REPORT HTA REGIONALE
Decisioni CTR
Data riunione: 20/12/2011
Decisione: Inserito
Commenti: Il farmaco è già utilizzato negli ospedali del Veneto ai sensi della legge 648/96, per cui non è
fd
prevista alcuna spesa farmaceutica incrementale per la Regione.
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
PRINCIPIO ATTIVO: Idursulfasi
NOME COMMERCIALE: Elaprase
DITTA PRODUTTRICE: Shire Italia spa
FORMULAZIONE:
• 1 fl 2 mg/ml da 3 ml – Concentrato per soluzione per infusione – Prezzo: 4.356,75 €
ATC: A16AB09
CATEGORIA TERPAEUTICA: Altri farmaci per l’apparato gastrointestinale e del metabolismo - Enzimi
CLASSE: H
REGISTRO AIFA: Si – Registro Farmaci Orfani
Criteri di eleggibilità:
- Diagnosi di Mucopolisaccaridosi (MPS) tipo II (o Sindrome di Hunter)
MODALITA’ PRESCRITTIVE: RR – Ricetta Ripetibile (10 volte in 6 mesi)
INDICAZIONE MINISTERIALE: Elaprase è indicato per il trattamento a lungo termine dei pazienti con
sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi II, MPS II).
Negli studi clinici non sono stati esaminati i soggetti eterozigoti di sesso femminile.
REGISTRAZIONE: centralizzata
DATA REGISTRAZIONE EMA: 08/01/2007
REGISTRAZIONE FDA: Si
DATA AIC: 26/03/2011
Nota AIFA: No
MECCANISMO D’AZIONE E POSOLOGIA
Idursulfasi è un farmaco utilizzato come terapia enzimatica sostitutiva per i pazienti affetti da
Mucopolissaccaridosi di tipo II (MPS II) o Sindrome di Hunter. L’idursulfasi (P.M. ≅ 76 kD) è una forma
purificata dell’enzima lisosomiale iduronato-2-solfatasi (I2S) che viene prodotta con la tecnologia del DNA
ricombinante, in una linea cellulare umana continua, che fornisce un profilo di glicosilazione umano,
analogo a quello dell’enzima naturale. L’idursulfasi viene secreta come una glicoproteina costituita da 525
amminoacidi e contiene 8 siti di glicosilazione all’N che sono occupati da catene oligosaccaridiche di tipo
complesso, ibrido e ad alto contenuto di mannosio. La somministrazione di idursulfasi fornisce al paziente
l’enzima endogeno, che viene assorbito all’interno dei lisosomi cellulari. I residui di mannosio-6-fosfato
(M6P) sulle catene oligosaccaridiche rendono possibile il legame specifico dell’enzima ai recettori del M6P
sulla superficie cellulare, cui segue l’internalizzazione dell’enzima nella cellula che si dirige verso i lisosomi
intracellulari, ed il successivo catabolismo dei glicosamminoglicani (GAG) accumulati [1], [2].
Lo schema posologico prevede la somministrazione del farmaco alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo,
ogni settimana, per infusione endovenosa nell’arco di 3 ore. La durata dell’infusione può essere
gradualmente ridotta ad un’ora, se non si osservano reazioni legate all’infusione. Il prodotto non è stato
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testato in soggetti eterozigoti di sesso femminile ed inoltre non vi è esperienza clinica in pazienti di età
inferiore ai 5 anni [2].
ALTERNATIVE DISPONIBILI
Non vi sono alternative ad idursulfasi disponibili per il trattamento della Sindrome di Hunter. Infatti, prima
dell’introduzione di idursulfasi nel panorama terapeutico, la MPS di tipo II veniva trattata mediante cure
palliative, focalizzate ad alleviare la sintomatologia dei pazienti, intervenendo sui vari sistemi ed apparati
maggiormente colpiti dalle manifestazioni patologiche: sistema muscolo-scheletrico, cardiovascolare,
respiratorio, gastrointestinale e sistema nervoso. Sono inoltre stati tentati trapianti allogenici di midollo
osseo
o
di
cellule
staminali
ematopoietiche.
Idursulfasi pertanto, che è stato approvato da EMA in “circostanze eccezionali” e come farmaco orfano
destinato alla cura di una patologia rara, risulta essere l’unico strumento di cura per i pazienti affetti da
Mucopolisaccaridosi di tipo II e quindi va a sostituirsi o ad affiancarsi al trattamento di tipo palliativo della
sintomatologia [1], [3].
INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA
La Mucopolissaccaridosi di tipo II è una malattia da accumulo lisosomiale appartenente al gruppo delle
mucopolissaccaridosi, la cui incidenza viene stimata in un intervallo compreso tra 1/72.000 e 1/132.000 dei
maschi nati vivi. La MPS II è una malattia legata al cromosoma X (il gene responsabile è stato localizzato sul
cromosoma Xq28 e sono state identificate circa 320 mutazioni), causata da livelli insufficienti dell’enzima
lisosomiale iduronato-2-solfatasi (I2S), la cui funzione consiste nel catabolismo di glicosamminoglicani
(GAG), dermatan solfato ed eparan solfato, tramite il clivaggio delle frazioni solfato legate agli
oligosaccaridi. Nei pazienti affetti da Sindrome di Hunter, a causa dell’assenza o della carenza dell’enzima
I2S, si verifica un accumulo progressivo di glicosamminoglicani all’interno delle cellule, che porta a
congestione cellulare, organomegalia, distruzione dei tessuti e disfunzione di organi. La malattia colpisce
prevalentemente i maschi, anche se nel mondo vengono riportati circa 12 casi di pazienti di sesso
femminile, che vengono generalmente colpite dalla patologia in seguito all’inattivazione “skewed” del
cromosoma X sano e la conseguente espressione preferenziale del cromosoma X mutato, nel qual caso
anche
le
femmine
mostrano
un
fenotipo
malato.
I bambini che ne sono affetti appaiono normali alla nascita e i sintomi clinici compaiono in maniera
progressiva a partire dai 2-4 anni di età. Una precoce apparizione dei sintomi corrisponde generalmente ad
un decorso clinico più grave. Le manifestazioni cliniche della malattia possono variare considerevolmente
tra i diversi pazienti. Le forme più severe sono caratterizzate da ritardo mentale, dimorfismi facciali
(macroglossia, bocca costantemente aperta, lineamenti grossolani), epatosplenomegalia, ernie, disordini
cardiaci (valvulopatie) e respiratori (broncopneumopatia ostruttiva), rigidità articolare, sindrome del tunnel
carpale, disostosi multipla, importante deficit della crescita, progressiva perdita della vista e dell’udito e
alterazioni cutanee. Le difficoltà respiratorie dovute, oltre che alla broncopneumopatia ostruttiva, anche ai
depositi di GAG a livello di lingua, corde vocali e vie aeree superiori, possono causare ostruzioni
intermittenti che sfociano in apnee ostruttive nel sonno. Sia a causa delle alterazioni ossee che della
diminuita capacità respiratoria, i pazienti vanno incontro ad una riduzione delle capacità fisiche e della
resistenza allo sforzo, che conduce molti dei soggetti affetti da Sindrome di Hunter all’impossibilità di
deambulare, oltre che alla difficoltà di compiere azioni di ordinaria routine quotidiana a causa del
progressivo irrigidimento articolare (lavarsi, vestirsi, pettinarsi). La macroglossia ingravescente causa
difficoltà
nel
linguaggio
e
nella
deglutizione.
Per i pazienti affetti da una forma severa di MPS II il decesso sopraggiunge tra la seconda e terza decade di
vita,
solitamente
a
causa
di
complicazioni
cardio-respiratorie.
Le forme di gravità intermedia invece sono caratterizzate da insorgenza più tardiva dei sintomi e i soggetti
che ne sono colpiti presentano intelligenza normale, dimorfismi lievi, disostosi, ma una buona attesa di vita
[1], [4], [5].
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LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI
Non sono disponibili linee guida per il trattamento della MPS II e, come già riportato in precedenza, prima
dell’introduzione di idursulfasi, la terapia era di tipo palliativo sulla sintomatologia.
Per quanto riguarda il panorama italiano, anche prima della registrazione del prodotto, idursulfasi era a
disposizione dei pazienti affetti da Sindrome di Hunter: infatti nel giugno del 2006 idursulfasi è stato
inserito nella lista dei farmaci a totale carico del SSN (legge 648/96), poiché non vi era una valida alternativa
per la cura della patologia in oggetto (il prodotto veniva importato sall’estero) [6]. Il farmaco è stato quindi
escluso da tale lista solo in un periodo contingente alla data in cui esso ha ottenuto l’AIC in Italia [7].
ANALISI DEGLI STUDI CLINICI
L’efficacia e la sicurezza di idursulfasi è stata testata mediante uno studio di fase II/III che è poi proseguito
con una fase di estensione per valutarne i risultati a lungo termine e uno studio di supporto di fase I/II [8],
[9], [10].
DATI DI EFFICACIA
Tutto l’iter sperimentale di idursulfasi ha visto l’esclusione di soggetti con grave compromissione del
sistema nervoso centrale, poiché le valutazioni necessarie per approfondire il profilo di efficacia del
farmaco richiedevano una partecipazione attiva del paziente.
Un primo RCT di fase I/II (TKT008) randomizzato e in doppio cieco, ha arruolato 12 pazienti affetti da MPS II
confermata sia clinicamente che tramite test biochimici, tra i 6 e i 20 anni. Sono stati arruolati
sequenzialmente 3 gruppi da 4 pazienti a cui veniva somministrato il farmaco sperimentale (3 soggetti) e il
placebo (1 soggetto). I dosaggi di idursulfasi sono stati: 0,15 mg/kg, 0,5 mg/kg e 1,5 mg/kg, somministrati a
settimane alterne per 24 settimane. Successivamente vi è stata una fase in aperto in cui i soggetti che
avevano assunto placebo potevano iniziare ad assumere il farmaco, per 24 settimane, al dosaggio previsto
dal proprio gruppo di appartenenza.
I risultati ottenuti hanno evidenziato una riduzione dei livelli di GAG urinari significativa per tutti i dosaggi,
che è stata più rapida all’aumentare del dosaggio di farmaco assunto. Il volume di fegato e milza si è ridotto
ed è aumentata la distanza percorsa nel test del cammino (6-MWT) [8].
Lo studio registrativo (TKT024) che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di idursulfasi è un RCT di fase II/III, in
doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico ed internazionale. Sono stati arruolati 96 pazienti di
sesso maschile, con età compresa tra 5 e i 31 anni che avevano avuto una diagnosi di MPS II basata sia su
riscontri clinici che biochimici. Come criterio di inclusione i pazienti dovevano presentare almeno uno tra i
seguenti segni clinici: epatosplenomegalia, evidenze radiografiche di disostosi multipla, valvulopatia
cardiaca o patologia respiratoria ostruttiva. Il riscontro del profilo biochimico doveva rilevare una carenza di
attività enzimatica ≤10% rispetto all’estremo inferiore dell’intervallo standard, misurato in plasma,
fibroblasti o leucociti e associato ad un livello normale di un’altra sulfatasi. Al basale tutti i pazienti devono
avere un’evidenza di anormalità nella funzionalità polmonare misurata mediante il test di capacità vitale
forzata (FVC<80% rispetto all’atteso). Aver subito una tracheostomia o aver ricevuto un trapianto di midollo
osseo o di cellule staminali è stato considerato un criterio di esclusione. Il trial era disegnato con tre bracci
di studio, che prevedevano la somministrazione, per 52 settimane, di: idursulfasi al dosaggio di 0,5 mg/kg a
settimane alternate (EOW, Every Other Week) o ogni settimana oppure placebo. Per ogni braccio sono stati
arruolati 32 pazienti e la randomizzazione è stata stratificata in base all’età (5-11 anni, 12-18, 19-31) e al
punteggio totale di malattia.
L’endpoint primario utilizzato per valutare l’efficacia del trattamento è stato un punteggio composito a due
componenti, basato sulla somma dei punteggi attribuiti alle variazioni dal basale alla fine dello studio nella
distanza percorsa camminando per 6 minuti (6-MWT) come misura della resistenza e nella %FVC come
misura della funzionalità polmonare. La FVC è stata misurata tramite l’esecuzione di spirometrie.
Data di redazione: Novembre 2011
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Lo studio prevedeva, inoltre, la valutazione di endpoint II: le variazioni dei singoli componenti del punteggio
composito dell’endpoint principale, le variazioni assolute di FVC, il volume di fegato e milza misurati tramite
MRI addominale, i livelli urinari di glicosamminoglicani (GAG) e la mobilità articolare passiva.
Tutti i parametri di interesse sono stati rilevati al basale ed in seguito alle settimane 18, 36 e 53. Tutte le
analisi di efficacia sono state valutate su una popolazione intent-to-treat (ITT).
Il 97,9% (n=94) dei 96 pazienti arruolati hanno completato l’anno di trattamento. I due pazienti che non
hanno portato a termine il periodo di terapia previsto sono deceduti durante lo studio (nessuno dei due
eventi è stato messo in relazione al prodotto sperimentale): un soggetto assumeva placebo e l’altro
idursulfasi settimanalmente. La compliance è stata buona: il 45,8% dei pazienti (n=44) ha ricevuto tutte le
infusioni programmate e un 25,0% (n=24) ha saltato una sola somministrazione. Tutti i pazienti che hanno
concluso il programma di studio hanno ricevuto almeno l’80% delle somministrazioni preventivate.
Alla settimana 53 si è osservata una differenza significativa relativamente allo score composito tra
idursulfasi somministrato settimanalmente e placebo (differenza tra i trattamenti: p=0,0049), mentre per il
gruppo idursulfasi/EOW si è rilevata una differenza minore, benché significativa, verso il placebo (differenza
tra i trattamenti: p=0,0416). Nessuna differenza è stata osservata tra i due gruppi che hanno ricevuto
idursulfasi (differenza tra i trattamenti: p=0,1329). I risultati ottenuti sono stati rilevati in maniera
omogenea in tutti i gruppi stratificati per età, pertanto l’età dei pazienti al momento dell’arruolamento non
ha influenzato i risultati in maniera significativa.
Per quanto riguarda le misure di esito secondarie è stata rilevata una differenza significativa per il braccio
settimanale in tutti i parametri, ad eccezione del FVC%, mentre per il braccio EOW ciò si è riscontrato solo
per le variazioni di volume epatico, splenico e di GAG urinario .
Infine, per quanto riguarda la mobilità articolare, l’unico miglioramento si è osservato per l’articolazione del
polso nel gruppo idursulfasi settimanale (p=0,0476), se comparato con placebo. Per le altre sedi articolari
non vi è stata nessuna differenza significativa tra i gruppi [9].
Tutti i 94 pazienti che hanno concluso la fase in doppio cieco sono stati arruolati nella fase di estensione a
lungo termine (TKT024EXT). Il periodo di estensione, della durata di 2 anni, è stato eseguito in aperto e tutti
i pazienti hanno ricevuto idursulfasi al dosaggio di 0,5mg/kg con cadenza settimanale. L’endpoint primario
prevedeva la valutazione della differenza dei valori tra baseline e la fine del trattamento della distanza
percorsa in 6 minuti (6-MWT), della FVC% e della FVC assoluta.
Gli endpoint secondari proposti sono stati: le variazioni di volume di fegato e milza, dei livelli di escrezione
urinaria di GAG, di massa cardiaca, il range di movimento delle articolazioni, la velocità di crescita e lo
status funzionale (Child Health Assessment Questionnaire Disability Index Score, CHAQ DIS).
L’analisi ha incluso tutti i risultati ottenuti dai pazienti durante il trattamento con idursulfasi sia EOW che
settimanale dello studio principale, combinati con i risultati ottenuti in questi due anni in aperto. Come
basale è stata quindi considerata l’ultima valutazione prima dell’inizio del trattamento con la terapia
farmacologica.
85 pazienti hanno portato a termine lo studio e la compliance è stata buona: solo un paziente ha ricevuto
un numero di somministrazioni <80% di quelle previste.
I risultati delle misure di esito primarie hanno evidenziato un miglioramento della FVC% solo a 16 mesi,
mentre i valori assoluti di FVC hanno mostrato un incremento costante durante tutte le fasi dello studio (il
profilo di miglioramento è stato più netto nei pazienti<18 anni). Il 6-MWT è risultato sempre
significativamente migliore e il valore massimo si è osservato a 20 mesi (p<0,001). Da un’analisi eseguita
per sottogruppi stratificati per età è emerso che i soggetti sopra i 18 anni hanno ottenuto un profilo di
miglioramento più elevato in questo test, rispetto ai pazienti più giovani.
Le riduzioni di volume di fegato e milza e di GAG urinario sono rimaste entro livelli di significatività fino alla
fine della fase in aperto. Per quanto concerne le articolazioni, solo quella della spalla sembra aver giovato
della terapia e la velocità di crescita dei pazienti sembra rientrare nella norma, fatta eccezione per soggetti
>18 anni (analisi per sottogruppi). Infine i pazienti esprimono un miglioramento significativo circa il proprio
status funzionale [10].
Tabella A (Appendice)
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DATI DI SICUREZZA
Dallo studio registrativo si evince che la maggior parte degli eventi avversi registrati sono stati di grado lieve
e moderato. Gli eventi avversi seri sono stati in totale 49 e si sono verificati in 26 pazienti: 9 pazienti nel
gruppo placebo (18 eventi), 8 pazienti nel gruppo idursulfasi EOW (18 eventi) e 9 pazienti nel gruppo
idursulfasi settimanale (13 eventi). Si ritiene che gli eventi siano possibilmente o probabilmente correlati al
farmaco in studio solo per 3 di questi pazienti: 2 soggetti afferenti al braccio idursulfasi settimanale (1
cianosi e 1 embolia polmonare) e 1 soggetto nel braccio di controllo (1 rash cutaneo) [1].
Si riportano nella tabella 1 il numero e la percentuale di pazienti in cui sono state rilevate reazioni avverse
con una frequenza ≥9% nel gruppo attivo rispetto al placebo.
Tabella 1 - numero e percentuale di pazienti in cui sono state rilevate reazioni avverse con una frequenza ≥9% nel
gruppo attivo rispetto al placebo.
Evento avverso
Cefalea
Nasofaringite
Dolore addominale
Artralgia
Prurito
Eruzione cutanea prurignosa
Gonfiore nel sito di iniezione
Orticaria
Dispepsia
Ansia
Dolore alla gabbia toracica
Placebo
(n=32)
14 (44%)
15 (47%)
13 (41%)
9 (28%)
5 (16%)
0
1 (3%)
0
0
0
0
Idursulfasi EOW
(n=32)
21 (66%)
19 (59%)
19 (59%)
14 (44%)
6 (19%)
5 (16%)
4 (13%)
4 (13%)
4 (13%)
4 (13%)
0
Idursulfasi settimanale
(n=32)
19 (59%)
17 (53%)
16 (50%)
10 (31%)
10 (31%)
5 (16%)
4 (13%)
5 (16%)
4 (13%)
2 (6%)
4 (13%)
Gli eventi avversi più comuni e considerati derivanti dal trattamento sono state le reazioni correlate
all’infusione (l’incidenza massima è stata registrata tra la 4° e la 12° settimana e poi si osserva un
decremento), con una distribuzione simile tra i gruppi. Per i pazienti che hanno manifestato questo tipo di
reazione durante l’infusione, la somministrazione è stata interrotta e prima dei trattamenti successivi i
pazienti sono stati pre-medicati con antistaminici e/o corticosteroidi.
Due pazienti sono deceduti durante lo studio per motivazioni non correlate al trial.
Alcuni pazienti hanno sviluppato anticorpi IgG anti-idursulfasi (15, 46,9%, soggetti in ognuno dei due gruppi
del trattamento attivo) e IgM (2 soggetti in ciascun gruppo che ha ricevuto idursulfasi). Alla 53° settimana il
31,7% dei pazienti che avevano ricevuto il farmaco sperimentale presentavano ancora positività
anticorpale. La riduzione di GAG urinario nei pazienti anticorpo-positivi è circa 2/3 di quella riscontrata nei
pazienti risultati negativi. Ad ogni modo non vi è nessuna associazione tra la presenza di anticorpi ed eventi
avversi o risultati clinici [9].
Nella fase di estensione dello studio si sono registrati eventi avversi di differente gravità, che hanno colpito
56 pazienti (59,6%), la maggior parte di provenienza del gruppo trattato con placebo nella parte dello
studio in doppio cieco (74,2%). 27 (28,7%) soggetti sono stati esposti ad almeno un evento di grave entità
potenzialmente rischioso per la vita. Gli eventi avversi seri che hanno colpito almeno 2 o più pazienti sono
stati: batteriemia, otite cronica dell’orecchio medio, sindrome del tunnel carpale, problematiche
respiratorie ostruttive, apnee notturne ed strozzature di ernie addominali.
50 pazienti (53%) sono andati incontro almeno una volta a reazioni correlate all’infusione (mal di testa,
orticaria e febbre), con un picco di incidenza al terzo mese per poi rilevare un decremento di tale evento.
E’ stato riscontrato lo sviluppo di anticorpi di neutralizzazione (22,3% degli 85 pazienti dopo 105
settimane), che sembra essere un fattore importante nella risposta a lungo termine del farmaco.
Data di redazione: Novembre 2011
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L’incremento della FVC assoluta è stata più alta nei pazienti negativi agli anticorpi di neutralizzazione,
mentre gli altri parametri non ne risentono [10].
STUDI IN CORSO
Attualmente non si sono identificati studi in corso rilevanti per la patologia e il farmaco oggetto della
valutazione. Si segnala però l’apertura di uno studio, ancora in fase di reclutamento dei soggetti, di sesso
maschile tra i 3 e i 18 anni, che indagherà gli sviluppi di idursulfasi anche nei soggetti affetti da Sindrome di
Hunter con coinvolgimento del SNC. Verrà valutata la sicurezza e il range di dosaggio di idursulfasi
somministrato per via intratecale tramite dispositivi atti al rilascio del farmaco, in soggetti pediatrici già in
trattamento con idursulfasi. Lo studio è randomizzato, in aperto, di fase I/II, controllato verso nessun
trattamento e ha arruolato per ora 22 soggetti [11], [12].
ALTRI REPORT DI HTA
Lo Scottish Medicine Consortium non raccomanda l’uso di idursulfasi, sostenendo che il rapporto costobeneficio nello stato di salute non è adeguato ed inoltre l’analisi economica presentata a supporto della
nuova tecnologia non è considerata abbastanza robusta. E’ stata presa in considerazione un’analisi costoutilità che vedeva a confronto idursulfasi verso cure palliative in un time horizon di 15 anni. Non vengono
considerati stati di salute potenzialmente differenti (ad esempio pazienti colpiti da eventi cardiaci,
respiratori o neurologici), per semplificare il modello o per carenza di dati disponibili. Sono stati attribuiti
dei punteggi relativi alla qualità di vita: 0,94 per pazienti in trattamento con idursulfasi e 0,60 per pazienti
sottoposti a cure palliative. I risultati del modello indicano un costo incrementale per QALY (ICER) variabile
da £ 564.692 a £ 1.174.342. Si specifica inoltre che è stato assunto come nullo il costo delle cure palliative
(considerato accettabile a confronto dell’alto costo di idursulfasi) ed inoltre si ritiene che il peso dei pazienti
possa essere stato sottostimato (33 kg per pazienti sopra i 15 anni). L’ICER risulta essere elevato ed inoltre
sarebbe necessario un time horizon che vada oltre i 15 anni previsti dal modello e sarebbe stato auspicabile
utilizzare i valori di utilità ricavati dal trial clinico e non dal report che era stato predisposto per la Malattia
di Fabry [13].
L’HAS francese invece esprime un parere favorevole circa il farmaco idursulfasi, ritenendo il rapporto
efficacia/sicurezza piuttosto soddisfacente e asserendo che la nuova tecnologia apporta dei benefici
sostanziali. HAS pertanto inserisce il farmaco in una posizione alta della propria scala di valutazione (ASMR,
Amelioration du Service Medical Rendu, che va da I a V): II [14].
L’Australia ha preso in considerazione una valutazione basata sul costo incrementale per metro camminato
nel test 6MWT che ha stimato come risultato un range compreso tra $ 15.000 e $ 45.000. La scelta del
parametro considerato per il calcolo dell’ICER ha destato perplessità. Tuttavia il farmaco ha ricevuto una
valutazione positiva ed è stato raccomandato al Governo di considerare l’inclusione di idursulfasi nel
programma di farmaci salva-vita (LSDP, Life Saving Drugs Program), in particolar modo per quei pazienti
che non presentano un severo coinvolgimento del sistema nervoso centrale [15].
Il Galles non raccomanda l’inserimento di idursulfasi all’interno del proprio servizio sanitario nazionale, in
quanto ritiene che i dati sia clinici che di costo-efficacia presentati siano insufficienti. Ad esempio i valori di
utilità adottati non sono calcolati sull’effetto di idursulfasi nel trattamento di MPS II e quindi non si basano
su prove di efficacia. Inoltre, il modello non considera in maniera completa il range dei costi di idursulfasi e
del comparator (cure palliative) [16].
ANALISI ECONOMICHE
STUDI DISPONIBILI
Data di redazione: Novembre 2011
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Non sono disponibili studi farmacoeconomici per la valutazione di idursulfasi nella Sindrome di Hunter.
COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO
Idursulfasi è l’unico trattamento ad oggi disponibile per la Mucopolisaccaridosi di tipo II.
Il dosaggio del farmaco viene calibrato in base al peso corporeo del paziente. I soggetti affetti da tale
patologia iniziano la cura in giovane età, pertanto è stato ipotizzato un primo range di peso tra i 24 e i 36
kg, per i primi anni di terapia in accordo con le tabelle di crescita proposte dalla WHO, e visto che la
patologia sembra presentarsi nei primi anni di vita; su questo intervallo, analogamente alla stima
presentata dalla Ditta che ha considerato un peso medio per paziente compreso tra i 27 e i 36 kg è stato
calcolato il costo annuo di terapia [17], [18]. E’ stato considerato un secondo range tra i 48 e i 72 kg per il
paziente adulto, in quanto la terapia è sistemica per una condizione cronica. Questo secondo range
potrebbe di molto sovrastimare il costo del trattamento anche perché non sembra chiara la reale
sopravvivenza per questa patologia. All’interno dei range il costo del farmaco rimane lo stesso in quanto
potrebbe essere molto alto lo spreco in particolare per i pesi vicini al limite inferiore. Nella tabella
sottostante vengono riportati i dati relativi ai costi per l’intervallo di peso proposto.
Tabella 2 – Costo annuale di trattameto
Paz 15 - 24 kg Paz 25 - 36 kg Paz 37 - 48 kg Paz 49 - 60 kg Paz 61 – 72 kg
Costo fiala (IVA esclusa)
2.639,81 €
2.639,81 €
2.639,81 €
2.639,81 €
2.639,81 €
2
3
4
5
6
5.279,62 €
7.919,43 €
10.559,24 €
13.199,05 €
15.838,86 €
n fiale utilizzate
Costo del farmaco
per 1 somministrazione
Spreco di farmaco
per 1 somministrazione
0 – 1.979,86 € 0 – 2.419,83 € 0 – 2.419,83 € 0 – 2.419,83 € 0 – 2.419,83 €
Peso corrispondente
allo spreco massimo
N° somministrazioni/anno
Costo della terapia
per 1 anno
15 kg
52
25 kg
52
37 kg
52
49 kg
52
61 kg
274.540 €
411.810 €
549.080 €
686.350 €
823.620 €
52
Poiché tale farmaco prevede un periodo di infusione di 3 ore, si ipotizza che esso venga somministrato in
regime ambulatoriale, pertanto al costo del farmaco si dovrà sommare il costo dell’infusione, come previsto
dal Tariffario Regionale, di circa 3 euro/somministrazione, per un totale annuo di circa 156 €/paziente (cifra
irrisoria rispetto al costo del prodotto).
ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET
In letteratura si riporta un’incidenza di 6 casi su 1.000.000 di abitanti, mentre l’incidenza sembra essere
compresa tra 1/100.000 - 1/170.000 bambini maschi nati vivi [19]. In Italia si stima che vi siano circa 75
pazienti affetti da MPS II e poiché il Veneto rappresenta circa l’8% della popolazione nazionale, la ditta
stima in 6 pazienti i possibili eleggibili. I pazienti residenti in Veneto, certificati con di sindrome di Hunter
attraverso il Registro Malattie Rare Regione Veneto sono 5 (aggiornamento del 05/03/2012). Dei 5 pazienti
individuati 1 ha un’età compresa tra 2–5 anni, 3 hanno un’età compresa tra 5-10 anni e 1 paziente ha
un’età compresa tra 10-15 anni.
Data di redazione: Novembre 2011
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Considerando l’età dei pazienti e un peso corporeo in funzione della stessa si stima una spesa annuale
regionale di €2.059.050.
Principio Attivo
Costo annuo
Totale Pz 2-5 anni
(n=1; 15Kg)
Costo annuo
Totale Pz 5-10 anni
(n=3; 30Kg)
Costo annuo
Totale Pz 10-15 anni
(n=1; 45Kg)
Costo annuo
Totale Regione
idursulfai
€ 274.540
€ 1.235.430
€ 549.080
€ 2.059.050
Nell’ipotesi che la terapia venga assunta in cronico e quindi che tutti i pazienti diventino adulti con un peso
medio di 70 kg, la spesa aumenterebbe fino a raggiungere i €4.118.100.
Commenti
La spesa per idursulfasi risulta essere piuttosto onerosa a causa dell’alto costo del farmaco. Tuttavia
bisogna tener presente che i pazienti affetti da questa patologia rara non hanno a disposizione alternative
di comprovata efficacia. Inoltre il farmaco risulta essere a disposizione dei pazienti già dal giugno del 2006,
quando è stato inserito nella lista dei farmaci erogati a totale carico del SSN (legge 648/96).
Si rammenta che, ai fini della prescrizione del prodotto a carico del SSN, i Centri utilizzatori dovranno
compilare la scheda di raccolta dati prevista da Registro Nazionale Farmaci Orfani [20,21].
Data di redazione: Novembre 2011
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BIBLIOGRAFIA
1. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Scientific_Discussion/human/00
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6. Gazzetta Ufficiale n. 139 del 17/06/2006
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11. http://ricerca-clinica.agenziafarmaco.it/ (accesso: 17/10/2011)
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20. Gazzetta Ufficiale n. 69 del 25/03/2011
21. http://monitoraggio-farmaci.agenziafarmaco.it
Data di redazione: Novembre 2011
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SINTESI
La Mucopolissaccaridosi di tipo II è una malattia da accumulo lisosomiale, la cui incidenza viene stimata in
un intervallo compreso tra 1/72.000 e 1/132.000 dei maschi nati vivi.
Idursulfasi è un farmaco utilizzato come terapia enzimatica sostitutiva per i pazienti affetti da MPS II,
pertanto la sua somministrazione fornisce al malato l’enzima endogeno, che viene assorbito all’interno dei
lisosomi
cellulari,
promuovendo
il
catabolismo
dei
(GAG)
accumulati.
Lo schema posologico prevede la somministrazione del farmaco alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo,
ogni settimana, per infusione endovenosa nell’arco di 3 ore. Idursulfasi non presenta alternative per la
Sindrome di Hunter e finora l’approccio terapeutico era incentrato sull’impiego di cure palliative sulla
sintomatologia.
Lo studio pilota è stato un RCT in doppio cieco, controllato verso placebo, a 3 bracci di trattamento
(Idursulfasi 0,5mg/kg/sett., idursulfasi 0,5mg/kg/EOW, placebo). Sono stati arruolati 96 pazienti di cui 94
hanno portato a termine il periodo di trattamento di 52 settimane. L’endpoint I ha valutato un un
punteggio composito basato sulla somma dei punteggi di 6-MWT e FVC e i risultati ottenuti hanno
evidenziato un profilo di efficacia significativamente migliore di idursulfasi settimanale verso il placebo
(p=0,0049). Le reazioni avverse registrate sono state per lo più di grado lieve e moderato e le più frequenti
risultano essere gli eventi correlati all’infusione. Nessuno tra i decessi avvenuti (3) risulta correlato al
farmaco in studio. Lo studio è proseguito con una fase in aperto: due ulteriori anni di trattamento per tutti i
94 pazienti che hanno concluso la fase in doppio cieco al dosaggio di 0,5mg/kg/settimanale, per valutarne
efficacia e sicurezza a lungo termine. L’endpoint proposto era il cambiamento riscontrato nella misurazione
della distanza percorsa in 6 minuti (6-MWT) e nella FVC tra baseline e fine trattamento e sono stati riportati
i seguenti risultati: FVC%: ha avuto un incremento non significativo, mentre sono risultati significativi le
misure di FVC assoluta e 6-MWT.
Anche i risultati ottenuti relativi alla riduzione del volume di fegato e pancreas, al decremento del livello di
GAG urinario sono stati significativi e si sono mantenuti anche nel lungo periodo.
Nella fase un doppio cieco nei pazienti con positività anticorpale si è riscontrata una riduzione del GAG
urinario di circa 2/3 rispetto agli altri soggetti. Lo sviluppo di anticorpi di neutralizzazione sembra essere un
fattore significativo nella risposta a lungo termine al farmaco e l’incremento della FVC assoluta è stata più
alta nei pazienti risultati negativi .
Scozia e Galles non raccomandano l’impiego del farmaco, principalmente per un rapporto costo-beneficio
sfavorevole, mentre Australia e Francia hanno espresso parere favorevole.
Non sono disponibili studi farmacoeconomici.
In Veneto vengono segnalati 5 casi di pazienti affetti da Sindrome di Hunter di cui tutti in età pediatrica.
UVEF in funzione dell’età e quindi del peso corporeo dei pazienti stima un impatto di spesa annuale di
€2.059.050 che potrebbe salire fino ai 4.118.100 nello scenario in cui la terapia venga data in cronico e i
pazienti raggiungano l’età adulta.
Si fa presente che, pur avendo ricevuto l’AIC nei primi mesi del 2011, idursulfasi era già a disposizione dei
pazienti da giugno 2006, in quanto inserito nella lista dei farmaci a carico del SSN (legge 648/96).
Data di redazione: Novembre 2011
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Durata trattamento: 2 anni
Idursulfasi 0,5mg/kg/sett
MPS II
Durata trattamento: 52
settimane
n=94
- Idursulfasi 0,5mg/kg/sett.;
- Idursulfasi 0,5mg/kg/EOW;
- Placebo
MPS II
n= 96
n. pazienti, patologia,
trattamenti
Studio di estensione in
aperto a lungo termine
RCT
Randomizzazione 1:1:1
Fase II/III
Controllato
In doppio cieco
Analisi ITT (n=96)
Disegno/Fase
Variazioni riscontrate
nella misurazione della
distanza percorsa in 6
minuti (6-MWT) e FVC
tra baseline e fine
trattamento
Endpoint
composito
basato sulla somma dei
punteggi di 6-MWT e
FVC%
Misura di esito
primario
6-MWT: tra 14 ± 5 m (6,4% ± 2,7%) e 42 ± 10 m (11,7% ±
3,0%), 0,001<p<0,01.
FVC assoluta: 0,31 ± 0,06 L (25,1% ± 4,0%), p<0,05
FVC%: incremento non significativo
- Idursulfasi 0,5mg/kg/sett vs. Placebo: 18,96 ± 6,47
(p=0,0049)
- Idursulfasi 0,5mg/kg/EOW vs. Placebo: 12,86 ± 6,17
(p=0,0416)
- Idursulfasi 0,5mg/kg/sett vs. Idursulfasi 0,5mg/kg/EOW:
10,84 ± 7,11 (p=0,1329)
Differenza tra i trattamenti:
Risultati su outcome primario
Data di redazione: Novembre 2011
11
1
3
Jada
d
score
*
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori
garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che
ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
EOW: Every Other Week (ogni altra settimana); 6-MWT: 6-Minute Walk Test (test del cammino per 6 minuti); FVC: Forced Vital Capacity (Capacità Vitale Forzata)
Muenzer J. et al,
Genet Med 2011 Feb;
13(2): 95-101
(TKT024EXT) [10]
Muenzer J. et al,
Genet Med 2006 Aug;
8(8): 465-473
(TKT024) [9]
Referenza
Tabella A
APPENDICE
