GRANDI SPERANZE PER IL TRATTAMENTO
DELLA MALATTIA DI HUNTINGTON DA UN
OLIGONUCLEOTIDE ANTISENSO
Dopo i risultati promettenti preclinici, è in corso la prima sperimentazione sull'uomo di un
oligonucleotide antisenso (ASO) di seconda generazione mirato alla causa della malattia di
Huntington (HD). I risultati dei test sugli animali, così come i dettagli dell'attuale studio di fase
1/2, sono stati resi noti di recente e saranno presentati a Vancouver (Canada), in aprile, nel corso
della 68ma riunione annuale dell'American Academy of Neurology (AAN).
13 marzo 2016
Dopo i risultati promettenti preclinici, è in corso la prima sperimentazione sull’uomo di un
oligonucleotide antisenso (ASO) di seconda generazione mirato alla causa della malattia di
Huntington (HD). I risultati dei test sugli animali, così come i dettagli dell’attuale studio di fase
1/2, sono stati resi noti di recente e saranno presentati a Vancouver (Canada), in aprile, nel corso
della 68ma riunione annuale dell'American Academy of Neurology (AAN).
Il nuovo ASO inibisce la produzione della proteina huntingtina mutata, causa dell’HD, e si è
dimostrato efficace e sicuro nella sperimentazione animale tanto che, come accennato, il primo
test del farmaco nelle persone affette dalla malattia è in corso. Il farmaco è stato sviluppato dalla
Ionis Pharmaceuticals ed è attualmente denominato IONIS-HTTRx.
«Affermare che l'approccio ASO è promettente per il trattamento di HD potrebbe essere un
‘understatement’» osserva George Yohrling, direttore degli affari medici e scientifici
dell’Huntington’s Disease Society of America, non direttamente coinvolto nella ricerca.
Per la prima volta trattati non i sintomi ma la causa della patologia
L’HD è una rara malattia ereditaria autosomica dominante neurodegenerativa causata da
un’espansione della ripetizione CAG nel gene huntingtina (HTT). Gli attuali trattamenti si
limitano a trattare i sintomi e nessuna terapia finora ha dimostrato di avere successo nel colpire la
causa sottostante della patologia così da modificare la progressione dell’HD.
Gli studi in modelli di topi transgenici di HD hanno mostrato che il rilascio di un ASO diretto
all’RNA messaggero (mRNA) HTT ritarda la progressione della malattia e si traduce in
un'inversione duratura dei deficit motori associati. Studi su primati hanno poi dimostrato riduzioni
dose-dipendenti dell’mRNA HTT e della proteina huntingtina in tutto il sistema nervoso centrale
(SNC) dopo la somministrazione intratecale di un ASO: è stata raggiunta facilmente una riduzione
dei livelli di proteina huntingtina del 50% in sede corticale, correlata a una diminuzione fino al
20% nel nucleo caudato.
«Nelle scimmie, abbiamo dimostrato che è possibile ridurre l'huntingtina, il bersaglio del farmaco,
e non si hanno effetti avversi rilevabili da tale abbassamento» spiega Frank Bennett,
vicepresidente senior della Ionis e direttore del programma di ricerca sull’HD della società.
«Questo è stato uno studio importante perché c'era la preoccupazione che l’huntingtina potesse
avere una funzione normale e che, se fosse stata inibita, potesse determinare effetti negativi».
Gli studi su animali hanno posto le basi per la progettazione di uno studio multicentrico,
randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 1/2 per valutare quattro dosi
ascendenti somministrate per via intratecale di IONIS-HTTRx, un ASO di seconda generazione.
Nello studio sono stati arruolati circa 45 pazienti con HD con manifestazione precoce. Gli
endpoint dello studio, che comprendono outcomes di neuroimaging, elettrofisiologici, clinici e
biochimici, servono sia come misure di sicurezza/tollerabilità sia come misure esplorative di
potenziali effetti farmacodinamici. I primi risultati sono attesi per l'inizio nel 2017, afferma
Bennett.
Forte entusiasmo tra i ricercatori e grande attesa per pazienti e familiari
«È molto emozionante avere la possibilità di un trattamento che potrebbe alterare il corso di
questa devastante malattia» afferma Blair R. Leavitt - della University of British Columbia investigatore principale dello studio.
Yohrling è altrettanto entusiasta di questo potenziale approccio terapeutico. «Mentre ci sono
farmaci disponibili per il trattamento di alcuni dei sintomi associati con l’HD, attualmente non vi è
nulla a disposizione per prevenire o rallentare la progressione della patologia».
«Dal momento che il gene che causa l’HD è stato identificato nel 1993» aggiunge «le famiglie dei
pazienti HD e i ricercatori da allora sognano il giorno in cui la tecnologia sarebbe stata disponibile
per abbassare i livelli della proteina mutante nei pazienti HD. Il lavoro di Iside [ora Ionis] e i loro
numerosi collaboratori in tutto il mondo rappresenta una fonte di enorme speranza per i pazienti
HD e le loro famiglie di tutto il mondo».
