Profilassi e terapia dell`infezione da HBV nel paziente
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Profilassieterapiadell’infezionedaHBV nelpazienteimmunocompromessoaffe8o dapatologiaoncoematologica Dr.ssaPaolaDeias CentroTrapian1diMidollo Osseo OspedaleR.Binaghi Cagliari Dr.ssaLauraPon1 Ambulatorio/DHdi Epatologia S.C.MedicinaInternaI AOBrotzu C o n l ’ i n t r o d u z i o n e d e l l a vaccinazione obbligatoria la prevalenzadiinfezionedaHBVin Italia è scesa: a8ualmente circa 1,5% PREVALENZABASSA/ INTERMEDIA Sardegnanel2010circa4-6%: PREVALENZAINTERMEDIA OBI? SVmaV circa 16% nella popolazionegenerale Epidemiologia NeipazienVonco-ematologicilecose cambiano Marcuccietal,Haematologica2006 Ruolodeivirusnellalinfomagenesi Marcuccietal,AmJBlRes,2012 HBVeIMMUNOSOPPRESSIONE: 3PROTAGONISTI VIRUS SISTEMA IMMUNI TARIO TERAPIA A.VIRUS B.SISTEMAIMMUNITARIO • Nonostanteinseguitoall’infezione l’organismopossasviluppareun’adeguata immunità,nonsempreriesceaprodurreuna completaclearancevirale: • All’internodegliepatociVpuòpersistere stabilmenteilgenomaviraleinforma episomiale(cccDNA) • «GUARIGIONE»:sorveglianzaimmunitaria costantesull’infezioneallostatolatente A+B Portatore cronicoadvo • HBsAgposi0vo • HBVDNAposi0vo: • SeHbeAgpos>20.000UI/ml • SeHbeAgnega0vo,HBVDNA>2000UI/ml Portatore cronicoinadvo • HBsAgposi0vo • HBVDNAnega0vo(inferioreaivalori soglia) Infezione occulta • HBsAgnega0vo • HBVDNAnega0vo • An0HBcposi0voe/oan0HBsposi0vo C.TERAPIA Primadellaimmunochemioterapia Durantelaimmunochemioterapia IlinfociVTeBHBV-specifici Perditadellafunzione controllanolareplicazione linfocitaria virale • Mancatoriconoscimento • HBVDNAnegodebolmente degliepatociVinfe8aV pos • Replicazionevirale • ALTnormali incontrollataconHBVDNA moltoelevato • ALTaumentate DOPOlafasediimmuno-chemioterapia • IMMUNORICOSTITUZIONE: • RecuperodellafunzioneTlinfocitaria • Reboundnelriconoscimento dellecelluleinfe8ate= Dannoepatocitario • CaloHBVDNA • Marcatoaumento transaminasi StraVficazionedelrischio Rituximab AnVcorpomonoclonaleanV-CD20 DeplezioneB-linfocitaria prolungata(6-12mesi): Mancalapresentazione dell’anVgenealleT-cells MECCANISMO DIIMMUNO-ESCAPEVIRALE IMMUNOSOPPRESSIONE • Ilrischiodiriadvazioneèaltoquandoc’èuna marcataimmunosoppressione,sia nell’infezionemanifestacheocculta, sopra8u8oneipzoncoematologici(20-67%) • Pensareall’immunoparesilegataallamalada dibase! RischiodiriadvazioneinpazienV immunodepressi Cosapuòsuccedere? Portatore advo/ inadvo OBI • AumentoHBV-DNA • Aumentotransaminasi • Progressionedeldanno epaVco • Sieroreversione:ricomparsa diHBsAg • AumentoHBV-DNA Gravitàvariabile. Dipendeda: • • • • • Statusvirologicopre-tra8amento PatologiaepaVcaso8ostante DannoepaVcoiatrogeno Età Comorbidità Puòcomportareritardoostopneltra8amentodella patologiaoncoematologica IlCTMOdell’Ospedale«R.Binaghi» seguepazienVaffeddapatologie oncoematologichesiainregimedi degenzaordinariachediDayHospital. Esegueprocedure trapiantologiche siadiVpo autologoche allogenico. Premesse: • Un paziente affe8o da LNH aggressivo ha presentatoriadvazionesubitodopol’iniziodel tra8amento CHT in urgenza per localizzazione tonsillare. Si sono dovuV rinviare i cicli successividiterapiadialcunesedmane. • Un paziente affe8o da LNH indolente ha presentato epaVte acuta con HBV-DNA pari a circa 6 mln di copie in seguito a terapia steroidea con Prednisone 50 mg/die per circa unmese Premesse-2 Un paziente affe8o da LNH aggressivo odene RC di maladadopo6cicliR-CHOP.Alloscreeningeffe8uato al momento della diagnosi risultava HBs Ag negaVvo, anV-HBcposiVvoconanVHBs4mUI/ml(OBI). Tu8avia, a distanza di sei mesi dal termine del tra8amento, sviluppa epaVte acuta con HBsAg posiVvitàeHBV-DNApariacirca6mlndicopie/ml.Il quadro clinico progredisce rapidamente nonostante l’inizioditerapiaanVviraleeilpazientevaincontroa morteperinsufficienzaepaVca. LacasisVcaesaminatacomprendeipazienVche hannoeffe8uatonelnostroCentroterapiaper LinfomaNonHodgkindaGennaio2013aGiugno 2016. TalipazienVsonoseguiVdalpuntodivista epatologicodaiColleghidell’Ambulatorio/DHdi EpatologiadellaS.C.MedicinaInternaIdell’Azienda OspedalieraBrotzu. Allcandidatesforchemotherapyandimmunosuppressive therapyshouldbescreenedforHbsAgandanV-HBcpriorto iniVaVonoftreatment(A1) 95pazienVsonorisultaVposiVviperimarkers sierologicidiinfezionedavirusBalloscreening effe8uatoalmomentodellaprimadiagnosi. • 10pzsonorisultaVposiVvianchepervirusC(unocon cirrosi,unoconHCC) • 3sonorisultaVposiVviancheperHIV • 3sonorisultaVposiVvipercoinfezioneHBV-HCV-HIV Cara8erisVchedeipazienV Etàmedia 66(45-89) N=95 % M F 53 42 55,8 44,2 55 40 57,9 42,1 LNHAggressivo LNHIndolente Isto0po DLBCL Mantellare FollicolareG1-2 Zonamarginale MALT Feno0poT Linfoci0co Burki^ Anaplas0co Altro 28 15 15 8 6 3 3 1 1 15 29,5 15,8 15,8 8,4 6,3 3,1 3,1 1,1 1,1 15,8 Stadio Extranodale Bulky I II III IV N.A. 12 6 14 41 22 17 8 12,6 6,3 14,7 43,2 23,2 17,9 8,4 Terapiaematologica LamaggiorpartedeipazienV èstataso8opostaaimmunochemioterapia(75pazienV su95).6pazienVhanno effe8uatolasola chemioterapiasenza l’uVlizzodell’anVcorpo monoclonale. 4pazienVsonostaV so8oposVallasolaRT 10pazienVhannoeffe8uato soloterapiasteroideaper comorbidità. 10pz (11%) 75pz (81%) GlischemiuVlizzaVinprimalinea comprendono: • R-CHOP:50pz • R+CHOP-like:8pz • R-BendamusVna:8pz • Altro:9pz Statovirologico Portatori cronici=10/95 HBVDNA>2000UI/ml (10,4%) HBVDNA<2000UI/ml OBI=85/95 (89,6%) SoloHBc An0HBepos An0HBs 10-200mUI/ml 200-500mUI/ml >500mUI/ml N=95 5 5 % 5,2 5,2 35 34 23 10 17 36,9 35,8 24,2 10,6 17,9 Durantelafasedi immunochemioterapia IpazienVeffe8uanoregolaricontrollidellafunzionalità epaVca prima di ogni ciclo di tra8amento e in alcuni casi anche nei controlli interciclo, vista la possibile tossicitàepaVcadeichemioterapici RipetonoesamivirologicieVtolodiHBV-DNAognidue mesi circa per tu8a la durata del tra8amento e nel successivofollow-upambulatoriale. PzHBsAgpos(«overtcarriers») Circa40-70%deipzchericeveimmuno-chemioterapiaSVILUPPAriadvazione HBV TERAPIAperilportatoreadvo PROFILASSIUNIVERSALEperil portatoreinadvo HBs Ag-posiVve candidates for chemotherapy and immunosuppressivetherapyshouldbetestedforHBV-DNAlevel and should receive pre-empVve NA administraVon during therapy(regardlessofHBV-DNAlevels)andfor12monthsaqer cessaVonoftherapy.(A1) QUALEFARMACOSCEGLIERE? TherearelimiteddataontheopVmal opVons.MostexperiencewithpreempVvetreatmenthasbeenwith lamivudine,whichmaysufficeforpts withlow(<2000IU/ml)HBVDNA levelswhenafiniteandshortduraVon ofimmunosuppressionisscheduled.In thissedng,prophylacVclamivudine reducestheriskofHBVreacVvaVon andtheassociatedmorbidityand mortality.(B1) Itis,however,recommendedthatpts whohaveahighHBVDNAleveland/or mayreceivelenghtyandrepeated cyclesofimmunosuppressionshould beprotectedwithaNAwithhigh anVviralpotencyandahighbarrierto resistance,i.e.entecavirortenofovir. (C1) Cosaabbiamoscelto: Inostri10pazienVrisultaVposiVviperHBsAg effe8uanoterapiaanVviralepre-empVvecon entecavirotenofovir. • Nessunariadvazione: (HBV-DNAindiminuzionerispe8oaidaVd’esordio) • Nessuna sospensione/rinvio della terapia per il LNHpercauseHBV-relate Tudiportatoristannoancoraeffe8uandola terapiaanVvirale HBsAg-negaVvepaVentswithposiVveanV-HBc anVbodiesshouldbetestedforHBV-DNA. HBsAg-negaVva,anVHBc-posiVvepaVentswith detectableserumHBV-DNAshouldbetreated similarlytoHBsAgposiVvepaVents.(C1) («FalsiOBI») Nelnostrocampionenessunpaziente presentavaquestecara8erisVche. PzHBsAg-anVHBc+e/oanVHBs+ («OBI») Circa10-20%deipzchericeveimmuno-chemioterapiaSVILUPPA riadvazioneHBV IPOTESIA)MONITORAGGIO • HBsAg-negaVve,anVHBc-posiVvepaVentswithundetectableserum HBV-DNA and regardless of anV-HBs status who receive chemotherapy and/or immunosuppression should be followed carefully by means of ALT and HBV-DNA tesVng and treated with NA therapy upon confirmaVon of HBV reacVvaVon before ALT elevaVon.(C1) • The frequency of monitoring can range from 1 to 3 months depending on the type of immunosuppressive therapy and comorbidiVes. OBI IPOTESIB)PROFILASSIUNIVERSALE • Someexpertsrecommendprophylaxiswithlamivudine in all HBsAg-negaVve, anVHBc posiVve paVents who receive rituximab and/or combined regimen for haematological malignancies, if they are anV-HBs negaVveand/orifclosemonitoringofHBVDNAisnot guaranteed(C2) • NA prophylaxis is also recommended for anV-HBc posiVve paVents receiving bone marrow or stem cell transplantaVon. (C2) The opVmal duraVon of prophylaxisfortheseindicaVonsisnotknown NONOSTANTELAPROFILASSI L’anVviralecosVtuisce unapressioneseledva perilvirus: Lapresenzadialcune mutazionipotrebbe favorirelariadvazione viraleperme8endoal virusdisfuggireal controllodapartedel sistemaimmunitario. Cosaabbiamoscelto: Inostri85pzclassificaVcomeOBIalloscreening hannoricevutoprofilassiconLamivudina. • Nessunariadvazionevirale • LamaggiorpartedeipazienValterminedella immuno-CHTpresentaunariduzionedel VtolodiAbAnVHBs • Nessunasospensione/rinviodellaterapiaper causeHBV-relate Outcomeematologici: • E’ difficile valutare gli outcome clinici ematologici dei nostripzperl’eterogeneitàdelcampionedalpuntodi vista istologico; tu8avia, tud i pazienV hanno potuto p o r t a r e a v a n V i l p r o g r a m m a t e r a p e u V c o programmato, massimizzando il risultato che era possibileo8enere. • Abbiamo avuto 33 treatment failure, comprendenV progressione di malada o recidiva; 19 hanno effe8uato terapia di II linea e 8 autotrapianto di CSE. Tud i pz hanno conVnuato la profilassi anVvirale impostata. Nessuna riadvazione neanche dopo autotrapianto. • NellanostracasisVcasisonoregistraV22decessi,per progressione di malada, sepsi, comorbidità o altre cause.NessundecessoHBV-relato TheopVmalduraVonofprophylaxis fortheseindicaVonsisnotknown. Rischiodiriadvazionitardive TudipzhannoconVnuato laprofilassiper18mesi dopolasospensionedella CHT. NeipazienVchehannogià sospesolaLamivudinadopo questoperiododiprofilassi nonsièavutanessuna riadvazionevirale. MIELOMAMULTIPLO: Talidomide,Lenalidomide,Bortezomib, Carfilzomib LEUCEMIAMIELOIDECRONICA: ImaVnib,NiloVnib,DasaVnib,PonaVnib, BosuVnib MIELOFIBROSI: RuxoliVnib Leukemia,2014 Grazieperl’a8enzione
