MALFORMAZIONI MULTIPLE CORRELABILI ALLA SINDROME DI
ANTLEY-BIXLER
ED
ESPOSIZIONE ALL’ANTIMICOTICO
FLUCONAZOLO.
La sindrome di Antley-Bixler è caratterizzata da gravi sinostosi a carico del cranio e degli arti
superiori: inoltre, nei pazienti di sesso femminile, vi è un’alta incidenza di malformazioni
dell’apparato riproduttivo con parziale virilizzazione (clitoromegalia, fusione delle piccole labbra
ed ipoplasia delle grandi labbra, ecc.). La patogenesi è attribuita ad un gene autosomico
recessivo, ancora da identificare.
Un’indagine su 16 pazienti di Reardon e coll. (J. Med. Genet. 2000, 37: 26-32) ha
prodotto un’ ipotesi alternativa per almeno una frazione (prossima al 50%) dei casi
fenotipicamente riportabili alla sindrome. In tali pazienti è stata osservata un’elevata
frequenza di mutazioni di un gene codificante i recettori dei fattori di crescita dei
fibroblasti (FGFR2); la famiglia FGFR è coinvolta anche in altre displasie scheletriche
rare (sindrome di Opitz). Nella serie di pazienti studiata è stata inoltre riscontrata un’alta
frequenza di anomalie delle prime fasi della biosintesi degli steroidi, in particolare a
carico della 21-idrossilasi (CYP21). Secondo l’ipotesi degli AA., una frazione di casi
della sindrome riconoscono un’origine digenica: le conseguenze fenotipiche di
alterazioni, di per sé non patologiche, di FGFR2 verrebbero potenziate ed esacerbate
da un’anormale omeostasi degli steroidi, soprattutto glucocorticoidi.
Le alterazioni genetiche non sono gli unici fattori di rischio per i disturbi della sintesi degli
steroidi. Malformazioni scheletriche comparabili a quelle della s. di Antley-Bixler sono state
descritte in 4 casi a seguito dell’uso del micostatico FLUCONAZOLO in gravidanza (Aleck &
Bartley, Am. J. Med. Genet., 1997, 72: 253-6). Il Fluconazolo è un’inibitore della sintesi degli
steroli della parete cellulare fungina, attraverso l’inibizione della C-14 alfa demetilasi; tuttavia,
può inibire in maniera aspecifica anche la sintesi degli steroidi nei mammiferi, sia pure a dosi
nettamente maggiori. Pertanto, il fluconazolo, e composti analoghi, possono indurre un
anormale milieu endocrino che interagirebbe con anomalie minori della sequenza FGFR,
producendo malformazioni simili alla s. di Antley-Bixler.
Va sottolineato che Mastroiacovo et al. (Am. J. Obst. Gynecol., 1996, 1645-50) non hanno
osservato un incremento degli esiti avversi della gravidanza in una serie di 226 gravidanze
esposte a trattamenti di breve durata con Fluconazolo nel 1° trimestre. Per contro, tutti e 4 i casi
segnalati sino al 1997 erano associati ad un trattamento di alcune settimane nel 1° trimestre a
dosi elevate (> 400 mg/die, corrispondenti a c.a > 7 mg/kg p.c./die in una donna di 60 kg); tali
dosaggi erano giustificati, ad es., dallo stato di immunodepressione della donna come nel caso
descritto da Aleck & Bartley (1997).
In conclusione, il Fluconazolo potrebbe venire incluso fra i “possibili nuovi teratogeni”, come
suggerito da L.B. Holmes (Teratology,, 2002, 65: 204-205). Tuttavia, per una valutazione
dell’eventuale rischio teratogeno, sono necessari ulteriori studi clinici, che considerino sia le
modalità di esposizione (dosi, durata, fase dell’organogenesi) sia possibili interazioni con il
genotipo.
Segnalazione a cura di
Alberto Mantovani, ISS, Laboratorio di Tossicologia Comparata ed Ecotossicologia
