ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
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1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 10 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 10 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni
sopramenzionate.
Nespo viene fornito pronto all’uso in siringhe preriempite. Le istruzioni per l’impiego, la
manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl
(6,8 mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
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Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e
il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
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appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
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4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
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In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
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In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
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5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi
sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 10 µg in
0,4 ml (25 µg/ml).
Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
siringa. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere
alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/001 - 002
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 15 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 15 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni
sopramenzionate.
Nespo viene fornito pronto all’uso in siringhe preriempite. Le istruzioni per l’impiego, la
manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl
(6,8 mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
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Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e
il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
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appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
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4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
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In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
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In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
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5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi
sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 15 µg in
0,375 ml (40 µg/ml).
Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
siringa. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere
alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/003 - 004
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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Page 19
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 20 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 20 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni
sopramenzionate.
Nespo viene fornito pronto all’uso in siringhe preriempite. Le istruzioni per l’impiego, la
manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl
(6,8 mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
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Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e
il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
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appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
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4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
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In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
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In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
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Page 26
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi
sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 20 µg in
0,5 ml (40 µg/ml).
Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
siringa. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere
alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/005 - 006
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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Page 28
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 30 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 30 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni
sopramenzionate.
Nespo viene fornito pronto all’uso in siringhe preriempite. Le istruzioni per l’impiego, la
manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl
(6,8 mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
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Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e
il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
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appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Nespo Italian Product Information
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4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
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In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
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In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
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Page 35
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi
sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 30 µg in
0,3 ml (100 µg/ml).
Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
siringa. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere
alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/007 - 008
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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Page 37
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 40 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 40 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni
sopramenzionate.
Nespo viene fornito pronto all’uso in siringhe preriempite. Le istruzioni per l’impiego, la
manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl
(6,8 mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
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Page 38
Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e
il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
Nespo Italian Product Information
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appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
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4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
Nespo Italian Product Information
Page 42
In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Nespo Italian Product Information
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In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
Nespo Italian Product Information
Page 44
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi
sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 40 µg in
0,4 ml (100 µg/ml).
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Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
siringa. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere
alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/009 - 010
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Nespo Italian Product Information
Page 46
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 50 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 50 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni
sopramenzionate.
Nespo viene fornito pronto all’uso in siringhe preriempite. Le istruzioni per l’impiego, la
manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl
(6,8 mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
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Page 47
Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e
il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
Nespo Italian Product Information
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appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Nespo Italian Product Information
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4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
Nespo Italian Product Information
Page 51
In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Nespo Italian Product Information
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In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
Nespo Italian Product Information
Page 53
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi
sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 50 µg in
0,5 ml (100 µg/ml).
Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
siringa. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere
alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/011 - 012
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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Page 55
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 60 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 60 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni
sopramenzionate.
Nespo viene fornito pronto all’uso in siringhe preriempite. Le istruzioni per l’impiego, la
manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl
(6,8 mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
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Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e
il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
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appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Nespo Italian Product Information
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4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
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In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Nespo Italian Product Information
Page 61
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
Nespo Italian Product Information
Page 62
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi
sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 60 µg in
0,3 ml (200 µg/ml).
Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
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Page 63
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
siringa. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere
alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/013 - 014
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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Page 64
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 80 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 80 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni
sopramenzionate.
Nespo viene fornito pronto all’uso in siringhe preriempite. Le istruzioni per l’impiego, la
manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl
(6,8 mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
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Page 65
Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e
il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
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Page 67
appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Nespo Italian Product Information
Page 68
4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
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In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
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In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
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5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi
sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 80 µg in
0,4 ml (200 µg/ml).
Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
siringa. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere
alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/015 - 016
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Nespo Italian Product Information
Page 73
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 100 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 100 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni
sopramenzionate.
Nespo viene fornito pronto all’uso in siringhe preriempite. Le istruzioni per l’impiego, la
manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl
(6,8 mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
Nespo Italian Product Information
Page 74
Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e
il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
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appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Nespo Italian Product Information
Page 77
4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
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In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
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In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
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5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi
sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 100 µg in
0,5 ml (200 µg/ml).
Nespo Italian Product Information
Page 81
Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
siringa. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere
alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/017 - 018
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Nespo Italian Product Information
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1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 150 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 150 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni
sopramenzionate.
Nespo viene fornito pronto all’uso in siringhe preriempite. Le istruzioni per l’impiego, la
manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl
(6,8 mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
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Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e
il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
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appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
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4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
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In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
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In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
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5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi
sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 150 µg in
0,3 ml (500 µg/ml).
Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
siringa. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere
alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/019 - 020
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Nespo Italian Product Information
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1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 300 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 300 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni
sopramenzionate.
Nespo viene fornito pronto all’uso in siringhe preriempite. Le istruzioni per l’impiego, la
manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl
(6,8 mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
Nespo Italian Product Information
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Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e
il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
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appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
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4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
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In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
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In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
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5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi
sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 300 µg in
0,6 ml (500 µg/ml).
Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
siringa. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere
alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/021 - 022
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Nespo Italian Product Information
Page 100
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 500 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 500 microgrammi di darbepoetin alfa in 1 ml (500 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni
sopramenzionate.
Nespo viene fornito pronto all’uso in siringhe preriempite. Le istruzioni per l’impiego, la
manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl
(6,8 mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
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Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e
il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
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appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
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4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
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In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
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In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
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Page 107
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi
sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 500 µg in
1 ml (500 µg/ml).
Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
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Page 108
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
siringa. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere
alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/031 - 32
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Nespo Italian Product Information
Page 109
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 15 microgrammi soluzione iniettabile in flaconcino.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene 15 microgrammi di darbepoetin alfa in 1 ml (15 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in flaconcino.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nell’indicazione
sopramenzionata.
Nespo viene fornito in flaconcini. Le istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento sono
riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl (6,8
mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
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Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica. Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e il
paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
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In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
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periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
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Page 114
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
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iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
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esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate evidenze di rilevanza clinica di effetti
nocivi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente uno o quattro flaconcini, di vetro chiaro con tappo di gomma, di Nespo
soluzione iniettabile 15 µg in 1 ml (15 µg/ml).
I flaconcini sono di vetro di tipo I con tappi di gomma rivestiti con fluoropolimero.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
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Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
flaconcino. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nel flaconcino deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo, deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere al
flaconcino di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/023 - 024
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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Page 118
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 25 microgrammi soluzione iniettabile in flaconcino.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene 25 microgrammi di darbepoetin alfa in 1 ml (25 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in flaconcino.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nell’indicazione
sopramenzionata.
Nespo viene fornito in flaconcini. Le istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento sono
riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl (6,8
mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
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Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica. Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e il
paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
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In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
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periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
Nespo Italian Product Information
Page 123
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
Nespo Italian Product Information
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iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
Nespo Italian Product Information
Page 125
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate evidenze di rilevanza clinica di effetti
nocivi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente uno o quattro flaconcini, di vetro chiaro con tappo di gomma, di Nespo
soluzione iniettabile 25 µg in 1 ml (25 µg/ml).
I flaconcini sono di vetro di tipo I con tappi di gomma rivestiti con fluoropolimero.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nespo Italian Product Information
Page 126
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
flaconcino. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nel flaconcino deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo, deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere al
flaconcino di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/025 - 026
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Nespo Italian Product Information
Page 127
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 40 microgrammi soluzione iniettabile in flaconcino.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene 40 microgrammi di darbepoetin alfa in 1 ml (40 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in flaconcino.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nell’indicazione
sopramenzionata.
Nespo viene fornito in flaconcini. Le istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento sono
riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl (6,8
mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
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Page 128
Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
Nespo Italian Product Information
Page 129
Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica. Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e il
paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
Nespo Italian Product Information
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In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
Nespo Italian Product Information
Page 131
periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
Nespo Italian Product Information
Page 132
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
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iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
Nespo Italian Product Information
Page 134
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate evidenze di rilevanza clinica di effetti
nocivi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente uno o quattro flaconcini, di vetro chiaro con tappo di gomma, di Nespo
soluzione iniettabile 40 µg in 1 ml (40 µg/ml).
I flaconcini sono di vetro di tipo I con tappi di gomma rivestiti con fluoropolimero.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo Italian Product Information
Page 135
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
flaconcino. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nel flaconcino deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo, deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere al
flaconcino di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/027 - 028
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Nespo Italian Product Information
Page 136
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Nespo 60 microgrammi soluzione iniettabile in flaconcino.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene 60 microgrammi di darbepoetin alfa in 1 ml (60 µg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese
(CHO-K1).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in flaconcino.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età
≥ 11 anni.
Trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nell’indicazione
sopramenzionata.
Nespo viene fornito in flaconcini. Le istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento sono
riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
Nespo può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa mediante una sola iniezione
settimanale. Alcuni pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate una volta ogni due
settimane. L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la
puntura delle vene periferiche. Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl (6,8
mmol/l). L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l)
dovrà essere stabilita per il singolo paziente. Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a
2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl
(8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le
raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità
cliniche.
Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento:
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Page 137
Fase di Correzione
La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come
iniezione singola una volta alla settimana. Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl
(0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa. Gli incrementi di
dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve
essere ridotta del 25-50%, in base alla rapidità di incremento. Se l’emoglobina supera i 14 g/dl
(8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l);
il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto
all'ultima somministrata. L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non
si sia stabilizzata. Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente.
Fase di Mantenimento
L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere
stabilita per il singolo paziente. Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere
l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’emoglobina
supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di
13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del
25% circa rispetto all'ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una
volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina
deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l’emoglobina al livello desiderato.
L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con r-HuEPO due o tre volte alla settimana
possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con r-HuEPO una
volta alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo una volta ogni due settimane. È
possibile determinare la dose iniziale di Nespo (µg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di
r-HuEPO (UI/settimana) per 200. Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose
fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente. Quando si sostituisce r-HuEPO con
Nespo, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la
stessa via di somministrazione.
Trattamento dell'anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di
emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). Scopo della terapia è aumentare la concentrazione di emoglobina
al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la necessità di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata è 2,25 µg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta alla
settimana. Se l'aumento dell´emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo 4 settimane)
la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere continuata per circa 4 settimane dal termine del
ciclo di chemioterapia. Se la risposta emoglobinica rimane inadeguata 4 settimane dopo aver
raddoppiato la dose, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
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Se l'emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di darbepoetin alfa deve essere sospesa finchè
l'emoglobina non scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente
con una dose inferiore del 50% circa rispetto all'ultima somministrata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Generali
Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti
prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L’assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali. Carenze di ferro,
di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono
quindi essere corrette. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche
occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica. Una conta reticolocitaria deve essere
considerata come parte della valutazione. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e il
paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo
osseo. Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di
anticorpi anti eritropoietina.
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in
associazione alla terapia con eritropoietina. E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività
crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di
anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin
alfa.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Poiché si pensa che il
fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con
cautela in pazienti con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
L’uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato
pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a
100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia
con Nespo. Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le
restrizioni dietetiche. Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure
appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo
(vedere 4.2).
Nespo Italian Product Information
Page 139
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o
insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una
sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo. In
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia
stata accertata la correlazione al trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in
aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla
correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i
14 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al
fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici. La conta piastrinica e il livello di emoglobina
devono essere controllati a intervalli regolari.
Darbepoetin alfa è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Come per tutti i fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che darbepoetin alfa possa
stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia, la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della sopravvivenza in pazienti affetti da
tumore non ha indicato un effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo (vedere 5.1).
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli
rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con
uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata
in base all'incremento di emoglobina.
4.6
Gravidanza e allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo
embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza.
Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne
che stanno allattando. Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l'allattamento deve
essere interrotto.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza
relativa a circa 1600 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per un
Nespo Italian Product Information
Page 140
periodo fino a 24 mesi e 1000 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo
fino a 4 mesi.
Generali
Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano rash cutaneo
e orticaria associati a darbepoetin alfa.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e
591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.
Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi
dell’accesso vascolare. Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era
peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso > 12 g/dl) o al tasso di incremento
dell’emoglobina (< 1, da 1 a < 2, da 2 a < 3 e ≥ 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è
stato considerato attribuibile al trattamento. Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Sistema nervoso centrale/
Sistema nervoso periferico
Apparato cardiovascolare
Disordini vascolari
Sede di applicazione
Incidenza
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Cefalea
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Ipertensione
Trombosi dell’accesso vascolare
Dolore a livello del sito di iniezione
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell’1% o meno (non comuni o
rari); la maggior parte era di gravità da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosità attese
in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o
Nespo. Inoltre, questi eventi avversi non erano associati né alla concentrazione di emoglobina (< 13
verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2,0 g/dl in 4 settimane).
Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi
venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Aranesp rispetto
ai pazienti che ricevevano placebo.
In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che
ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento
chemioterapico.
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L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
controllati è la seguente:
Apparato
Apparato muscolo-scheletrico
Organismo in generale
Sede di applicazione
Disordini vascolari
Incidenza
Comune (>1% < 10%)
Comune (>1% < 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Comune (> 1%, ≤ 10%)
Reazione Avversa
Artralgia
Edema periferico
Dolore a livello del sito di iniezione
Eventi tromboembolici
Il dolore nel sito di iniezione era l’evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo
riportato più di frequente (< 5%). Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e
transitorio.
4.9
Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio. Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio
anche a livelli sierici molto elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.
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PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02.
L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi
attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
del midollo osseo. La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale. La produzione di eritropoietina endogena è
ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria
dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia
dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle
cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi
significativamente all'anemia.
Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno. Darbepoetin
alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le
eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre. I residui glucidici addizionali non sono
distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno. A causa del maggiore
contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e
quindi una maggiore attività in vivo. Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa e
r-HuEPO hanno identiche modalità d’azione e darbepoetin alfa mantiene l’elevatissima specificità per
il recettore dell’eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314
pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose
hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola
Nespo Italian Product Information
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iniezione una volta la settimana o una volta ogni 2 settimane, senza necessità di aumentare la dose
totale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344
pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata
una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta
emoglobinica (p < 0,001). È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con
la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
La sorveglianza a lungo termine dei pazienti trattati in entrambi gli studi in doppio cieco, non ha
mostrato alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione del tumore e sulla
sopravvivenza.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di
sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente
di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la
stessa risposta biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale
cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea. L’emivita terminale di darbepoetin alfa è
di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutanea. La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione
allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilità è del 37%
per somministrazione sottocutanea. Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con
entrambe le vie di somministrazione. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è
minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. Darbepoetin alfa
viene largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con successiva rimozione da parte
del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per
definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la
dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in
relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni
due settimane). I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni
multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si è riscontrato un
previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady
state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei
globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi avversi
verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico
Nespo Italian Product Information
Page 143
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue). Questi eventi
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS
all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o
in vivo di cellule non ematologiche. In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di
darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate evidenze di rilevanza clinica di effetti
nocivi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Il passaggio
transplacentare era minimo. Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per
infusione con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
volta e per un periodo massimo di sette giorni.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Confezione contenente uno o quattro flaconcini, di vetro chiaro con tappo di gomma, di Nespo
soluzione iniettabile 60 µg in 1 ml (60 µg/ml).
I flaconcini sono di vetro di tipo I con tappi di gomma rivestiti con fluoropolimero.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nespo Italian Product Information
Page 144
6.6
Istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento
Nespo è un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non somministrare più di una dose per
flaconcino. Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nel flaconcino deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo, deve essere verificata l’assenza di particelle visibili. Si
devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non agitare. Permettere al
flaconcino di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompè Biotec S.p.A.
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/029 - 030
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
8 Giugno 2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Nespo Italian Product Information
Page 145
ALLEGATO II
A.
PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO
BIOLOGICO E TITOLARE
DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
B.
CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Nespo Italian Product Information
Page 146
A.
PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E TITOLARE
DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO
DEI LOTTI
Nome ed indirizzo dei produttori del principio attivo biologico
Amgen Inc.
Building 7
One Amgen Center Drive
Thousand Oaks, CA 91320-1799
Stati Uniti d’America
Ispezione effettuata da un gruppo di ispettori UE il 21-23 agosto 2000 che ha riscontrato la conformità
alle norme di buona fabbricazione (GMP).
Amgen Inc.
4000 Nelson Road
Longmont, CO 80503
Stati Uniti d’America
Ispezione effettuata dall’Inspectie voor de gezondheidszorg l’8-10 aprile 2002 che ha riscontrato la
conformità alle norme di buona fabbricazione (GMP).
Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti nello Spazio economico europeo
Amgen Europe B.V.
Amgen European Logistics Center (ELC)
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Paesi Bassi
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 13 ottobre 1997 dal Ministerie van Volksgezondheid,
Welzijn en Sport dei Paesi Bassi.
B.
CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
•
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle
caratteristiche del prodotto, 4.2).
•
ALTRE CONDIZIONI
Poiché la darbepoetin alfa è oggetto di diverse autorizzazioni di immissione sul mercato, rilasciate per
le denominazioni Aranesp e Nespo ai seguenti titolari Amgen Europe B.V., Paesi Bassi e Dompé
S.p.A., Italia, i titolari dovranno consultare la Commissione sulle effettive modalità di
commercializzazione di ciascuno dei medicinali summenzionati.
Nespo Italian Product Information
Page 147
I titolari dovranno fornire nella stessa occasione i campioni o facsimili dell'imballaggio esterno e del
condizionamento primario che intendono utilizzare negli Stati membri in cui Aranesp e Nespo saranno
commercializzati (articolo 10 paragrafo 1 della direttiva 92/27/CEE)1 del Consiglio.
1
GU n. L113 del 30.04.92, pag.8
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Page 148
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
Nespo Italian Product Information
Page 149
A. ETICHETTATURA
Nespo Italian Product Information
Page 150
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 SIRINGA (10 µg)
Nespo 10 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,4 ml contiene 10 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 siringa preriempita monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/001
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 151
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 SIRINGHE (10 µg)
Nespo 10 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,4 ml contiene 10 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 siringhe preriempite monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/002
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 152
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
BLISTER CONTENENTE LA SIRINGA (10 µg)
Nespo 10 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
Dompè
Scad.:
EV/SC
Lotto:
0,4 ml
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA DELLA SIRINGA (10 µg)
Nespo 10 µg
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
0,4 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 153
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 SIRINGA (15 µg)
Nespo 15 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,375 ml contiene 15 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 siringa preriempita monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/003
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 154
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 SIRINGHE (15 µg)
Nespo 15 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,375 ml contiene 15 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 siringhe preriempite monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/004
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 155
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
BLISTER CONTENENTE LA SIRINGA (15 µg)
Nespo 15 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
Dompè
Scad.:
EV/SC
Lotto:
0,375 ml
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA DELLA SIRINGA (15 µg)
Nespo 15 µg
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
0,375 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 156
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 SIRINGA (20 µg)
Nespo 20 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,5 ml contiene 20 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 siringa preriempita monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/005
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 157
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 SIRINGHE (20 µg)
Nespo 20 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,5 ml contiene 20 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 siringhe preriempite monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/006
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 158
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
BLISTER CONTENENTE LA SIRINGA (20 µg)
Nespo 20 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
Dompè
Scad.:
EV/SC
Lotto:
0,5 ml
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA DELLA SIRINGA (20 µg)
Nespo 20 µg
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
0,5 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 159
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 SIRINGA (30 µg)
Nespo 30 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,3 ml contiene 30 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 siringa preriempita monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/007
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 160
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 SIRINGHE (30 µg)
Nespo 30 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,3 ml contiene 30 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 siringhe preriempite monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/008
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 161
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
BLISTER CONTENENTE LA SIRINGA (30 µg)
Nespo 30 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
Dompè
Scad.:
EV/SC
Lotto:
0,3 ml
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA DELLA SIRINGA (30 µg)
Nespo 30 µg
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
0,3 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 162
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 SIRINGA (40 µg)
Nespo 40 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,4 ml contiene 40 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 siringa preriempita monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/009
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 163
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 SIRINGHE (40 µg)
Nespo 40 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,4 ml contiene 40 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 siringhe preriempite monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/010
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 164
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
BLISTER CONTENENTE LA SIRINGA (40 µg)
Nespo 40 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
Dompè
Scad.:
EV/SC
Lotto:
0,4 ml
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA DELLA SIRINGA (40 µg)
Nespo 40 µg
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
0,4 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 165
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 SIRINGA (50 µg)
Nespo 50 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,5 ml contiene 50 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 siringa preriempita monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/011
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 166
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 SIRINGHE (50 µg)
Nespo 50 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,5 ml contiene 50 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 siringhe preriempite monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/012
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 167
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
BLISTER CONTENENTE LA SIRINGA (50 µg)
Nespo 50 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
Dompè
Scad.:
EV/SC
Lotto:
0,5 ml
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA DELLA SIRINGA (50 µg)
Nespo 50 µg
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
0,5 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 168
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 SIRINGA (60 µg)
Nespo 60 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,3 ml contiene 60 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 siringa preriempita monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/013
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 169
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 SIRINGHE (60 µg)
Nespo 60 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,3 ml contiene 60 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 siringhe preriempite monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/014
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 170
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
BLISTER CONTENENTE LA SIRINGA (60 µg)
Nespo 60 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
Dompè
Scad.:
EV/SC
Lotto:
0,3 ml
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA DELLA SIRINGA (60 µg)
Nespo 60 µg
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
0,3 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 171
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 SIRINGA (80 µg)
Nespo 80 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,4 ml contiene 80 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 siringa preriempita monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/015
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 172
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 SIRINGHE (80 µg)
Nespo 80 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,4 ml contiene 80 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 siringhe preriempite monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/016
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 173
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
BLISTER CONTENENTE LA SIRINGA (80 µg)
Nespo 80 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
Dompè
Scad.:
EV/SC
Lotto:
0,4 ml
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA DELLA SIRINGA (80 µg)
Nespo 80 µg
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
0,4 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 174
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 SIRINGA (100 µg)
Nespo 100 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,5 ml contiene 100 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 siringa preriempita monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/017
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 175
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 SIRINGHE (100 µg)
Nespo 100 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,5 ml contiene 100 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 siringhe preriempite monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/018
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 176
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
BLISTER CONTENENTE LA SIRINGA (100 µg)
Nespo 100 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
Dompè
Scad.:
EV/SC
Lotto:
0,5 ml
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA DELLA SIRINGA (100 µg)
Nespo 100 µg
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
0,5 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 177
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 SIRINGA (150 µg)
Nespo 150 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,3 ml contiene 150 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 siringa preriempita monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/019
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 178
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 SIRINGHE (150 µg)
Nespo 150 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,3 ml contiene 150 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 siringhe preriempite monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/020
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 179
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
BLISTER CONTENENTE LA SIRINGA (150 µg)
Nespo 150 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
Dompè
Scad.:
EV/SC
Lotto:
0,3 ml
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA DELLA SIRINGA (150 µg)
Nespo 150 µg
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
0,3 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 180
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 SIRINGA (300 µg)
Nespo 300 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,6 ml contiene 300 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 siringa preriempita monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/021
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 181
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 SIRINGHE (300 µg)
Nespo 300 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 0,6 ml contiene 300 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 siringhe preriempite monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/022
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 182
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
BLISTER CONTENENTE LA SIRINGA (300 µg)
Nespo 300 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
Dompè
Scad.:
EV/SC
Lotto:
0,6 ml
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA DELLA SIRINGA (300 µg)
Nespo 300 µg
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
0,6 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 183
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 SIRINGA (500 µg)
Nespo 500 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 1 ml contiene 500 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 siringa preriempita monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/031
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 184
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 SIRINGHE (500 µg)
Nespo 500 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
Darbepoetin alfa
Ogni siringa preriempita da 1 ml contiene 500 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 siringhe preriempite monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/032
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 185
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
BLISTER CONTENENTE LA SIRINGA (500 µg)
Nespo 500 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
Dompè
Scad.:
EV/SC
Lotto:
1 ml
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA DELLA SIRINGA (500 µg)
Nespo 500 µg
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
1 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 186
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 FLACONCINO (15 µg)
Nespo 15 microgrammi
soluzione iniettabile in flaconcino
Darbepoetin alfa
Ogni flaconcino da 1 ml contiene 15 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 flaconcino monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/023
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 187
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 FLACONCINI (15 µg)
Nespo 15 microgrammi
soluzione iniettabile in flaconcino
Darbepoetin alfa
Ogni flaconcino da 1 ml contiene 15 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 flaconcini monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/024
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 188
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
FLACONCINO (15 µg)
Nespo 15 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
1 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 189
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 FLACONCINO (25 µg)
Nespo 25 microgrammi
soluzione iniettabile in flaconcino
Darbepoetin alfa
Ogni flaconcino da 1 ml contiene 25 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 flaconcino monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/025
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 190
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 FLACONCINi (25 µg)
Nespo 25 microgrammi
soluzione iniettabile in flaconcino
Darbepoetin alfa
Ogni flaconcino da 1 ml contiene 25 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 flaconcini monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/026
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 191
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
FLACONCINO (25 µg)
Nespo 25 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
1 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 192
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 FLACONCINO (40 µg)
Nespo 40 microgrammi
soluzione iniettabile in flaconcino
Darbepoetin alfa
Ogni flaconcino da 1 ml contiene 40 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 flaconcino monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/027
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 193
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 FLACONCINO (40 µg)
Nespo 40 microgrammi
soluzione iniettabile in flaconcino
Darbepoetin alfa
Ogni flaconcino da 1 ml contiene 40 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 flaconcini monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/028
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 194
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
FLACONCINO (40 µg)
Nespo 40 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
1 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 195
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 1 FLACONCINO (60 µg)
Nespo 60 microgrammi
soluzione iniettabile in flaconcino
Darbepoetin alfa
Ogni flaconcino da 1 ml contiene 60 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
1 flaconcino monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/029
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 196
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA DA 4 FLACONCINI (60 µg)
Nespo 60 microgrammi
soluzione iniettabile in flaconcino
Darbepoetin alfa
Ogni flaconcino da 1 ml contiene 60 microgrammi di darbepoetin alfa.
Eccipienti: sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per
preparazioni iniettabili.
4 flaconcini monouso
Per uso endovenoso o sottocutaneo
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Scad.:
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Titolare dell'autorizzazione:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
EU/1/01/184/030
Lotto:
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere attentamente il foglio illustrativo.
Nespo Italian Product Information
Page 197
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
FLACONCINO (60 µg)
Nespo 60 µg
soluzione iniettabile
Darbepoetin alfa
EV/SC
Scad.:
Lotto:
1 ml
Dompè Biotec S.p.A
Nespo Italian Product Information
Page 198
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
Nespo Italian Product Information
Page 199
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Legga attentamente questo foglio prima di iniziare ad usare il medicinale.
Conservi questo foglio. Potrebbe avere bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha dei dubbi, adesso o in qualsiasi momento durante la terapia con Nespo, si rivolga al Suo medico,
infermiere o farmacista.
Il Suo medico ha prescritto questo medicinale per Lei personalmente. Non lo dia mai ad altri: infatti
per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai
Suoi.
Contenuto di questo foglio
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Che cos’è Nespo e a che cosa serve
Prima di usare Nespo
Come usare Nespo
Possibili effetti collaterali
Come conservare Nespo
Informazioni per farsi l’iniezione da soli
Nespo 10 microgrammi
Nespo 15 microgrammi
Nespo 20 microgrammi
Nespo 30 microgrammi
Nespo 40 microgrammi
Nespo 50 microgrammi
Nespo 60 microgrammi
Nespo 80 microgrammi
Nespo 100 microgrammi
Nespo 150 microgrammi
Nespo 300 microgrammi
Nespo 500 microgrammi
soluzione iniettabile in siringa preriempita
darbepoetin alfa
Nespo viene fornito in una siringa preriempita contenente 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 300
o 500 microgrammi del principio attivo darbepoetin alfa.
Nespo è disponibile in confezioni da 1 o 4 siringhe preriempite (è possibile che non tutte le confezioni
siano commercializzate).
Chi è il responsabile per Nespo?
La società autorizzata a produrre Nespo è:
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL 4817 ZK Breda
Paesi Bassi
Nespo Italian Product Information
Page 200
La società autorizzata a commercializzare Nespo è:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
1.
CHE COS’È NESPO E A CHE COSA SERVE
Il Suo medico Le ha prescritto Nespo (un antianemico) per curare l’anemia. Si soffre di anemia
quando nel sangue non c’è un numero sufficiente di globuli rossi; i sintomi dell’anemia sono
spossatezza, debolezza e fiato corto.
Nespo Le verrà somministrato una volta alla settimana o, in alcuni casi, una volta ogni due settimane.
Nespo funziona esattamente allo stesso modo dell’ormone naturale eritropoietina. L'eritropoietina è
prodotta dai reni e stimola il midollo osseo a produrre un numero maggiore di globuli rossi. Il
principio attivo di Nespo è la darbepoetin alfa, prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule
ovariche di criceto cinese (CHO-K1).
Se soffre di insufficienza renale cronica
Nespo è usato nella terapia dell’anemia associata ad insufficienza renale cronica in adulti e in bambini
a partire dagli 11 anni di età. Nell’insufficienza renale, i reni non producono una quantità sufficiente
dell’ormone naturale eritropoietina il che può spesso causare anemia.
Al Suo organismo occorrerà un po' di tempo per produrre più globuli rossi, e quindi Le ci vorranno
circa quattro settimane prima che noti qualche effetto. La capacità che ha Nespo di curare la Sua
anemia non verrà influenzata dalla normale pratica della dialisi.
Se riceve chemioterapia
Nespo è usato nella terapia dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
Uno dei principali effetti collaterali della chemioterapia è che impedisce al midollo osseo di produrre
un numero sufficiente di cellule del sangue. All’inizio sembra che ciò riguardi solo i globuli bianchi;
questo perché i globuli rossi circolanti hanno una vita molto più lunga. Verso la fine del trattamento
chemioterapico, particolarmente se ha ricevuto molta chemioterapia, il numero dei Suoi globuli rossi
potrebbe ridursi, rendendoLa anemico.
2.
PRIMA DI USARE NESPO
Non usi Nespo:
•
se la Sua pressione arteriosa non è adeguatamente controllata; o
•
in caso di allergia a Nespo (darbepoetin alfa), a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti di
Nespo.
Informi il suo medico se soffre o ha sofferto di:
•
pressione alta che non viene trattata con altri medicinali prescritti dal medico;
Nespo Italian Product Information
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•
anemia falciforme;
•
crisi epilettiche (convulsioni);
•
malattie del fegato; o
•
significativa assenza di risposta a farmaci usati per trattare l’anemia.
Avvertenze speciali
•
Un uso improprio da parte di soggetti sani può causare problemi cardiaci e vascolari che
pongono il soggetto in immediato pericolo di vita.
Uso di Nespo con cibi e bevande
I cibi e le bevande non influiscono su Nespo.
Gravidanza e allattamento
Nespo non è stato sperimentato su donne incinte. È importante che informi il Suo medico se:
•
è incinta;
•
ritiene di potere essere incinta; o
•
sta pianificando una gravidanza.
Non è noto se la darbepoetin alfa sia secreta nel latte materno. Se utilizza Nespo deve smettere di
allattare.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Nespo non dovrebbe limitare la Sua capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
Uso di altri medicinali
Come per tutti i farmaci, informi il Suo medico se sta prendendo o ha preso recentemente dei farmaci,
anche quelli che non richiedono prescrizione medica.
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altri farmaci.
Peraltro, i farmaci ciclosporina e tacrolimus possono essere influenzati dal numero di globuli rossi nel
Suo sangue. È importante che Lei comunichi al Suo medico se sta prendendo uno di questi farmaci.
3.
COME USARE NESPO
Sulla base di alcuni esami del sangue, il Suo medico ha ritenuto che Lei ha bisogno di Nespo. Sarà il
medico a dirLe quanto prenderne.
Se soffre di insufficienza renale cronica
Nespo viene somministrato una volta la settimana (o, in alcuni casi, una volta ogni due settimane) con
una singola iniezione:
Nespo Italian Product Information
Page 202
•
sotto la pelle (sottocutanea); o
•
in vena (endovenosa).
Il Suo medico deciderà cosa sia meglio per Lei.
La dose iniziale per correggere la Sua anemia sarà 0,45 microgrammi di Nespo per chilogrammo di
peso corporeo. Il Suo medico Le farà fare regolarmente degli esami del sangue per controllare come la
Sua anemia sta rispondendo e potrà adattare la dose una volta ogni quattro settimane secondo
necessità.
Una volta che la Sua anemia sarà corretta, il Suo medico continuerà a farLe fare regolarmente degli
esami del sangue, e la dose potrà essere ancora adattata per mantenere un controllo a lungo termine
della Sua anemia.
Anche la Sua pressione del sangue verrà controllata regolarmente, in particolare all’inizio del
trattamento.
In qualche caso, il Suo medico potrà suggerirLe di assumere dei supplementi di ferro.
Il Suo medico potrebbe decidere di cambiare il modo in cui viene fatta l’iniezione (sotto la pelle o in
vena). In tal caso, Lei comincerà ad utilizzare la nuova via di somministrazione con la stessa dose che
riceveva prima e il Suo medico Le farà fare alcuni esami del sangue per verificare che la Sua anemia
venga sempre trattata nel modo corretto.
Se il Suo medico ha deciso di cambiare il Suo trattamento da r-HuEPO (eritropoietina prodotta con
tecniche di ingegneria genetica) a Nespo, la dose iniziale di Nespo (in microgrammi per settimana)
può essere calcolata dividendo per 200 la Sua dose totale settimanale di r-HuEPO (in UI per
settimana). La via di somministrazione sarà la stessa che per r-HuEPO e il Suo medico Le dirà quanto
prenderne.
Se riceve chemioterapia
Nespo viene somministrato una volta la settimana con una singola iniezione sotto la pelle
(sottocutanea).
La dose iniziale per correggere la Sua anemia sarà 2,25 microgrammi di Nespo per chilogrammo di
peso corporeo. Il Suo medico Le farà fare regolarmente degli esami del sangue per controllare come la
Sua anemia sta rispondendo, e potrà adattare la dose secondo necessità. Il trattamento continuerà per
circa 4 settimane dal termine del ciclo di chemioterapia. Il Suo medico Le dirà esattamente quando
interrompere l'assunzione di Nespo.
In qualche caso, il Suo medico potrà suggerirLe di assumere dei supplementi di ferro.
Come farsi l’iniezione di Nespo da soli
Il Suo medico potrebbe ritenere che per Lei è meglio farsi l’iniezione di Nespo da solo/a. Il Suo
medico o l’infermiere Le mostreranno come farsi l’iniezione di Nespo. Non cerchi di farsi l’iniezione
da solo/a se non Le è stato spiegato come farlo. Non si faccia mai l’iniezione di Nespo in una vena.
Legga la sezione 6 alla fine di questo foglio per avere istruzioni su come farsi l’iniezione di Nespo da
solo/a.
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Se usa più Nespo di quanto deve
Se usa più Nespo di quanto deve, le conseguenze non dovrebbero essere gravi. In caso ciò accada deve
comunque contattare il Suo medico, infermiere o farmacista. Se non si sente bene, si rivolga subito al
Suo medico, infermiere o farmacista.
Se si dimentica l’iniezione di Nespo
Se si è dimenticato/a una dose di Nespo, contatti il Suo medico per stabilire quando fare l’iniezione
successiva.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Nespo può causare effetti indesiderati.
•
Se Le viene mal di testa, in particolare un’emicrania improvvisa e lancinante o comincia a
sentirsi confuso/a o ad avere convulsioni, avverta immediatamente il Suo medico. Potrebbe
essere il segnale di un aumento improvviso di pressione del sangue da curare con urgenza.
Peraltro, è possibile che un aumento della pressione del sangue o un peggioramento
dell’ipertensione preesistente possa verificarsi senza questi sintomi.
•
Se è in emodialisi, si possono formare coaguli di sangue (trombosi) nel Suo accesso vascolare
(un canale che devia la normale circolazione del sangue). Questo è più probabile se ha la
pressione del sangue bassa o se ha problemi con una fistola.
•
Se soffre di insufficienza renale, potrà avvertire dolore intorno al sito di iniezione (solo se
l’iniezione viene fatta sotto la pelle). Questo è stato riscontrato più spesso con Nespo che con rHuEPO. Tale fastidio è generalmente lieve, di breve durata ed è più comune all’inizio della
terapia.
•
Se soffre di tumore, il trattamento con Nespo potrà comportare un aumento del rischio di dolore
alle articolazioni (artralgia), ritenzione di liquidi (edema periferico), coaguli nel sangue
(trombosi) o dolore intorno al sito di iniezione.
Questi effetti collaterali sono stati riscontrati comunemente ( dall’1% al 10%) nei pazienti trattati con
Nespo. Raramente possono presentarsi reazioni allergiche, inclusi rash cutaneo od orticaria. Se uno
qualsiasi di tali sintomi persiste o se nota la comparsa di qualche effetto collaterale non menzionato in
questo foglio, ne informi il Suo medico, infermiere o farmacista.
5.
COME CONSERVARE NESPO
Conservi a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero); non congelare. Non usi Nespo se
ritiene che sia stato congelato. Può togliere Nespo dal frigorifero e tenerlo a temperatura ambiente
(fino a 25°C) per non più di 7 giorni. Una volta che la siringa è stata tolta dal frigorifero e ha raggiunto
la temperatura ambiente (fino a 25°C) deve essere utilizzata entro 7 giorni oppure essere eliminata.
Tenga il contenitore nell'imballaggio originale per proteggerlo dalla luce.
La data di scadenza di Nespo è riportata sulla confezione e sull’etichetta della siringa. Non usi Nespo
dopo l’ultimo giorno del mese indicato.
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Page 204
Come per tutti i medicinali, deve tenere Nespo fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
6.
INFORMAZIONI PER FARSI L’INIEZIONE DA SOLI
Questa sezione contiene informazioni su come farsi l’iniezione di Nespo da soli. È importante che non
cerchi di farsi l’iniezione da solo/a se non Le è stato spiegato come farlo dal Suo medico o infermiere.
È anche importante gettare la siringa usata in un contenitore non forabile. Se non è sicuro/a di come
farsi l’iniezione o ha delle domande, si rivolga al Suo medico o infermiere per farsi aiutare.
Come mi faccio l’iniezione di Nespo da solo?
Dovrà farsi un’iniezione alla settimana (o, in alcuni casi, ogni due settimane), lo stesso giorno, nel
tessuto immediatamente sotto la pelle. Questa iniezione viene detta sottocutanea. Il Suo medico o
infermiere Le diranno di quanto Nespo Lei ha bisogno.
Cosa serve
Per farsi un’iniezione sottocutanea, avrà bisogno di:
•
una nuova siringa preriempita di Nespo;
•
dei batuffoli imbevuti d’alcol o disinfettanti simili; e
•
un contenitore non forabile (un contenitore in plastica fornito dall’ospedale o dalla farmacia)
per smaltire senza pericolo gli aghi usati.
Cosa devo fare prima di farmi un’iniezione sottocutanea di Nespo?
1.
Tolga dal frigorifero la siringa preriempita di Nespo.
2.
Non agiti la siringa preriempita.
3.
Verifichi che sia il dosaggio esatto prescritto dal medico.
4.
Controlli la data di scadenza sull’etichetta della siringa preriempita (Scad.). Non la usi dopo
l’ultimo giorno del mese indicato.
5.
Controlli l’aspetto di Nespo. Deve essere un liquido limpido o appena leggermente perlaceo. Se
è torbido o si vedono delle particelle, non lo deve usare.
6.
Per un’iniezione meno sgradevole, lasci che la siringa preriempita raggiunga la temperatura
ambiente per 30 minuti o la tenga delicatamente in mano per qualche minuto. Non riscaldi
Nespo in altro modo (ad esempio in un forno a microonde o in acqua calda).
7.
Non tolga la copertura dalla siringa fino a quando non è pronto a fare l’iniezione.
8.
Si lavi accuratamente le mani.
9.
Trovi un luogo comodo e ben illuminato e tenga a portata di mano tutto quello che Le serve
(siringa preriempita di Nespo, batuffoli imbevuti di alcol e contenitore non forabile).
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Page 205
Come preparo l’iniezione di Nespo?
Prima di farsi l’iniezione di Nespo deve compiere le seguenti operazioni:
1.
2.
3.
Prenda in mano la siringa e tolga delicatamente il cappuccio
dall’ago senza piegarlo. Tiri in senso orizzontale come mostrato
nelle figure 1 e 2. Non tocchi l’ago e non spinga lo stantuffo.
Potrebbe notare una piccola bolla d’aria nella siringa preriempita.
Non deve togliere la bolla d’aria prima di effettuare l’iniezione.
L’iniezione della soluzione con la bolla d’aria è innocua.
Ora può usare la siringa preriempita.
Dove devo farmi l’iniezione?
I punti più adatti per farsi l’iniezione sono:
•
•
la parte superiore delle cosce; e
l’addome, tranne l’area intorno all’ombelico.
Cambi ogni volta il punto di iniezione per non indolenzire una zona. Se è un’altra
persona a farLe l’iniezione, può usare anche la parte posteriore delle braccia.
Come mi faccio l’iniezione?
1.
Disinfetti la pelle usando il batuffolo imbevuto d’alcol e sollevi la pelle tra pollice e indice
senza schiacciarla.
2.
Faccia penetrare completamente l’ago nella pelle come mostratole dall’infermiere o dal medico.
3.
Estragga delicatamente lo stantuffo per accertarsi di non aver punto un vaso sanguigno. Se vede
del sangue nella siringa, estragga l’ago e lo inserisca in un’altra zona.
4.
Inietti il liquido lentamente e in modo uniforme, tenendo sempre la pelle sollevata.
5.
Dopo aver iniettato il liquido, estragga l’ago e lasci andare la pelle.
6.
Usi ogni siringa per una sola iniezione. Non riutilizzi il Nespo avanzato nella siringa.
Da Ricordare
Se ha problemi, non esiti a consultare il Suo medico o l’infermiere per un aiuto o un consiglio.
Smaltimento delle siringhe usate
•
Non rimetta il cappuccio sugli aghi usati.
•
Riponga le siringhe usate nel contenitore non forabile e lo tenga fuori dalla portata e dalla vista
dei bambini.
•
Getti via il contenitore non forabile pieno seguendo le istruzioni del Suo medico, farmacista o
infermiere.
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•
Non getti mai le siringhe usate nella pattumiera di casa.
Questo foglio è stato approvato per l’ultima volta il {data}
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FOGLIO ILLUSTRATIVO
Legga attentamente questo foglio prima di iniziare ad usare il medicinale.
Conservi questo foglio. Potrebbe avere bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha dei dubbi, adesso o in qualsiasi momento durante la terapia con Nespo, si rivolga al Suo medico,
infermiere o farmacista.
Il Suo medico ha prescritto questo medicinale per Lei personalmente. Non lo dia mai ad altri: infatti
per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai
Suoi.
Contenuto di questo foglio
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Che cos’è Nespo e a che cosa serve
Prima di usare Nespo
Come usare Nespo
Possibili effetti collaterali
Come conservare Nespo
Informazioni per farsi l’iniezione da soli
Nespo 15 microgrammi
Nespo 25 microgrammi
Nespo 40 microgrammi
Nespo 60 microgrammi
soluzione iniettabile in flaconcino
darbepoetin alfa
Nespo viene fornito in un flaconcino contenente 15, 25, 40 o 60 microgrammi del principio attivo
darbepoetin alfa.
Nespo contiene anche sodio fosfato monobasico, sodio fosfato bibasico, sodio cloruro, polisorbato 80
e acqua per preparazioni iniettabili.
Nespo è disponibile in confezioni da 1 o 4 flaconcini (è possibile che non tutte le confezioni siano
commercializzate).
Chi è il responsabile per Nespo?
La società autorizzata a produrre Nespo è:
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL 4817 ZK Breda
Paesi Bassi
La società autorizzata a commercializzare Nespo è:
Dompè Biotec S.p.A
Via San Martino 12
I-20122 Milano
Italia
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1.
CHE COS’È NESPO E A CHE COSA SERVE
Il Suo medico Le ha prescritto Nespo (un antianemico) per curare l’anemia. Si soffre di anemia
quando nel sangue non c’è un numero sufficiente di globuli rossi; i sintomi dell’anemia sono
spossatezza, debolezza e fiato corto.
Nespo Le verrà somministrato una volta alla settimana o, in alcuni casi, una volta ogni due settimane.
Nespo funziona esattamente allo stesso modo dell’ormone naturale eritropoietina. L'eritropoietina è
prodotta dai reni e stimola il midollo osseo a produrre un numero maggiore di globuli rossi. Il
principio attivo di Nespo è la darbepoetin alfa, prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule
ovariche di criceto cinese (CHO-K1).
Se soffre di insufficienza renale cronica
Nespo è usato nella terapia dell’anemia associata a insufficienza renale cronica in adulti e in bambini a
partire dagli 11 anni di età. Nell’insufficienza renale, i reni non producono una quantità sufficiente
dell’ormone naturale eritropoietina il che può spesso causare anemia.
Al Suo organismo occorrerà un po' di tempo per produrre più globuli rossi, e quindi Le ci vorranno
circa quattro settimane prima che noti qualche effetto. La capacità che ha Nespo di curare la Sua
anemia non verrà influenzata dalla normale pratica della dialisi.
Se riceve chemioterapia
Nespo è usato nella terapia dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono
chemioterapia.
Uno dei principali effetti collaterali della chemioterapia è che impedisce al midollo osseo di produrre
un numero sufficiente di cellule del sangue. All’inizio sembra che ciò riguardi solo i globuli bianchi;
questo perché i globuli rossi circolanti hanno una vita molto più lunga. Verso la fine del trattamento
chemioterapico, particolarmente se ha ricevuto molta chemioterapia, il numero dei Suoi globuli rossi
potrebbe ridursi, rendendoLa anemico.
2.
PRIMA DI USARE NESPO
Non usi Nespo:
•
se la Sua pressione arteriosa non è adeguatamente controllata; o
•
in caso di allergia a Nespo (darbepoetin alfa), a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti di
Nespo.
Informi il suo medico se soffre o ha sofferto di:
•
pressione alta che non viene trattata con altri medicinali prescritti dal medico;
•
anemia falciforme;
•
crisi epilettiche (convulsioni);
•
malattie del fegato; o
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•
significativa assenza di risposta a farmaci usati per trattare l’anemia.
Avvertenze speciali
•
Un uso improprio da parte di soggetti sani può causare problemi cardiaci e vascolari che
pongono il soggetto in immediato pericolo di vita.
Uso di Nespo con cibi e bevande
I cibi e le bevande non influiscono su Nespo.
Gravidanza e allattamento
Nespo non è stato sperimentato su donne incinte. È importante che informi il Suo medico se:
•
è incinta;
•
ritiene di potere essere incinta; o
•
sta pianificando una gravidanza.
Non è noto se la darbepoetin alfa sia secreta nel latte materno. Se utilizza Nespo deve smettere di
allattare.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Nespo non dovrebbe limitare la Sua capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
Uso di altri medicinali
Come per tutti i farmaci, informi il Suo medico se sta prendendo o ha preso recentemente dei farmaci,
anche quelli che non richiedono prescrizione medica.
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altri farmaci.
Peraltro, i farmaci ciclosporina e tacrolimus possono essere influenzati dal numero di globuli rossi nel
Suo sangue. È’ importante che Lei comunichi al Suo medico se sta prendendo uno di questi farmaci.
3.
COME USARE NESPO
Sulla base di alcuni esami del sangue, il Suo medico ha ritenuto che Lei ha bisogno di Nespo. Sarà il
medico a dirLe quanto prenderne.
Se soffre di insufficienza renale cronica
Nespo viene somministrato una volta la settimana (o, in alcuni casi, una volta ogni due settimane) con
una singola iniezione:
•
sotto la pelle (sottocutanea); o
•
in vena (endovenosa).
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Il Suo medico deciderà cosa sia meglio per Lei.
La dose iniziale per correggere la Sua anemia sarà 0,45 microgrammi di Nespo per chilogrammo di
peso corporeo. Il Suo medico Le farà fare regolarmente degli esami del sangue per controllare come la
Sua anemia sta rispondendo e potrà adattare la dose una volta ogni quattro settimane secondo
necessità.
Una volta che la Sua anemia sarà corretta, il Suo medico continuerà a farLe fare regolarmente degli
esami del sangue, e la dose potrà essere ancora adattata per mantenere un controllo a lungo termine
della Sua anemia.
Anche la Sua pressione del sangue verrà controllata regolarmente, in particolare all’inizio del
trattamento.
In qualche caso il Suo medico potrà suggerirLe di assumere dei supplementi di ferro.
Il Suo medico potrebbe decidere di cambiare il modo in cui viene fatta l’iniezione (sotto la pelle o in
vena). In tal caso, Lei comincerà ad utilizzare la nuova via di somministrazione con la stessa dose che
riceveva prima e il Suo medico Le farà fare alcuni esami del sangue per verificare che la Sua anemia
venga sempre trattata nel modo corretto.
Se il Suo medico ha deciso di cambiare il Suo trattamento da r-HuEPO (eritropoietina prodotta con
tecniche di ingegneria genetica) a Nespo, la dose iniziale di Nespo (in microgrammi per settimana)
può essere calcolata dividendo per 200 la Sua dose totale settimanale di r-HuEPO (in UI per
settimana). La via di somministrazione sarà la stessa che per r-HuEPO e il Suo medico Le dirà quanto
prenderne.
Se riceve chemioterapia
Nespo viene somministrato una volta la settimana con una singola iniezione sotto la pelle
(sottocutanea).
La dose iniziale per correggere la Sua anemia sarà 2,25 microgrammi di Nespo per chilogrammo di
peso corporeo. Il Suo medico Le farà fare regolarmente degli esami del sangue per controllare come la
Sua anemia sta rispondendo, e potrà adattare la dose secondo necessità. Il trattamento continuerà per
circa 4 settimane dal termine del ciclo di chemioterapia. Il Suo medico Le dirà esattamente quando
interrompere l'assunzione di Nespo.
In qualche caso, il Suo medico potrà suggerirLe di assumere dei supplementi di ferro.
Come farsi l’iniezione di Nespo da soli
Il Suo medico potrebbe ritenere che per Lei è meglio farsi l’iniezione di Nespo da solo/a. Il Suo
medico o l’infermiere Le mostreranno come farsi l’iniezione di Nespo. Non cerchi di farsi l’iniezione
da solo/a se non Le è stato spiegato come farlo. Non si faccia mai l’iniezione di Nespo in una vena.
Legga la sezione 6 alla fine di questo foglio per avere istruzioni su come farsi l’iniezione di Nespo da
solo/a.
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Se usa più Nespo di quanto deve
Se usa più Nespo di quanto deve, le conseguenze non dovrebbero essere gravi. In caso ciò accada deve
comunque contattare il Suo medico, infermiere o farmacista. Se non si sente bene, si rivolga subito al
Suo medico, infermiere o farmacista.
Se si dimentica l’iniezione di Nespo
Se si è dimenticato/a una dose di Nespo, contatti il Suo medico per stabilire quando fare l’iniezione
successiva.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Nespo può causare effetti indesiderati.
•
Se Le viene mal di testa, in particolare un'emicrania improvvisa e lancinante o comincia a
sentirsi confuso/a o ad avere convulsioni, avverta immediatamente il Suo medico. Potrebbe
essere il segnale di un aumento improvviso di pressione del sangue da curare con urgenza.
Peraltro, è possibile che un aumento della pressione del sangue o un peggioramento
dell’ipertensione preesistente possa verificarsi senza questi sintomi.
•
Se è in emodialisi, si possono formare coaguli di sangue (trombosi) nel Suo accesso vascolare
(un canale che devia la normale circolazione del sangue). Questo è più probabile se ha la
pressione del sangue bassa o se ha problemi con una fistola.
•
Se soffre di insufficienza renale, potrà avvertire dolore intorno al sito di iniezione (solo se
l’iniezione viene fatta sotto la pelle). Questo è stato riscontrato più spesso con Nespo che con rHuEPO. Tale fastidio è generalmente lieve, di breve durata ed è più comune all’inizio della
terapia.
•
Se soffre di tumore, il trattamento con Nespo potrà comportare un aumento del rischio di dolore
alle articolazioni (artralgia), ritenzione di liquidi (edema periferico), coaguli nel sangue
(trombosi) o dolore intorno al sito di iniezione.
Questi effetti collaterali sono stati riscontrati comunemente ( dall’1% al 10%) nei pazienti trattati con
Nespo. Raramente possono presentarsi reazioni allergiche, inclusi rash cutaneo od orticaria. Se uno
qualsiasi di tali sintomi persiste o se nota la comparsa di qualche effetto collaterale non menzionato in
questo foglio, ne informi il Suo medico, infermiere o farmacista.
5.
COME CONSERVARE NESPO
Conservi a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero); non congelare. Non usi Nespo se
ritiene che sia stato congelato. Può togliere Nespo dal frigorifero e tenerlo a temperatura ambiente
(fino a 25°C) per non più di 7 giorni. Una volta che il flaconcino è stato tolto dal frigorifero e ha
raggiunto la temperatura ambiente (fino a 25°C) deve essere utilizzato entro 7 giorni oppure essere
eliminato.
Tenga il contenitore nell'imballaggio originale per proteggerlo dalla luce.
La data di scadenza di Nespo è riportata sulla confezione e sull’etichetta del flaconcino. Non usi
Nespo dopo l’ultimo giorno del mese indicato.
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Come per tutti i medicinali, deve tenere Nespo fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
6.
INFORMAZIONI PER FARSI L’INIEZIONE DA SOLI
Questa sezione contiene informazioni su come farsi l’iniezione di Nespo da soli. È importante che non
cerchi di farsi l’iniezione da solo/a se non Le è stato spiegato come farlo dal Suo medico o infermiere.
È anche importante gettare il flaconcino, la siringa e gli aghi usati in un contenitore non forabile. Se
non è sicuro/a di come farsi l’iniezione o ha delle domande, si rivolga al Suo medico o infermiere per
farsi aiutare.
Come mi faccio l’iniezione di Nespo da solo?
Dovrà farsi un’iniezione alla settimana (o, in alcuni casi, ogni due settimane), lo stesso giorno, nel
tessuto immediatamente sotto la pelle. Questa iniezione viene detta sottocutanea. Il Suo medico o
infermiere Le diranno di quanto Nespo Lei ha bisogno.
Cosa serve
Per farsi un’iniezione sottocutanea, avrà bisogno di:
•
un nuovo flaconcino di Nespo;
•
una siringa ed aghi sterili;
•
dei batuffoli imbevuti d’alcol o disinfettanti simili; e
•
un contenitore non forabile (un contenitore in plastica fornito dall’ospedale o dalla farmacia)
per smaltire senza pericolo gli aghi usati.
Cosa devo fare prima di farmi un’iniezione sottocutanea di Nespo?
1.
Tolga dal frigorifero il flaconcino di Nespo.
2.
Non agiti il flaconcino.
3.
Verifichi che sia il dosaggio esatto prescritto dal medico.
4.
Controlli la data di scadenza sull’etichetta del flaconcino (Scad.). Non lo usi dopo l’ultimo
giorno del mese indicato.
5.
Controlli l’aspetto di Nespo. Deve essere un liquido limpido o appena leggermente perlaceo. Se
è torbido o si vedono delle particelle, non lo deve usare.
6.
Per un’iniezione meno sgradevole, lasci che il flaconcino raggiunga la temperatura ambiente per
30 minuti o lo tenga delicatamente in mano per qualche minuto. Non riscaldi Nespo in altro
modo (ad esempio in un forno a microonde o in acqua calda).
7.
Si lavi accuratamente le mani.
8.
Trovi un luogo comodo e ben illuminato e tenga a portata di mano tutto quello che Le serve
(flaconcino di Nespo, siringa, aghi, batuffoli imbevuti di alcol e contenitore non forabile).
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Come preparo l’iniezione di Nespo?
1.
Rimuova il copritappo di plastica del flaconcino spingendo verso l’alto fino a scoprire il tappo
di gomma.
2.
Pulisca il tappo con un batuffolo nuovo imbevuto di alcol.
3.
Estragga la siringa e gli aghi dalla confezione. Inserisca nella siringa l’ago più lungo e rimuova
il cappuccio. Non tocchi l’ago.
4.
Tiri lo stantuffo della siringa lasciando entrare la quantità d’aria indicata dal medico.
5.
Fori con l’ago il tappo di gomma e faccia penetrare aria nel flaconcino spingendo lo stantuffo.
Capovolga il flaconcino, tiri lo stantuffo e riempia la siringa con la giusta quantità di liquido. È
importante che l’ago sia sempre immerso nel liquido per evitare che si formino bolle d’aria nella
siringa.
6.
Estragga l’ago dal flaconcino e rimuova l’ago dalla siringa. Getti via ago e flaconcino (anche se
è rimasto del liquido) nel contenitore non forabile.
7.
Infili l’ago corto nella siringa e rimuova il cappuccio. Non tocchi l’ago.
8.
Tenga la siringa con l’ago verso l’alto per vedere se ci sono delle bolle d’aria. Se ce ne sono,
spinga delicatamente lo stantuffo fino ad eliminazione completa dell’aria (evitando di fare
fuoriuscire il liquido).
La siringa è pronta per l’uso.
Dove devo farmi l’iniezione?
I punti più adatti per farsi l’iniezione sono:
•
•
la parte superiore delle cosce; e
l’addome, tranne l’area intorno all’ombelico.
Cambi ogni volta il punto di iniezione per non indolenzire una zona. Se è un’altra
persona a farLe l’iniezione, può usare anche la parte posteriore delle braccia.
Come mi faccio l’iniezione?
1.
Disinfetti la pelle usando il batuffolo imbevuto d’alcol e sollevi la pelle tra pollice e indice
senza schiacciarla.
2.
Faccia penetrare completamente l’ago nella pelle come mostratole dall’infermiere o dal medico.
3.
Estragga delicatamente lo stantuffo per accertarsi di non aver punto un vaso sanguigno. Se vede
del sangue nella siringa, estragga l’ago e lo inserisca in un’altra zona.
4.
Inietti il liquido lentamente e in modo uniforme, tenendo sempre la pelle sollevata.
5.
Dopo aver iniettato il liquido, estragga l’ago e lasci andare la pelle.
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6.
Usi ogni siringa per una sola iniezione. Non riutilizzi il Nespo avanzato nel flaconcino.
Da Ricordare
Se ha problemi, non esiti a consultare il Suo medico o l’infermiere per un aiuto o un consiglio.
Smaltimento di siringhe e flaconcini usati
•
Non rimetta il cappuccio sugli aghi usati.
•
Riponga le siringhe e i flaconcini usati nel contenitore non forabile e lo tenga fuori dalla portata
e dalla vista dei bambini.
•
Getti via il contenitore non forabile pieno seguendo le istruzioni del Suo medico, farmacista o
infermiere.
•
Non getti mai le siringhe usate nella pattumiera di casa.
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