Presentazione di PowerPoint

Facoltà di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia
Microangiopatie
Trombotiche
Porpora trombotica trombocitopenica
Prof. Giovanni Davì
Microangiopatie Trombotiche
Moake JL. N Engl J Med 2002;347:589-95
Microangiopatie Trombotiche
Disordini multisistemico caratterizzati dalla
formazione in circolo di piccoli trombi con
conseguente porpora trombocitopenica
trombocitopenica,, anemia
emolitica microangiopatica
microangiopatica,, alterazioni neurologiche,
febbre, alterazioni renali.
Moake JL. N Engl J Med 2002;347:589-95
Dilemma clinico
1.
Incertezza diagnostica di una malattia che può
essere rapidamente fatale
2.
Disponibilità di un trattamento efficace che
presenta dei rischi
Caso clinico 1

Donna di 50 anni, lamenta la comparsa da due
giorni di dolori epigastrici e all’ipocondrio destro,
non correlati ai pasti; da più di 12 anni soffre di
riacutizzazioni di malattia ulcerosa.

Viene prescritta terapia con omeprazolo e
procinetici; dopo qualche giorno consulta di
nuovo il medico perché i dolori addominali
continuano e da tre giorni è comparsa anche una
cefalea nucale continua,
continua, molto fastidiosa.

Viene inviata in ospedale dove viene
diagnosticata una porpora trombotica
trombocitopenica.
Caso clinico 2
 Donna, di 19 anni, giunge al P.S. per la comparsa, da 1 settimana
circa, di profonda astenia,
astenia, e negli ultimi 2 giorni di febbre continua
(38--39
(38
39°°C), che regrediva parzialmente dopo assunzione di
paracetamolo.
 In anamnesi: tireopatia autoimmune; in trattamento con
estroprogestinici.
 E.O. negativo
 Gli esami evidenziavano: piastrinopenia (18.000/ mm3), anemia
normocitica (Hb 11 g/dl, Ht 31%, GR3.300.000/mm3, MCV 90 fL).
Parametri emocoagulativi nella norma con fibrinogenemia >650
mg/dl, LDH (3430 U/l) con CK e transaminasi nella norma, normale
funzione renale; bilirubina Tot 2,1 (Dir 0,3 mg/dl) e dell’aptoglobina
(8 mg/dl)
Ipotesi diagnostica
Sindrome di Moschowitz
confermata da:
Presenza di schistociti nello striscio
periferico (7%)
Caso clinico 2
• In seconda giornata:
giornata: improvviso obnubilamento del sensorio, con
disorientamento spaziospazio-temporale e stato di sopore, TAC cranio:
negativa
• Inizia trattamento con: Infusione di plasma fresco 4 U/die,
Plasmaferesi quotidiana, Metilprednisolone ev 40 mg/die
• In terza giornata le condizioni sono migliorate
migliorate,, ripristino del livello
di vigilanza e contemporanea riduzione degli indici di emolisi
• In quinta giornata:
giornata: piastrine 80.000 mm3, parametri emocoagulativi,
test di Coombs diretto ed indiretto e crioglobuline negativi.
• La paziente non ha mai presentato porpora durante il periodo di
osservazione.
• Dimessa dopo 18 giorni con completa normalizzazione dei dati
ematochimici e del quadro clinico.
Caso clinico 3
• Uomo di 41 anni, si presenta al Pronto Soccorso per:
astenia da 10 gg, cefalea nucale da alcuni giorni, febbre a
38°C e, alcune ore prima, transitoria ipostenia all’arto
superiore destro accompagnata da lieve difficoltà
nell’eloquio.
• Anamnesi negativa fino a circa 4 mesi fa, quando aveva
iniziato ad accusare frequenti episodi di dolore epigastrico,
senza nausea né vomito, con risoluzione rapida
all’assunzione del cibo. Esami ematochimici nella norma.
• E.O.: Il paziente era lievemente rallentato, ma orientato e
collaborante, lieve pallore cutaneo. L’esame neurologico
risultava negativo; non era obiettivabile la riferita ipostenia
dell’arto superiore dx, né segni di rigor nucale.
Caso clinico 3
TAC cranio negativa, rachicentesi: liquor normale
 Esami ematochimici evidenziano un quadro di
emolisi: piastrinopenia (19.000/ mm3), anemia
macrocitica (Hb 7,3 g/dl, Ht 22%, GR 2.180.000/ mm3,
MCV 102 fL). Parametri emocoagulativi nella norma,
LDH (1529 U/l) con CK e transaminasi nella norma e
normali parametri di funzionalità renale. Bilirubina
tot 1.4 (Dir 0.2 mg/dl) e riduzione dell’aptoglobina (7
mg/dl), che suggeriva la sede intravascolare
dell’emolisi
dell’
emolisi.. Uno striscio di sangue periferico ha
evidenziato la presenza di schistociti (7%).
 Test di Coombs diretto e indiretto, crioglobuline:
negativi. 3 emocolture eseguite durante i picchi
febbrili: negative

Caso clinico 3



Trattamento con PEX e metilprednisolone
e.v. quotidiano
E.g.d.s.-- ulcera duodenale
E.g.d.s.
Dimissione in 12 giornata: conta piastrinica
di 260.000 mm3 e Hb 9.5 g/dl.
Caso clinico 4




Donna di 51 aa. Portata dal 118 al P.S. con
richiesta di TSO per: stato delirante, etilismo di
recente insorgenza, turbe comportamentali
Anamnesi negativa per patologie degne di
nota, nessuna terapia in atto
E.O.:: vigile, disorientata nel tempo e nello
E.O.
spazio, affabile, ittero
V. psichiatrica per convalida TSO: richiesta TAC
urgente s.m.d.c.


Esami routine: piastrine 7.000 mm3, Hb 7.3
gr/dl, LDH aumentate, transaminasi nella
norma, aumento bil.mista, funzione renale
normale, schistociti
PEX + concentrati piastrinici + metilprednisone
Epidemiologia
Nessuna predisposizione razziale
Picco di incidenza: 3° decade (40
(40--52 anni)
1-3:1.000.000 per anno
Più frequente nelle donne (3:2)
Trombosi microvascolare
trombi ialini/ aggregati piastrinici, nei vasi
trombi ricchi in von Willebrand factor (vWF) con
poca fibrina o fibrinogeno (Asada, et al,
Thrombosis Res. 1985)


danno endoteliale

Consumo piastrine

Assenza di reazione infiammatoria (vasculite)
TROMBOSI MICROVASCOLARE
Trombi piastrinici occludono arteriole/capillari
danno
ischemico
Emolisi
intravascolare
Consumo
piastrine
Sintomi legati agli
organi coinvolti
anemia
piastrinopenia
fisiopatologia
Attivazione
piastrinica--endoteliale
piastrinica
+
Insufficienti meccanismi
di compenso
Liberazione di abnormi
quantità di
vWF
Aggregazione piastrinica
Componenti fisiopatologici





Von Willebrand Factor
Proteasi plasmatica: ADAMTS 13
Danneggiamento dell’endotelio
vascolare
Unusually large multimers (ULvWF)
Piastrine
vWF sintesi e secrezione
- Gene sul cromosoma 12
- Sintesi
Sintesi:: 70% cell endoteliali, 30% megacariociti
- Deposito
Deposito:: corpi di Weibel
Weibel--Palade
Palade,, granuli alfa
piastrine
- Secrezione nel plasma e subendotelio
dopo stimoli fisiologici (trombina, adrenalina,
vasopressina)
- Lega e stabilizza fattore VIII in circolo
- Media adesione
adesione--aggregazione piastrine nei siti danno
endoteliale
Polipeptide
280kD
Ponti
disolfuri
Dimeri di propro-vWF
Ponti
disolfuri
multimeri di vWF
(milioni di Dalton)(siti per
Contatti multipli)
Multimeri
di vWF
Shear--stress e ADAMTS13 nella regolazione interazione
Shear
vWF--piastrine
vWF
Platelets
vWF
Platelet
aggregation
Platelet rolling
Endotelium
Vessel wall
Unfolded vWF
Shear--stress
Shear
Denuded vessel wall
“shear stress”: espone i siti di legame del vWF
• vWF si lega al subsub-endotelio
• Modificazione della forma (globulare in condizioni statiche, filamentosa nel
“shear stress”
• Legame vWFvWF-glicoproteina (GPIb) piastrinica: adesione
• Legame vWFvWF-GPIIb/IIIa piastriniche : adesione irreversibile, aggregazione
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:3882003;23:388-396
ADAMTS 13
A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin
Motif-13
Conosciuta come vWFCP
(von Willebrand factor-cleaving
protease)
Cromosoma 9q34, famiglia delle
proteine ADAM
Si lega a recettori specifici presenti
sulle cellule endoteliali
Regola la grandezza del vWF in circolo
Previene legame vWF-piastrine nella
circolazione normale
Dopo secrezione dalle cell endoteliali,
vWF clivato dall’ADAMTS 13 in multimeri
vWF circolante più piccolo
Assenza di adesione o aggregazione
piastrinica
NN.Engl..J.Med,vol.347,No.8-August
22,2002
Porpora trombotica trombocitopenica
ADAMTS13 assente o severamente
ridotto:
• Deficit congenito attività
ADAMTS13
• Ridotta sopravvivenza o
produzione ADAMTS13
• Deficit acquisito ADAMTS13
• Autoanticorpi bloccano recettore
cell endoteliale per ADAMTS13
Non clivaggio di vWF
quando secreto
vWF multimeri circolanti
Unusually large vWf multimers (ULvWf)
sono trovati nei pazienti con TTP
(Moake, et al, NEJM 1982; Murphy, et al,
Blood, 1987).
• Induzione adesione ed
aggregazione piastrinica
TTP: fisiopatologia
Evento trigger:
Endotelio danneggiato o
attivato,
Aumentata
secrezione di ULvWF
Endotelial VWF polymer
ADAMTS13
Shear stress
Site of cleavage exposed
by shear-stress
Cleavage
No cleavage by ADAMTS13
Platelet
VWF multimers
and fragments
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:388-396
Unfolded VWF causing
platelets aggregation
ADAMTS13 e TTP
Mannucci,PM.Blood 2001;98:27282001;98:2728-2733
Ruolo della proteasi nella patogenesi TTP solo
parzialmente chiarito
Bassi livelli plasmatici della proteasi non specifici per
TTP anche se fortemente indicativi
 Deficit di ADAMTS13 specifico per TTP ma non
altamente sensibile
 Bassi livelli:
livelli: popolazione normale con età > di 65 anni,
neonati, infiammazione acuta, cirrosi, gravidanza,
uremia, periodo postpost-operatorio
(dovuti: < sintesi?, > turnover?, altri meccanismi?)
 Normali livelli:
livelli: TTP post BMT, TTP sporadica, HUS

Altri potenziali fattori
patogenetici




Mutazione di un cofattore ADAMTS13
sconosciuto (Non sono stati ancora identificati)
Mutazione di ADAMTS13 che danneggia la sua
funzione in vivo e non in vitro
Mutazione vWF che diminuisce la sua
suscettibilità al clivaggio
ADAMTS13 non è l’unica proteasi che può
clivare il vWF
Istologia




Trombi ialini arteriole - capillari, occupano a
tutto spessore il lume, non si producono per un
processo coagulativo
All’inizio aggregati lassi di piastrine, poi coaguli
di materiale acidofilo PAS positivo (fibrina,
aggregati piastrinici, occasionali eritrociti e
leucociti)
Proliferazione endoteliale,
endoteliale, depositi nel
subendotelio di fibrina, globuline, frazioni
Complemento
Manca infiltrazione perivascolare (d.d. vasculiti
immuni)
Immunostaining factor vWF/ Immunhistologie/ Immunhistologie 400X:
Necrosis and vWF positive material within small vessels.
TTP
CLASSICA PENTADE CLINICA
(40%DEI CASI)
TROMBOCITOPENIA
 ANEMIA EMOLITICA GRAVE
 FEBBRE
 DISFUNZIONE DEL SISTEMA
NERVOSO CENTRALE
 INSUFFICIENZA RENALE LIEVE

TTP
TRIADE DI SINTOMI
(74% DEI CASI)
ANEMIA EMOLITICA
 TROMBOCITOPENIA
 DISTURBI NEUROLOGICI

Segni e Sintomi dei pazienti con PTT
George J.N.- Hematology 2002,315-335
CRITERI DIAGNOSTICI PRIMARI
• Trombocitopenia
• Anemia emolitica microangiopatica
• Nessuna evidenza clinica di altre cause
ALTRI ASPETTI CLINICI COMUNI
• Anomalie della funzionalità renale
(proteinuria / ematuria, non comune insuff. renale acuta)
• disturbi neurologici
• Sintomi addominali
• Febbre
Criteri diagnostici primari sufficienti per diagnosi presuntiva e inizio
PEX
Criteri clinici aggiuntivi supportano la diagnosi, possono non essere
presenti
Diagnosi
•
La TTP rimane una diagnosi clinica,
clinica, nessun test di
laboratorio o es. microscopico è diagnostico.
•
L’incertezza sulla diagnosi può comportare una
difficile decisione terapeutica (PEX?)
TTP

Idiopatica (eziologia sconosciuta, assenza
fattori scatenanti)

Congenita (Upshaw - Schulman syndrome)

Secondaria (legata ad altri eventi patologici,
associata a farmaci)
TTP-- presentazioni
TTP

Acuta- fulminante
Acutafulminante,, spesso fatale, frequente media età,
più severa delle altre forme, 2/3 dei pazienti guariti non
recidivano, nei rimanenti la malattia ricorre a intervalli
intermittenti e non prevedibili

Cronica- rara; esordio insidioso; congenita, di solito si
Cronicamanifesta nell’infanzia (ricorre ogni 3 settimane circa
indefinitivamente)

Ricorrente-- molto comune;
Ricorrente
comune; intervalli di mesi o di anni

Familiare-- rara
Familiare
TTP ereditaria
rara; prob. Autosomica recessiva;
recessiva; estrema variabilità
clinica
 spesso la diagnosi non viene fatta nel periodo neonatale,
a volte tardiva nei pazienti sintomatici in età adulta


diagnosticata quando almeno 2 membri della stessa
famiglia sono colpiti a distanza di almeno 6 mesi (in
assenza di fattori scatenanti)

Identificate 12 Mutazioni del gene ADAMTS13,
ADAMTS13, livelli
bassissimi nei pazienti, ridotti nei familiari (Nature 413:488413:488494,2001)

vWF cleaving protease activity, it was absent, inactive, or
structurally defective in children with chronic relapsing
TTP who needed only plasma infusion for effective
treatment. (Furlan Miha, et al, NEJM 1998; Tsai Han Mou, et al, NEJM, 1998).
CORRELAZIONI TRA DEFICIT DI ADAMTS13 e PTT
DIFETTO
Attività ADAMTS13 < 5%
Mutazione gene per ADAMTS13
Malattia nell’infanzia, adolescenza
Malattia nell’età adulta
PRESENTAZIONE CLINICA
Anticorpi anti ADAMTS13
transitorio
ricorrente
Associati a ticlopidina
PTT idiopatica acquisita
PTT sporadica
PTT ricorrente (intermittente)
PTT associata a ticlopidina
Deficit transitorio produzione o
Sopravvivenza di ADAMTS13**
PTT idiopatica acquisita
Normale attività di ADAMTS13 nel
plasma con deficit di
legame con le cell endoteliali**
PTT acquisita familiare **
** non provato
PTT familiare, PTT cronica
Moake Joel N Engl J Med, Vol.347,No.8 –August 22,2002
PTT SECONDARIA
1. Gravidanza
(75% insorge nel peripartum/ postpartum, a volte
impossibile distinguerla dalla Pre eclampsia,
eclampsia, sindrome di HELLP)
2. Endocarditi batteriche
3. Malattie Autoimmuni: SLE (molto comune), RA,
poliarterite, Sindr. Sjogren
4. Neoplasie (5% dei casi): lymphoma, adenocarcinoma
(soprattutto gastrico)
5. Trapianto di midollo osseo (l’eziologia della PTT è
legata alla sepsi e/o GVHD)
6. TTP associata ad HIV (50% dei casi di HIV
esordiscono con una TTP)
PTT indotta da farmaci
PTT acuta, tossicità immunoimmuno-mediata
(quinidina, ticlopidina
ticlopidina,, clopidogrel
clopidogrel))
PTT insidiosa, tossicità correlata alla dose
(danno endoteliale? Mitocimina C,
interferon ciclosporina,
ciclosporina, tacrolimus, altri
agenti chemioterapici e
immunosoppressivi)
Altri farmaci: Sulfonamidi
Sulfonamidi,, contraccettivi
orali (non chiara relazione causacausa-effetto)
Ticlopidina/clopidrogrel




tienopiridina, differiscono per 1 gruppo carbossilico
inibiscono l’espressione delle GP IIb/IIIa sulle piastrine
Ticlopidine: TTP in 1 ogni 1600-5000 pz trattati.
Ticlopidine
Clopidogrel: sino al 1998 nessuno, Bennett riporta 11
Clopidogrel
casi (ptl< 20.000/mm3 Ht<27% Sintomi neurologici:
difficoltà, disorientamento, confusione, afasia, coma)
(N.Engl.J.Med.2000;342:1773-7)


1.
2.
TTP e sue manifestazioni cliniche, nelle prime 2
settimane, ma anche dopo 2 mesi dalla sospensione .
Il follow-up pazienti fatto dal M.M.G.:
sospetto TTP
stop alla terapia,
i sintomi neurologici possono essere confusi con
quelli dello stroke T.I.A., coronary thrombosis,
problemi per cui il farmaco è stato prescritto
Manifestazioni cliniche
Sintomi acuti o subacuti correlati
a:
 anemia
 trombocitopenia
 alterazioni neurologiche
 febbre
Anemia emolitica microangiopatica
1.
2.




Danneggiamento meccanico dei GR
Difetto intrinseco dei GR: in TTP hanno un potere
antiossidante minore, più suscettibili a danni
meccanici. (Può essere correlato ai bassi livelli di Vit.
E.)
Striscio periferico: helmet, burr cells; schistociti,
sferociti
Emolisi: LDH , aptoglobina , bilirubina ind. ,
reticolocitosi
Spesso severa con Hb 7-9 g/dl
Coombs diretto negativo
Trombocitopenia
Porpora come manifestazione iniziale nel
90% dei pazienti
 Anomali sanguinamenti senza apparenti
cause (gengivorragie
(gengivorragie,, epistassi
epistassi))
 gravi sanguinamenti: rari
 Assetto coagulativo:
coagulativo: di solito normale
(d.d. CID)

porpora
Alterazioni neurologiche
diagnostiche per TTP, transitorie e fluttuanti
 alla presentazione nel 60% dei casi, durante la
malattia nel 90% dei casi
 alterazioni dello stato mentale, deficit
neurologici focali: cefalea, confusione, stupor,
coma, T.I.A., parestesia, paresi, paralisi, afasia,
disartria, sincope, vertigine, atassia, disturbi
della visione
studi angiografici, istologici:
istologici: occlusione di
piccoli vasi,
vasi, eventuali circoli collaterali, piccoli
infarti, emorragie petecchiali diffuse
soprattutto nella materia grigia

Alterazioni cardiologiche

Istologia: petecchie epicardiche ed
Istologia:
endocardiche;; focolai emorragici multipli,
endocardiche
necrosi focali (anche trombi nei centri
vasoregolatori del S.N.C.)

Disturbi transitori del ritmo (tachicardia
atriale,tachicardia sinusale)

Arresto cardiaco

I.M.A.
Alterazioni renali

90% dei pazienti

proteinuria con micro o macro ematuria

Insufficienza renale nel 4040-80%, di solito
moderata e temporanea (d.d. HUS), a
volte può richiedere la dialisi
Altro
Febbre- molto spesso compare
Febbreall’inizio della malattia
 Polmone
Polmone-- reports documentano
presenza di infiltrati alveolari e
interstiziali

Esami di laboratorio
Emocromo:
Emocromo:
leucociti: normali o
emoglobina
reticolociti
piastrine
 Esame morfologico sangue periferico
schistociti “conditio sine qua non”

Parametri emocoagulativi
Tempo protrombina (INR)
 D-Dimero
 fibrinogeno

Normali o
lievemente
Indici indiretti di emolisi
Bilirubina
(soprattutto indiretta)
 Aptoglobina
 LDH
(emolisi, ischemia tissutale)
 Coombs diretto (d.d. anemia emolitica

autoimmune)
Esami di laboratorio
Test di autoimmunità
 Ricerca Anticorpi per EBV, CMV,
Herpesvirus, HCV, HBV, HAV, HIV
 Test di Ham (d.d. PNH )
 ADAMTS 13 activity (solo in laboratori
di ricerca)

Indagini strumentali
Studi radiologici non richiesti per
valutare il paziente con PTT
 Nel sospetto di stroke utile TAC o
RMN (emorragico/ischemico)

Diagnosi differenziale
Studi
Sindr. Evans
C.I.D.
Diagnostici Collagenopatie
T.T.P.
H.U.S.
Striscio
Periferico
Microsferociti
Schistociti(+)
Schistociti (+++)
Reticolociti
Incrementati
Normali/
Increm. (+)
Incrementati
(+++)
Test Coombs
Positivo
Negativo
Negativo
Parametri
coagulativi
Normali
Anormale
Normali/
Anormali
(+)
Bil. Ind.
Ptl.
Schistociti
Segni
neurologici
Febbre
Al. renali
TTP
+++
+++
+++
++-
HUS
+++
+- -
+/-
DIC
+/-
+/ -
+/-
+++
+/-
+--
++ -
---
++-
Sindr Evans
+--
---
+--
---
Infezioni
+--
++/-
+++
++-
++ -
- /+
---
---
---
++-
+--
++-
PNH
Valvulopatie
_
Epatopatie
Diminuzione;
Aumento;
+ Presenze;
Assenza.
Quale trattamento ?
•Utilizzo del plasma-exchange ha
reso la PTT primitiva curabile
meccanismo di azione del PEX:
• rimozione atc inibente
• rimozione multimeri di vWF
• apporto di metalloproteasi
mancante
•Quando non si può escludere una TTP
iniziare comunque una PEX
Quale trattamento ?
Plasma-exchange con plasma fresco
congelato




Di solito 1-2 L plasma exchange die
x 7-9gg fino alla risposta
n°totale di PEX necessarie per
ottenere la risposta non stabilito, (a
giorni alterni, 1 a settimana, stop)
Evitare interruzione brusca (forse
aumenta % ripresa malattia)
Sopravvivenza del 90%; risposta nel
70-75% dei casi
Il 10-50% dei pazienti non raggiunge
la remissione o recidiva una volta
che essa è stata raggiunta
Quale trattamento ?




Plasma-exchange con criosurnatante
(FFP privo della frazione crioprecipitabile)
Ricco di metalloproteasi, ridotti multimeri
di vWF, fattore VIII, V, fibrinogeno
Più costoso
Studio clinico randomizzato dal 1999
“Canadian Aferesis Group”
superiorità PEX+criosurnatante?
Complicanze del Plasma exchange
GeorgeJ:N: Blood,15 august 2000.vol.96,n°4
Complicanze
% pazienti
1.catetere venoso centrale
• tecnica posizionamento (pneumotorace, emorragie )
4%
• sepsi
15%
• trombosi (ostruzione catetere, trombosi venose )
10%
2. Plasma
• allergie (orticaria,ipotensione,ipossiemia)
4%
• infezioni
0%
• alcalosi (parestesie,tetania,vomito)
0%
• deplezione di volume
0%
3.correlate alla metodica
• piastrinoferesi °°
sconosciuta
°° dipende da una procedura di aferesi accellerata che rimuove anche le ptl, conseguente
trattamento inappropriato perchè interpretata come malattia in fase attiva
Infusione di plasma
1. apporto di metalloproteasi
2. valido provvedimento in attesa PEX
- meno efficace ,sopravvivenza a 6 mesi del 50%
- può provocare sovraccarico volemico
- infusione di FFP: da 30-40ml/kg a 15-20ml/kg/die
3. utile nelle TTP familiari
- piccole quantità di FFP ogni 2-3 sett. prevengono
trombocitopenia e altre complicanze
- rischio reazioni avverse, infezioni
Durata del trattamento




Nessun parametro clinico può predire la
durata del PEX
Quando si raggiunge la remissione (ptl
normali, LDH normali, Ht stabile)
La decisione di interrompere o continuare
la PEX è empirica
PEX discontinua (modo per sapere se si è
raggiunta una remissione duratura)
Risposta terapeutica: criteri

Conta piastrinica importante per
decisioni terapeutiche:
1.
necessita di numerosi gg per iniziare ad
aumentare
iniziale non risposta (intensificare il
trattamento)
inizialmente > poi < (peggioramento TTP)
inizialmente > poi = (diminuita risposta)
2.
3.
4.
Risposta terapeutica completa:

CRITERI
Scomparsa dei segni neurologici (di solito 3 gg)

anemia: (normalizzazione lenta, a volte
necessaria RCT)

Piastrine (nella norma dopo 10 gg)

LDH (normalizzazione in 5 gg)

Normalizzazione della bilirubina

Normalizzazione della creatininemia
Terapia
Exacerbation
(recurrent desease
within 30 days of
plasma exchange
INITIAL TREATMENT
Daily plasma exchange
Alternative Diagnosis
Stop plasma exchange
Good Responce
Poor Responce
Continiu daily plasma
exchange, arbitraily duration
Glucocorticoids, twice dally
plasma exchange.
CONSOLIDATION
TREATMENT Contintinue less
frequent plasma exchange,
arbitrary duration
Continued Remission
Stop plasma exchange
Continued Remission
Remove central venous
catheter
FOLLOW-UP
Routine medical care
RELAPSE
recurrent disease after >30
days of complete remission
with no plasma exchange)
George J.N.Blood,15 august 2000-vol.96,n°2
glucocorticoidi
prednisone 100-400 mg/die
 TTP lieve: prednisone 200 mg/die
risposta nel 50% dei casi
 Azione immunosoppressiva
 Mancano studi randomizzati per
efficacia steroidi in monoterapia o in
associazione a PEX

Antiaggreganti piastrinici

il loro uso non sembra molto rischioso (non si sono
avuti eventi emorragici): ASA 325-1500mg/die, dipiridamolo
400-600mg/die, sulfinpyrazone 400mg/die

Sembrano efficaci nella TTP, mancano evidenze cliniche
della utilità in aggiunta a PEX
Nella fase acuta: PEX+antiaggreganti
remissione nel 91% (75% solo pex)
mortalità 2.8% (13% solo pex)
Mantenimento remissione:
6.2% recidive nei trattati
21.4% recidive nei controlli
Trasfusione di piastrine:
controindicate!

possono potenziare l’ aggregazione piastrinica
intravascolare e peggiorare le complicanze
ischemiche

In assenza di gravi emorragie o emorragie
intracraniche, è prudente non utilizzarle

Documentati stroke e I.M.A. dopo trasfusione di
piastrine in pazienti con TTP
TTP refrattaria
linee terapeutiche non uniformi
VINCRISTINA
 Vincristina efficace come seconda linea
terapeutica
 Piccole casistiche di non responder alla
sola plasmaferesi
 Efficacia non dimostrata in aggiunta a PEX
 Azione immunosoppressiva,
destabilizzante i microtubuli piastrinici
con inibizione funzione
CICLOSPORINA
 TTP refrattario alla PEX
 Utilizzata nella TTP- like post-trapianto
CICLOFOSFAMIDE
 Induzione remissione stabile in pazienti con
TTP recidivanti
 da solo o in associazione
RITUXIMAB: anticorpo monoclonale di CD20,
(elimina B cell in circolo e nei linfonodi)
Promettenti risultati nelle TTP refrattarie
splenectomia




Procedura a rischio:
rischio: elevata mortalità
Terapia di salvataggio per pazienti con
TTP cronica,
cronica, o TTP refrattaria al plasma
exchange.
Remissione nel 5050-70% dei pazienti
Razionale: meccanismo autoimmune della
malattia
Prognosi


Risposta completa alla PEX è del 75-90%
Mortalità precoce nel 10-20% dei casi
Sopravvivenza a lungo termine dipende dalla
comorbilità (tumore, HIV, trapianto d’organo)
1.
2.
Sopravvivenza a 10 anni senza comorbilità = 82%
Sopravvivenza a 10 anni con comorbilità = 50%
Follow--up
Follow
Ripresa di malattia nel 13-36% dei casi
- Ricorrente: ricomparsa sintomi entro 30 gg dalla PEX
- Recidiva precoce: entro 3 mesi
- Recidiva tardiva: insorta dopo 3 mesi

Monitoraggio settimanale (emocromo, LDH)
per 2 settimane, se stabile ogni 2 settimane
per 1 mese
Se recidiva nuovo PEX
Se stabile per 1 mese controlli più lunghi
Precauzione: sempre emocromo quando
compaiono sintomi di una malattia sistemica
Dilemma piastrinopenie asintomatiche
(smoldering TTP ??)
Futuro

Analisi del DNA per diagnosticare forme
familiari

ADAMTS13 Test facile da eseguire

Purificare la proteasi da utilizzare in
alternativa al FFP

Terapia con proteasi ricombinante ..!

Immunoterapia specifica per bloccare gli
inibitori dell’ADAMTS13