I disregolatori endogeni

Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno II numero 4 - ottobre 2010 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
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I disregolatori endogeni
Valeria Chirico, Caterina Munafò, Antonino Costa, Luca Alessi, Teresa Arrigo
UOC di Genetica ed Immunologia Pediatrica Università di Messina
Introduzione
Per affrontare il tema dei disregolatori endocrini (DE) bisogna ricordare un evento
drammatico occorso nel nord Italia molti anni addietro, di cui ancora oggi vengono
riportati in letteratura scientifica studi sugli effetti a lungo termine .
Il 10 luglio 1976, nello stabilimento della società ICMESA collocato nel territorio del
comune di Meda al confine con quello di Seveso, un reattore chimico destinato alla
produzione di triclorofenolo, un componente di diversi diserbanti, perse il controllo
della temperatura. L’elevata temperatura, oltre i limiti previsti, causò una massiccia
formazione di 2, 3, 7, 8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD), sostanza
comunemente nota come diossina. Si formò quindi una nube tossica, che colpì i
comuni di Meda, Seveso, Cesano Maderno e Desio. Il comune maggiormente colpito
fu Seveso, che si trova immediatamente a sud della fabbrica. La diossina è un DE,
che ha causato danni alla salute della popolazione residente sia nell’immediato che
a distanza di tempo.
L’ipotesi della “disregolazione endocrina” è stata formulata per la prima volta in
occasione della conferenza organizzata nel 1991 dal World Wildlife Fund (WWF) a
Racine, nel Wisconsin (USA). Secondo tale ipotesi alla base degli effetti negativi
esercitati da determinate sostanze chimiche vi sarebbe la capacità da parte delle
stesse di interferire con il normale funzionamento del sistema endocrino. In tale
occasione, è stato inoltre coniato il termine di “DE“, la cui definizione è stata oggetto
di grande discussione a causa della mancanza di dati scientifici validi riguardanti i
loro effetti. Una delle definizioni più chiare di tale termine è stata pubblicata nel 1996
dall’ “European Workshop on the Impact of Endocrine Disrupters on Human Health
and Wildlife”, tenuto a Weybridge (UK): si definisce DE “qualsiasi sostanza esogena
in grado di causare effetti avversi per la salute di un organismo sano o della sua
progenie, secondari ad alterazioni del normale funzionamento endocrino”. È stato
inoltre stabilito che “una sostanza può essere considerata un potenziale DE qualora
sia in grado di alterare la funzionalità endocrina di un organismo sano”.
I DE sono dunque un gruppo eterogeneo di sostanze che include:
• composti esogeni come pesticidi (organoclorati e agenti organofosforici), fungicidi,
biocidi e insetticidi,
• sostanze organiche ad uso industriale (solventi, materiali plastici e vernici),
• sostanze chimiche derivate da combustione e da vari processi chimici (diossine
clorate e furani),
• metalli pesanti (mercurio, arsenico, stagno e cromo),
• fitoestrogeni (genisteina ed equoli),
• estrogeni fungini (ziralenone),
• estrogeni (principalmente assunti con la dieta).
Le molecole chiamate in causa più di frequente sono i composti chimici a base di
cloro, come i pesticidi organo clorurati (DDT, atrazina, clordano, dieldrina, kepone
ecc), i bifenilpoliclorurrati (PCB, usati estesamente nell'industria elettrica come fluidi
dielettrici nei trasformatori e negli accumulatori, come fluidi di scambio termico,
come ritardanti di fiamma e in alcuni adesivi e cere), le diossine e i furani,
sottoprodotti della lavorazione dei composti clorurati e del loro incenerimento, il più
conosciuto dei quali è il tetraclorodibenzo- p-diossina (TCDD). Ugualmente
pericolosi sono i composti alchilfenolici, ampio gruppo di sostanze in uso da oltre 40
anni, impiegati come emulsificanti, detergenti, antiossidanti per prevenire la
scolorazione della plastica mediata dalla luce, additivi per il petrolio usato quale
detergente, in alcuni prodotti cosmetici.
Non meno importanti sono gli ftalati, la classe di composti più largamente ubiquitaria
nell'ambiente tra tutti i prodotti chimici frutto dell'ingegno umano. Gli ftalati sono
letteralmente dovunque e la loro ingestione è tanto inevitabile quanto ingente,
essendo nell'ordine dei 2-6 mg per persona al giorno. Gli ftalati sono le sostanze che
assicurano flessibilità e durata dei materiali plastici, come il PVC, ma trovano anche
molti altri utilizzi: negli oli lubrificanti, in alcuni adesivi, nell'inchiostro da stampa e nei
profumi.
Tutti gli esseri viventi esposti a queste molecole sono predisposti ad accumularle
poiché la loro capacità lipofilica consente loro di permanere allocandosi nelle matrici
grasse cellulari e a livello dei lipidi di deposito.
Le vie di esposizione attraverso i quali l’uomo viene a contatto con i DE sono aria,
suolo, acqua, alimenti e prodotti di consumo come cosmetici e detersivi. I
meccanismi biologici attraverso cui i DE modulano il sistema endocrino sono
molteplici (Fig. 1). La principale caratteristica degli inquinanti ambientali è quella di
essere dotati di omologia strutturale con diversi ormoni (estrogeni, androgeni,
ormoni tiroidei) di cui amplificano o inibiscono processi organici di sintesi,
secrezione, trasporto, ricezione, funzionamento e metabolismo. L’interazione dei
disregolatori ambientali può avvenire sia mediante interazione recettoriale diretta,
previo legame a recettori di membrana, citoplasmatici o nucleari, sia in maniera
indiretta mediante fosforilazione dei recettori o rilascio di composti cellulari di
attivazione. Tuttavia, i DE sono in grado di espletare i loro effetti anche mediante
interazione con recettori “orfani”.
Fig.1 Meccanismo d’azione dei DE. I DE sono sostanze chimiche esogene capaci
d’interferire con la sintesi, secrezione, trasporto, legame, azione ed eliminazione di
un ormone naturale che nel nostro organismo concorre al mantenimento
dell’omeostasi, dell’attività riproduttiva, dello sviluppo e del comportamento
La capacità di interferire con il sistema endocrino posseduta da queste molecole è
preoccupante, perché potenzialmente in grado di sovvertire i normali messaggi
ormonali dell'organismo: la conseguenza di un errato segnale ormonale può essere
un'alterazione nell'espressione genica e quindi una modificazione nello sviluppo e
nelle funzioni dell'intero organismo.
Effetti dei DE
Sono state segnalate negli ultimi anni, sia nell’uomo che negli animali, sempre più
frequentemente le interrelazioni esistenti tra l’assorbimento passivo dei DE e
patologie a carico di organi e apparati (Tab 1).
Relativamente alla specie umana, gli effetti prodotti dagli DE spaziano dalle
anomalie della riproduzione, della crescita e dello sviluppo al cancro ed ai disordini
del sistema immunitario che si realizzano anche per livelli di bassa esposizione
ambientale.
Tab. 1 Comuni DE e loro effetti
*TCDD, 2, 3, 7, 8 tetrachlorodibenzo-p-dioxin
L’età pediatrica è più vulnerabile di quella adulta e i bambini possono sperimentare,
sulla propria pelle, gli aspetti più deleteri di un “danno trans-generazionale” che ha
conosciuto i relativi albori nel corso della gravidanza.
La persistenza all’interno dell’organismo materno di svariati DE pone il problema
della contaminazione fetale e neonatale.
Dunque, l’effetto derivante dall’esposizione ai DE è tanto più devastante quanto più
precoce è il periodo della vita in cui avviene il contatto (vita fetale o precocemente
nell’infanzia), essendo dose-dipendente.
Se l’esposizione a DE avviene durante la gestazione o nei primissimi anni
dell’infanzia si potrà verificare un’alterazione permanente con modificazione di alcuni
processi che regolano crescita e pubertà.
I danni saranno minori se l’esposizione avviene durante la vita adulta.
Un altro problema rilevante è la modificazione epigenetica, per cui l’individuo
esposto a DE può trasmettere alla generazione successiva le modificazioni indotte
attraverso le cellule germinali.
L’effetto transgenerazionale, che può essere trasmesso di generazione in
generazione, può avvenire attraverso una metilazione genica che produce
alterazioni dell’espressività genica senza modificare la sequenza del DNA.
Tra gli effetti dei DE sull’apparato riproduttore maschile, conseguenza di
un’alterazione dello sviluppo delle gonadi durante la vita fetale, vanno annoverate:
anomalie urogenitali (ipospadia, criptorchidismo), oligospermia e cancro testicolare,
triade nota come sindrome della disgenesia testicolare (SDT).
E’ stato ipotizzato che la SDT sia dovuta a una disfunzione delle cellule di Sertoli e
Leydig con insufficienza secondaria di androgeni e ridotto sviluppo delle cellule
germinali. Studi epidemiologici recenti hanno riscontrato un elevato tasso di
malformazioni congenite in zone inquinate con forte vocazione agricola (intensiva
serricoltura).
In merito al declino di qualità e conta spermatica, in alcune popolazioni esposte
all’azione dei DE è stata riscontrata una conta spermatica inferiore alla norma (48 x
106/ml), pur con notevoli differenze a seconda della nazionalità dei soggetti.
L’esposizione in utero ad estrogeni, come il bisfenolo-A contenuto nei materiali
plastici, determina inoltre un elevato rischio di sviluppare processi di natura
infiammatoria, iperplastica, displastica o addirittura neoplastica a carico della
prostata e/o del testicolo.
Gli effetti dannosi dei DE sull’apparato genitale femminile includono: pubertà
precoce, sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), allattamento di breve durata e
rischio di aborto spontaneo.
Tra gli effetti prodotti dagli xeno estrogeni sull’organismo prepubere, il segno
distintivo è l’iperpigmentazione dell’areola mammaria e certi effetti si producono
anche a livelli non copiosi d’assunzione.
Degna di nota è “l’epidemia di telarca precoce” del 1982 a Porto Rico in seguito
all’esposizione a ftalati.
Va inoltre annoverato l’alto tasso di telarca e menarca significativamente anticipato
riscontrato nel 1974 nelle bambine del Michigan le cui madri erano state esposte in
gravidanza a pesticidi. Infine, gli studi effettuati in merito ad un elevato rischio di
endometriosi, carcinoma mammario ed endometriale sono ancora discordanti.
Tuttavia, una possibile associazione con il cancro mammario da fitoestrogeni è stata
riscontrata in seguito a diete vegetariane che privilegiavano la soia, ricca di
isoflavani.
Subito dopo l’apparato riproduttivo, l’organo endocrino più colpito è la tiroide. I DE,
ed in particolare i pesticidi, agirebbero diminuendo i livelli ematici di T4, con
conseguente aumento compensatorio della desiodasi II.
Tuttavia, con il persistere nel tempo di queste alterazioni, il quadro metabolico
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evolve inevitabilmente nell’ipotiroidismo.
In vari studi è stato dimostrato che i PCB e la diossina alterano le funzioni degli
ormoni tiroidei attraverso vari meccanismi, tra cui la competizione per il recettore
ormonale o per la proteina di trasporto ormonale.
I PCB abbassano i livelli di T4 e spiazzano l'ormone dalla proteina di trasporto.
Questo spiegherebbe gli osservati danni neurologici nelle cucciolate di animali
esposti a PCB durante la gravidanza, ma anche nei bambini di donne esposte agli
stessi composti.
La presenza di diossina e PCB nel cordone e nella placenta (impatto prenatale) e
nel latte materno (impatto postnatale) solleva preoccupanti interrogativi sugli effetti,
che si potranno manifestare a medio e lungo termine.
Le quantità di diossine e PCB assorbite attraverso il latte materno contribuiscono
all’accumulo nell’individuo adulto.
Recentemente sono stati pubblicati studi epidemiologici nell'uomo riguardanti le
strette correlazioni esistenti tra livelli circolanti di pesticidi organoclorurati e
prevalenza di sindrome metabolica e insulino-resistenza (che sono condizioni che
conducono al diabete); è stata dimostrata inoltre un'associazione positiva tra indice
di massa corporea e massa adiposa da un lato e livelli plasmatici di pesticidi
organoclorurati dall'altro. L'esposizione a sostanze chimiche e a metalli pesanti
presenti nell'ambiente, sia durante la vita fetale che successivamente, sembra quindi
essere in grado da un lato di 'riprogrammare' il metabolismo delle cellule grasse nel
senso dello sviluppo dell'obesità e dall'altro di interferire con i meccanismi di
regolazione dell'introito calorico e del dispendio energetico, giocando un ruolo
preminente nello sviluppo dell'epidemia di obesità e delle malattie correlate.
I DE esercitano effetti dannosi anche a carico del sistema nervoso, con insorgenza
di disturbi motori, alterazione della memoria e disturbi della personalità.
Nel 1968 in Giappone e nel 1979 a Taiwan, l’esposizione casuale a pesticidi di oltre
duemila persone attraverso olio di riso contaminato provocò amnesie, ipoestesie e
nevralgie. Inoltre, venne segnalata la nascita di bambini con ritardo di crescita,
disordini motori, lentezza e ritardo mentale da donne in gravidanza al momento
dell’esposizione.
In ultima istanza, i DE possono agire anche sul sistema immunitario attraverso
meccanismi diretti sulle cellule (con aumentata suscettibilità a sviluppare reazioni
allergiche) e meccanismi indiretti di disregolazione endocrina.
L'esposizione bifenilpolibromuri (PBB) determina un significativa riduzione del
numero e dell'integrità funzionale dei linfociti B e T. Studi condotti su vari modelli
animali e cellule umane hanno documentato: alterazione della produzione e funzione
di T e B linfociti, interferenza con la differenziazione dei Monociti.
Conclusioni
In una società dove si cerca di migliorare la qualità della vita ed assicurare la cura,
l’attività del medico dovrà indirizzarsi sempre più al riconoscimento precoce di
patologie legate a cause ambientali e, ove possibile, a prevenirle. Per fare ciò è
necessario incentivare la ricerca per valutare senza allarmismi la possibile
correlazione tra l’esposizione agli ED e lo sviluppo delle malattie. Solo in questo
modo si investirà realmente in salute per le generazioni future.
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Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009
Carmelo Salpietro - Direttore responsabile
Giuseppe Micali - Segreteria redazione
Basilia Piraino - Piera Vicchio
Direzione-Redazione: UOC Genetica e Immunologia Pediatrica - AOU Policlicnico Messina