Profilassieterapiadell’infezionedaHBV
nelpazienteimmunocompromessoaffe8o
dapatologiaoncoematologica
Dr.ssaPaolaDeias
CentroTrapian1diMidollo
Osseo
OspedaleR.Binaghi
Cagliari
Dr.ssaLauraPon1
Ambulatorio/DHdi
Epatologia
S.C.MedicinaInternaI
AOBrotzu
C o n l ’ i n t r o d u z i o n e d e l l a
vaccinazione obbligatoria la
prevalenzadiinfezionedaHBVin
Italia è scesa: a8ualmente circa
1,5%
PREVALENZABASSA/
INTERMEDIA
Sardegnanel2010circa4-6%:
PREVALENZAINTERMEDIA
OBI? SVmaV circa 16% nella
popolazionegenerale
Epidemiologia
NeipazienVonco-ematologicilecose
cambiano
Marcuccietal,Haematologica2006
Ruolodeivirusnellalinfomagenesi
Marcuccietal,AmJBlRes,2012
HBVeIMMUNOSOPPRESSIONE:
3PROTAGONISTI
VIRUS
SISTEMA
IMMUNI
TARIO
TERAPIA
A.VIRUS
B.SISTEMAIMMUNITARIO
• Nonostanteinseguitoall’infezione
l’organismopossasviluppareun’adeguata
immunità,nonsempreriesceaprodurreuna
completaclearancevirale:
• All’internodegliepatociVpuòpersistere
stabilmenteilgenomaviraleinforma
episomiale(cccDNA)
• «GUARIGIONE»:sorveglianzaimmunitaria
costantesull’infezioneallostatolatente
A+B
Portatore
cronicoadvo
• HBsAgposi0vo
• HBVDNAposi0vo:
• SeHbeAgpos>20.000UI/ml
• SeHbeAgnega0vo,HBVDNA>2000UI/ml
Portatore
cronicoinadvo
• HBsAgposi0vo
• HBVDNAnega0vo(inferioreaivalori
soglia)
Infezione
occulta
• HBsAgnega0vo
• HBVDNAnega0vo
• An0HBcposi0voe/oan0HBsposi0vo
C.TERAPIA
Primadellaimmunochemioterapia
Durantelaimmunochemioterapia
IlinfociVTeBHBV-specifici
Perditadellafunzione
controllanolareplicazione
linfocitaria
virale
• Mancatoriconoscimento
• HBVDNAnegodebolmente
degliepatociVinfe8aV
pos
• Replicazionevirale
• ALTnormali
incontrollataconHBVDNA
moltoelevato
• ALTaumentate
DOPOlafasediimmuno-chemioterapia
• IMMUNORICOSTITUZIONE:
• RecuperodellafunzioneTlinfocitaria
• Reboundnelriconoscimento
dellecelluleinfe8ate=
Dannoepatocitario
• CaloHBVDNA
• Marcatoaumento
transaminasi
StraVficazionedelrischio
Rituximab
AnVcorpomonoclonaleanV-CD20
DeplezioneB-linfocitaria
prolungata(6-12mesi):
Mancalapresentazione
dell’anVgenealleT-cells
MECCANISMO
DIIMMUNO-ESCAPEVIRALE
IMMUNOSOPPRESSIONE
• Ilrischiodiriadvazioneèaltoquandoc’èuna
marcataimmunosoppressione,sia
nell’infezionemanifestacheocculta,
sopra8u8oneipzoncoematologici(20-67%)
• Pensareall’immunoparesilegataallamalada
dibase!
RischiodiriadvazioneinpazienV
immunodepressi
Cosapuòsuccedere?
Portatore
advo/
inadvo
OBI
• AumentoHBV-DNA
• Aumentotransaminasi
• Progressionedeldanno
epaVco
• Sieroreversione:ricomparsa
diHBsAg
• AumentoHBV-DNA
Gravitàvariabile.
Dipendeda:
•
•
•
•
•
Statusvirologicopre-tra8amento
PatologiaepaVcaso8ostante
DannoepaVcoiatrogeno
Età
Comorbidità
Puòcomportareritardoostopneltra8amentodella
patologiaoncoematologica
IlCTMOdell’Ospedale«R.Binaghi»
seguepazienVaffeddapatologie
oncoematologichesiainregimedi
degenzaordinariachediDayHospital.
Esegueprocedure
trapiantologiche
siadiVpo
autologoche
allogenico.
Premesse:
• Un paziente affe8o da LNH aggressivo ha
presentatoriadvazionesubitodopol’iniziodel
tra8amento CHT in urgenza per localizzazione
tonsillare. Si sono dovuV rinviare i cicli
successividiterapiadialcunesedmane.
• Un paziente affe8o da LNH indolente ha
presentato epaVte acuta con HBV-DNA pari a
circa 6 mln di copie in seguito a terapia
steroidea con Prednisone 50 mg/die per circa
unmese
Premesse-2
Un paziente affe8o da LNH aggressivo odene RC di
maladadopo6cicliR-CHOP.Alloscreeningeffe8uato
al momento della diagnosi risultava HBs Ag negaVvo,
anV-HBcposiVvoconanVHBs4mUI/ml(OBI).
Tu8avia, a distanza di sei mesi dal termine del
tra8amento, sviluppa epaVte acuta con HBsAg
posiVvitàeHBV-DNApariacirca6mlndicopie/ml.Il
quadro clinico progredisce rapidamente nonostante
l’inizioditerapiaanVviraleeilpazientevaincontroa
morteperinsufficienzaepaVca.
LacasisVcaesaminatacomprendeipazienVche
hannoeffe8uatonelnostroCentroterapiaper
LinfomaNonHodgkindaGennaio2013aGiugno
2016.
TalipazienVsonoseguiVdalpuntodivista
epatologicodaiColleghidell’Ambulatorio/DHdi
EpatologiadellaS.C.MedicinaInternaIdell’Azienda
OspedalieraBrotzu.
Allcandidatesforchemotherapyandimmunosuppressive
therapyshouldbescreenedforHbsAgandanV-HBcpriorto
iniVaVonoftreatment(A1)
95pazienVsonorisultaVposiVviperimarkers
sierologicidiinfezionedavirusBalloscreening
effe8uatoalmomentodellaprimadiagnosi.
• 10pzsonorisultaVposiVvianchepervirusC(unocon
cirrosi,unoconHCC)
• 3sonorisultaVposiVviancheperHIV
• 3sonorisultaVposiVvipercoinfezioneHBV-HCV-HIV
Cara8erisVchedeipazienV
Etàmedia
66(45-89)
N=95
%
M
F
53
42
55,8
44,2
55
40
57,9
42,1
LNHAggressivo
LNHIndolente
Isto0po
DLBCL
Mantellare
FollicolareG1-2
Zonamarginale
MALT
Feno0poT
Linfoci0co
Burki^
Anaplas0co
Altro
28
15
15
8
6
3
3
1
1
15
29,5
15,8
15,8
8,4
6,3
3,1
3,1
1,1
1,1
15,8
Stadio
Extranodale
Bulky
I
II
III
IV
N.A.
12
6
14
41
22
17
8
12,6
6,3
14,7
43,2
23,2
17,9
8,4
Terapiaematologica
LamaggiorpartedeipazienV
èstataso8opostaaimmunochemioterapia(75pazienV
su95).6pazienVhanno
effe8uatolasola
chemioterapiasenza
l’uVlizzodell’anVcorpo
monoclonale.
4pazienVsonostaV
so8oposVallasolaRT
10pazienVhannoeffe8uato
soloterapiasteroideaper
comorbidità.
10pz
(11%)
75pz
(81%)
GlischemiuVlizzaVinprimalinea
comprendono:
• R-CHOP:50pz
• R+CHOP-like:8pz
• R-BendamusVna:8pz
• Altro:9pz
Statovirologico
Portatori
cronici=10/95 HBVDNA>2000UI/ml
(10,4%)
HBVDNA<2000UI/ml
OBI=85/95
(89,6%)
SoloHBc
An0HBepos
An0HBs
10-200mUI/ml
200-500mUI/ml
>500mUI/ml
N=95
5
5
%
5,2
5,2
35
34
23
10
17
36,9
35,8
24,2
10,6
17,9
Durantelafasedi
immunochemioterapia
IpazienVeffe8uanoregolaricontrollidellafunzionalità
epaVca prima di ogni ciclo di tra8amento e in alcuni
casi anche nei controlli interciclo, vista la possibile
tossicitàepaVcadeichemioterapici
RipetonoesamivirologicieVtolodiHBV-DNAognidue
mesi circa per tu8a la durata del tra8amento e nel
successivofollow-upambulatoriale.
PzHBsAgpos(«overtcarriers»)
Circa40-70%deipzchericeveimmuno-chemioterapiaSVILUPPAriadvazione
HBV
TERAPIAperilportatoreadvo
PROFILASSIUNIVERSALEperil
portatoreinadvo
HBs Ag-posiVve candidates for chemotherapy and
immunosuppressivetherapyshouldbetestedforHBV-DNAlevel
and should receive pre-empVve NA administraVon during
therapy(regardlessofHBV-DNAlevels)andfor12monthsaqer
cessaVonoftherapy.(A1)
QUALEFARMACOSCEGLIERE?
TherearelimiteddataontheopVmal
opVons.MostexperiencewithpreempVvetreatmenthasbeenwith
lamivudine,whichmaysufficeforpts
withlow(<2000IU/ml)HBVDNA
levelswhenafiniteandshortduraVon
ofimmunosuppressionisscheduled.In
thissedng,prophylacVclamivudine
reducestheriskofHBVreacVvaVon
andtheassociatedmorbidityand
mortality.(B1)
Itis,however,recommendedthatpts
whohaveahighHBVDNAleveland/or
mayreceivelenghtyandrepeated
cyclesofimmunosuppressionshould
beprotectedwithaNAwithhigh
anVviralpotencyandahighbarrierto
resistance,i.e.entecavirortenofovir.
(C1)
Cosaabbiamoscelto:
Inostri10pazienVrisultaVposiVviperHBsAg
effe8uanoterapiaanVviralepre-empVvecon
entecavirotenofovir.
• Nessunariadvazione:
(HBV-DNAindiminuzionerispe8oaidaVd’esordio)
• Nessuna sospensione/rinvio della terapia per il
LNHpercauseHBV-relate
Tudiportatoristannoancoraeffe8uandola
terapiaanVvirale
HBsAg-negaVvepaVentswithposiVveanV-HBc
anVbodiesshouldbetestedforHBV-DNA.
HBsAg-negaVva,anVHBc-posiVvepaVentswith
detectableserumHBV-DNAshouldbetreated
similarlytoHBsAgposiVvepaVents.(C1)
(«FalsiOBI»)
Nelnostrocampionenessunpaziente
presentavaquestecara8erisVche.
PzHBsAg-anVHBc+e/oanVHBs+
(«OBI»)
Circa10-20%deipzchericeveimmuno-chemioterapiaSVILUPPA
riadvazioneHBV
IPOTESIA)MONITORAGGIO
• HBsAg-negaVve,anVHBc-posiVvepaVentswithundetectableserum
HBV-DNA and regardless of anV-HBs status who receive
chemotherapy and/or immunosuppression should be followed
carefully by means of ALT and HBV-DNA tesVng and treated with
NA therapy upon confirmaVon of HBV reacVvaVon before ALT
elevaVon.(C1)
• The frequency of monitoring can range from 1 to 3 months
depending on the type of immunosuppressive therapy and
comorbidiVes.
OBI
IPOTESIB)PROFILASSIUNIVERSALE
• Someexpertsrecommendprophylaxiswithlamivudine
in all HBsAg-negaVve, anVHBc posiVve paVents who
receive rituximab and/or combined regimen for
haematological malignancies, if they are anV-HBs
negaVveand/orifclosemonitoringofHBVDNAisnot
guaranteed(C2)
• NA prophylaxis is also recommended for anV-HBc
posiVve paVents receiving bone marrow or stem cell
transplantaVon. (C2) The opVmal duraVon of
prophylaxisfortheseindicaVonsisnotknown
NONOSTANTELAPROFILASSI
L’anVviralecosVtuisce
unapressioneseledva
perilvirus:
Lapresenzadialcune
mutazionipotrebbe
favorirelariadvazione
viraleperme8endoal
virusdisfuggireal
controllodapartedel
sistemaimmunitario.
Cosaabbiamoscelto:
Inostri85pzclassificaVcomeOBIalloscreening
hannoricevutoprofilassiconLamivudina.
• Nessunariadvazionevirale
• LamaggiorpartedeipazienValterminedella
immuno-CHTpresentaunariduzionedel
VtolodiAbAnVHBs
• Nessunasospensione/rinviodellaterapiaper
causeHBV-relate
Outcomeematologici:
• E’ difficile valutare gli outcome clinici ematologici dei
nostripzperl’eterogeneitàdelcampionedalpuntodi
vista istologico; tu8avia, tud i pazienV hanno potuto
p o r t a r e a v a n V i l p r o g r a m m a t e r a p e u V c o
programmato, massimizzando il risultato che era
possibileo8enere.
• Abbiamo avuto 33 treatment failure, comprendenV
progressione di malada o recidiva; 19 hanno
effe8uato terapia di II linea e 8 autotrapianto di CSE.
Tud i pz hanno conVnuato la profilassi anVvirale
impostata. Nessuna riadvazione neanche dopo
autotrapianto.
• NellanostracasisVcasisonoregistraV22decessi,per
progressione di malada, sepsi, comorbidità o altre
cause.NessundecessoHBV-relato
TheopVmalduraVonofprophylaxis
fortheseindicaVonsisnotknown.
Rischiodiriadvazionitardive
TudipzhannoconVnuato
laprofilassiper18mesi
dopolasospensionedella
CHT.
NeipazienVchehannogià
sospesolaLamivudinadopo
questoperiododiprofilassi
nonsièavutanessuna
riadvazionevirale.
MIELOMAMULTIPLO:
Talidomide,Lenalidomide,Bortezomib,
Carfilzomib
LEUCEMIAMIELOIDECRONICA:
ImaVnib,NiloVnib,DasaVnib,PonaVnib,
BosuVnib
MIELOFIBROSI:
RuxoliVnib
Leukemia,2014
Grazieperl’a8enzione
