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Recenti Prog Med 2013; 104: 350-355
Efficacia della radiodiagnostica convenzionale e della medicina nucleare
nel trattamento del dolore osseo da metastasi
Eugenio Annibale Genovese1, Vania Mallardo2, Andrea Vaccaro2, Mario Santagata3, Antonio Raucci4,
Gianfranco D’Agosto5, Antonio Fontanarosa4, Francesco Schillirò4
Riassunto. L’osso è una delle sedi più frequentemente interessate da metastasi da tumori solidi. Il dolore osseo dovuto a crescita neoplastica metastatica è causato da infiltrazione tumorale ed espansione delle membrane. Il trattamento del dolore acuto e cronico rappresenta uno dei maggiori problemi nella pratica clinica oncologica, tale da richiedere un approccio multidisciplinare. Questa rassegna
si sofferma proprio sull’efficacia della diagnostica convenzionale e della medicina nucleare, nell’identificazione, valutazione e nel trattamento del dolore osseo da metastasi.
Effectiveness of conventional diagnostic radiology and nuclear
medicine in the treatment of pain from bone metastases.
Summary. Bone is one of the most common metastasis
sites from solid tumors. Bone pain due to metastatic neoplastic growth is due to tumor infiltration and expansion of
bone membranes. Treatment of acute and chronic pain represents one of the greatest problems in clinical oncology,
requiring a multidisciplinary approach. This review focuses
on the effectiveness of conventional diagnostic radiology
and nuclear medicine for the detection, management and
treatment of pain from bone metastasis.
Parole chiave. Dolore, metastasi ossee, PET, radiofarmaci,
SPET, trattamento.
Key words. Bone metastases, bone pain, PET, radiopharmaceuticals, SPET, treatment.
Introduzione
cleare si identificano due ruoli: diagnosi e stadiazione strumentale; terapia2.
L’osso è una delle sedi più frequentemente interessate da metastasi da tumori solidi e ciò indica che
il microambiente del tessuto osseo costituisce un fertile terreno per la crescita di molti tumori umani. I
tumori che più spesso metastatizzano nel tessuto osseo sono: il carcinoma mammario (67% di diagnosi
scintigrafiche e 47-85% di diagnosi autoptiche), il
carcinoma polmonare (64% di diagnosi scintigrafiche e 32-60% di diagnosi autoptiche), il carcinoma
prostatico (62% di diagnosi scintigrafiche, 33-85% di
diagnosi autoptiche) e il carcinoma tiroideo (43% di
diagnosi scintigrafiche e 28-60% di diagnosi autoptiche)1. Il dolore osseo dovuto a crescita neoplastica
metastatica è causato da infiltrazione tumorale ed
espansione delle membrane periostee che sono riccamente innervate con nocicettori, ma anche dalla
instabilità meccanica per l’indebolimento neoplastico dell’osso e dalla diffusione neoplastica alle strutture neurologiche contigue, come midollo spinale,
nervi, plesso lombosacrale. Il trattamento del dolore
acuto e cronico rappresenta uno dei maggiori problemi nella pratica clinica oncologica. Nell’ambito di
questo approccio multidisciplinare bisogna ricordare anche il ruolo del radiologo, in quanto le metastasi
ossee possono essere identificate in base a diverse
tecniche di immagine: in particolare mediante radiodiagnostica convenzionale, tomografia computerizzata (TC), scanning radioisotopico e risonanza
magnetica (RM). Per quanto riguarda il medico nu-
Studio delle metastasi ossee
Le metastasi ossee dal punto di vista clinico-radiologico si possono presentare come lesioni osteolitiche, dovute ad un’aumentata attività osteoclastica, lesioni osteoblastiche, per un incremento della funzionalità osteoblastica, o lesioni miste. Nelle
metastasi osteolitiche si ha la produzione, da parte delle cellule tumorali ed infiammatorie, di enzimi proteolitici che agiscono direttamente sull’osso
(TGF, PDGF, FGF, EGF), di prostaglandine (PGE),
di citochine (IL-1, IL-6, TNF) e del parathyroid
hormone-related peptide (PTH-rp), che stimolano
l’attività osteoclastica con conseguente lisi ossea3.
L’urochinasi è invece ritenuta un fattore importante nella patogenesi delle metastasi osteoaddensanti4. Dal punto di vista clinico, le metastasi ossee
provocano dolore, causato dallo stiramento periostale, dall’aumento della pressione intramidollare,
dall’invasione locale, dalle fratture patologiche e
dalla stimolazione bradichininica delle terminazioni nervose. La valutazione della malattia ossea
mestastatica è cruciale per lo staging e per la successiva decisione terapeutica, in quanto preclude
un trattamento locale (chirurgia o radioterapia) e
richiede un trattamento sistemico con chemio-ormono terapia5.
1
Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Cagliari; 2Medicina Nucleare; 3Dipartimento di Patologia del Distretto Testa Collo;
Diagnostica per Immagini, Seconda Università di Napoli; Diagnostica per Immagini, Medicanova Polidiagnostica, Battipaglia (SA).
Pervenuto il 10 giugno 2013.
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E.A. Genovese et al.: Efficacia della radiodiagnostica convenzionale e della medicina nucleare nel trattamento del dolore osseo da metastasi
Sintomatologia da metastasi ossee
La metastasi ossea è accompagnata da numerosi sintomi, quali principalmente dolore osseo,
fratture, compressione del midollo spinale, ipercalcemia, invasione del midollo con distruzione delle linee cellulari. Focalizziamo l’attenzione sul dolore osseo. Questo è il sintomo più comune della
metastasi ossea ed è di solito il primo sintomo avvertito dai pazienti. All’inizio, il dolore può essere
transitorio. Tende a peggiorare di notte o durante
il riposo a letto. Col tempo, può farsi più acuto e
persistente. Non tutti i dolori sono sintomo di metastasi. Il medico può aiutare a distinguere il dolore dovuto a metastasi dalle sofferenze e dal dolore
provocati da altre cause.
Gestione del paziente con metastasi ossea
Gli obiettivi principali della gestione di un paziente con metastasi ossee mirano a ridurre la probabilità di eventi scheletrici, a diminuire l’intensità
del dolore, ad aiutare il paziente a riprendere le proprie attività ed a migliorare la qualità della vita. Il
trattamento del dolore acuto e cronico rappresenta
uno dei maggiori problemi nella pratica clinica oncologica. Il ruolo del medico oncologo palliativista
nella gestione delle metastasi ossee critiche concerne l’affrontare il dolore. Il palliativista è in grado di
giudicare l’indicazione ai diversi livelli di terapia
antidolorifica e a gestire il trattamento con oppioidi ad alte dosi. Il palliativista, quindi, si integra con
il resto dell’équipe dell’Ambulatorio di Osteo-Oncologia, fornendo il proprio apporto specifico in un approccio multiprofessionale mirato ai bisogni del paziente. Nell’ambito di questo approccio multidisciplinare bisogna ricordare anche il ruolo del radiologo, in quanto le metastasi ossee possono essere identificate in base a diverse tecniche di immagine: in
particolare, mediante radiodiagnostica convenzionale, TC, scanning radioisotopico e RM. Le indagini radiologiche sono quelle più comunemente usate
per la valutazione dei siti sintomatici a livello scheletrico, ma non rappresentano tuttavia un buon metodo a causa della scarsa sensibilità, se si eccettua
il mieloma multiplo. Nei pazienti affetti da tale patologia, il quadro radiologico convenzionale consente una più precoce dimostrazione di lesioni litiche
in comparazione con la scintigrafia ossea, che generalmente rappresenta il mezzo più idoneo nella valutazione scheletrica in corso di tumori solidi. L’esame radiografico, o a raggi X, può fornire informazioni sulla parte dello scheletro dove si è diffuso il
cancro, sulla dimensione e forma del tumore o dei
tumori (spesso ne viene individuato più di uno). Uno
dei vantaggi generali della radiologia convenzionale è, tuttavia, quello di poter effettuare una diagnosi differenziale con altre manifestazioni ossee (cisti,
necrosi asettiche), di poter identificare tumori primitivi e di poter valutare il rischio di fratture patologiche, allorché sia interessata la corticale. L’uso
della TC ha, invece, un impatto molto limitato nel-
la diagnostica delle metastasi ossee, benché dia risultati maggiormente sensibili rispetto alla radiologia convenzionale nell’identificare lesioni ossee distruttive; tuttavia, non è praticamente utilizzabile
per l’esame dello scheletro in toto.
Diagnosi e stadiazione strumentale: ruolo della
scintigrafia ossea con 99mTc
La diagnosi di metastasi ossee può essere effettuata mediante molteplici esami strumentali e di laboratorio. Le tecniche di imaging standard comprendono: la radiografia e la scintigrafia ossea con
tecnezio-99m (99mTc). Per l’individuazione delle metastasi e per la valutazione della loro risposta alla
terapia, la metodica più comunemente utilizzata è
la scintigrafia ossea, altamente sensibile ed in grado di anticipare l’evidenza radiologica delle metastasi scheletriche di settimane o mesi. I traccianti
utilizzati, i difosfonati HDP (idrossi-difosfonato) e
MDP (metilene-difosfonato), entrambi marcati con
99mTc, sono molecole a tropismo osseo che si accumulano nell’osso legandosi ai cristalli di idrossiapatite ed al collagene della matrice organica, in special modo nelle sedi ad elevato turn-over osseo.
L’elevata captazione dei difosfonati, da parte delle
lesioni in rapido accrescimento, e lo scarso uptake,
da parte del tessuto osseo a basso indice di rimodellamento, permettono alla scintigrafia ossea di
fornire informazioni funzionali circa le lesioni scheletriche. La scintigrafia è in grado di individuare variazioni del metabolismo osseo già all’inizio del processo osteolitico od osteoblastico; tale sensibilità a
livello del cranio, delle coste e delle ossa lunghe, permette una visualizzazione di queste aree notevolmente migliore rispetto alla radiografia tradizionale o alla RM. Inoltre, la scintigrafia permette di studiare l’intero scheletro con un carico dosimetrico inferiore rispetto a quello necessario per eseguire lo
stesso tipo di indagine mediante studio radiografico. Tuttavia, la scintigrafia ossea non riesce a diagnosticare l’esatta natura delle lesioni evidenziate:
presenta, dunque, una bassa specificità. Alcuni fattori quali il numero, la posizione spaziale e la morfologia delle lesioni possono contribuire ad aumentare la specificità di tale tecnica diagnostica. Pertanto, la diagnosi differenziale richiede comunque
l’ausilio della radiologia tradizionale dello scheletro
o la RM. Infatti, una metodica a bassa specificità
non è indicata nell’inquadramento diagnostico iniziale di neoplasie con ridotta probabilità di provocare secondarismi scheletrici e, ancor meno nelle
malattie neoplastiche in fase avanzata, in cui il riscontro di una scintigrafia ossea positiva per metastasi non modificherebbe l’approccio terapeutico o
la prognosi del paziente6,7. La scintigrafia può rivelare anche patologie diverse dalla metastasi, quali
artrite, infezioni o precedenti fratture ormai guarite, dato che le morfologie prodotte da queste ultime
sono spesso diverse da quelle del cancro. Ulteriori
test possono servire a distinguere la metastasi dalle altre patologie. Nel confronto con la radiologia, la
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scintigrafia è in grado di identificare l’interessamento neoplastico dello scheletro più precocemente, in quanto le alterazioni metaboliche precedono
le alterazioni morfostrutturali (figura 1).
La scintigrafia ossea entra nei protocolli di stadiazione, follow-up, nella valutazione di efficacia
terapeutica e nella stratificazione prognostica della malattia, ed esprime un importante giudizio sul
rischio di fratture fortemente invalidanti.
plastici è aumentato. La performance diagnostica
della tomografia a emissione di positroni (PET) con
18F-FDG dipende dal tipo di lesioni ossee; massima
per le lesioni litiche pure (mieloma multiplo, metastasi intramidollari). La PET con 18F-FDG risulta
meno sensibile per le lesioni miste o osteoblastiche.
Importante il ruolo della PET con 18F-FDG nel monitoraggio della risposta alle terapie9,10.
PET con traccianti specifici
per il metabolismo osseo: 18 F-fluoride
Il 18 F-fluoride è un radiofarmaco che ha un
meccanismo di accumulo a livello del tessuto osseo
analogo all’MDP, dipendente dal flusso sanguigno
e dall’attività metabolica osteoblastica; è finora
utilizzato per studi di ricerca farmacologica; deve
ancora essere dimostrata la sua validità in ambito
clinico11,12.
PET con TC diagnostica
La PET con TC diagnostica (PET/TC) unisce i
vantaggi delle due metodiche, PET e TC, in un unico studio, con risparmio di costi gestionali e di tempo diagnostico. Oggi la disponibilità concreta di
macchine ibride sul territorio sta concretamente
cambiando le strategie diagnostiche, accorciando
sensibilmente l’iter del paziente. La disponibilità di
tomografi integrati PET/RM è a breve destinata essere il nuovo step della diagnostica integrata13.
Trattamento radiometabolico in pazienti
con sindrome dolorosa da metastasi ossee
Figura 1. Scintigrafia ossea Total Body con 99mTc-difosfonati in un
uomo di 57 anni operato 3 anni prima per carcinoma della prostata e con dolore osseo incoercibile. Le immagini acquisite in posteriore ed anteriore mostrano multiple aree di intensissimo iperaccumulo del radiofarmaco, sedi di metastasi ossee ad elevatissima attività osteoclastica.
Scintigrafia ossea con SPET o con SPET/TC
La tomoscintigrafia (SPET) è un approfondimento della scintigrafia ossea planare, finalizzata
alla precisazione anatomica di aree di aumentata
attività osteometabolica; tali tecniche tomografiche aumentano la sensibilità e la specificità della
sola indagine planare8.
Tomografia a emissione di positroni
con traccianti di metabolismo glucidico:
fluoro desossiglucosio
Il fluoro desossiglucosio (18F-FDG) si accumula
nelle cellule in modo proporzionale all’entità del metabolismo glucidico, che in genere nei tessuti neo-
Sono candidati al trattamento radiometabolico
pazienti con sindrome dolorosa da metastasi ossee.
I radiofarmaci utilizzati sono, infatti, registrati come “farmaci per terapia palliativa del dolore”. La terapia radiante si prefigge lo scopo di alleviare il dolore, ridurre l’impiego di anestetici e favorire un regime di trattamento di tipo ambulatoriale, mediante l’utilizzo di radiofarmaci. Il radiofarmaco ideale è
quello che permette di ottenere il più alto rapporto
di concentrazione dell’isotopo nel punto interessato. Deve, in altre parole, permettere di ottenere la
massima radiazione nella lesione e ledere il meno
possibile il resto del corpo. Nel caso del trattamento delle metastasi ossee deve essere il meno lesivo
possibile per il midollo osseo. Sfortunatamente, attualmente tutti i radionuclidi conosciuti sono traccianti ossei, quindi dobbiamo cercare di conoscere
qual è la dose ideale di radionuclide in rapporto alla sua emivita, al tipo di radiazione emessa, al percorso medio della radiazione corpuscolata emessa14.
Tutti i tumori osteotropi possono essere oggetto del
trattamento ed i pazienti sono selezionati sulla base di una scintigrafia ossea recente, che dimostri la
presenza di aree scheletriche multiple ipercaptanti
il radiofarmaco osteotropo (figura 2).
E.A. Genovese et al.: Efficacia della radiodiagnostica convenzionale e della medicina nucleare nel trattamento del dolore osseo da metastasi
Le patologie tumorali
più frequentemente oggetto
del trattamento radiometabolico sono il tumore della
prostata in fase di ormonoresistenza e il tumore della
mammella con metastasi
prevalentemente osteoblastiche16,17.
Risposta alla terapia
La risposta alla terapia
consiste nella diminuzione o
nella scomparsa della sintomatologia dolorosa, valutabile sia soggettivamente sia
attraverso la riduzione o la
cessazione della somministrazione di farmaci analgesici. Tutti i radiofarmaci
hanno una percentuale di
risposta valutabile complessivamente intorno al 70%18.
La durata della risposta è
Figura 2. Scintigrafia Total Body dello stesso paziente della Fig. 1 acquisita ad 1 ora e 48 ore dalinvece più variabile a due
l’iniezione di Samario, per la terapia del dolore. Le immagini documentano la deposizione del Samesi per il 186Re, a tre memario nelle sedi metastatiche identificate dalla scintigrafia ossea.
si per il 153Sm, sino a quattro mesi per il 89Sr (32P tre
mesi; 117mSn quattro meIl trattamento non va eseguito in caso di grasi). Il tempo di comparsa della risposta è anch’esvidanza o allattamento, nei casi di ipersensibilità
so variabile dai 5-10 giorni per il 186Re, 153Sm (e
accertata verso i componenti della molecola uti117mSn) ai 20 giorni per il 89Sr (32P). La diffelizzata ed in presenza di insufficienza renale acurenza nel tempo di comparsa della risposta, nella
ta. I tumori che più frequentemente causano medurata dell’effetto e nella localizzazione biologica
tastasi ossee sono il carcinoma mammario, quello
(il samario nella matrice organica e lo stronzio in
della prostata, quello del polmone ed il carcinoma
quella inorganica)19,20 tra i diversi radiofarmaci ha
fatto pensare alla possibilità di somministrarli in
renale. Poiché il cancro prostatico dà luogo a mecocktail (per esempio, 153Sm e 89Sr) in modo da
tastasi a distanza, per lo più ossee, frequenteottenere, nel contempo, effetti più precoci e promente asintomatiche negli stadi iniziali, la scintilungati.
grafia ossea viene spesso eseguita nei pazienti alla prima diagnosi e rappresenta la più accurata
tecnica per immagini nella ricerca delle metastasi scheletriche. Falsi negativi si presentano in meEffetti collaterali
no dell’1% dei casi e la sensibilità si avvicina al
100% rispetto al 68% della radiografia ossea, al
Gli effetti acuti sono pressoché inesistenti. Do58-77% della fosfatasi alcalina e al 50-60% della
po la somministrazione del 89Sr è possibile la comfosfatasi acida. L’elevata accuratezza di questa
parsa di “flushing”. Segnalata anche la possibilità
metodica diagnostica consente di includere le affidi coagulazione intravascolare disseminata. Tra gli
dabili informazioni da essa fornite negli algoritmi
effetti precoci occorre segnalare la cosiddetta “fladi cura dei pazienti. Nell’ultimo decennio, numere reaction”21, ovvero un aumento transitorio della
sintomatologia dolorosa che compare 24-48 ore dorosi studi clinici hanno dimostrato come il potere
po la somministrazione e che ha una durata di 4-6
predittivo della scintigrafia per la diagnosi di megiorni. Questo tipo di reazione peraltro non è esclutastasi ossee sia clinicamente rilevante solo in pasiva di questa, ma anche di altre terapie. Va detto,
zienti con valori di PSA sierico superiori a 10
infine, che molti effetti collaterali soprattutto preng/ml, ai quali pertanto viene riservata questa indagine. I dubbi interpretativi di questa metodica
coci si manifestano anche dopo somministrazione
devono essere ulteriormente valutati con radiodi placebo. Gli effetti tardivi sono essenzialmente
grafie mirate o meglio con TC o RNM o, recentelegati alla mielotossicità, conseguenza diretta dell’irradiazione midollare, che è molto elevata con il
mente, con la PET15.
(32P) 89Sr e più ridotta con il 153Sm, 186Re (ed il
I radiofarmaci attualmente in uso in Italia so117mSn). Essa si esplica attraverso la diminuziono: 153Sm; 89Sr; 186Re; 90Y.
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ne del numero di leucociti e piastrine circolanti,
con decrementi del 40-50% dei valori di base per il
89Sr, 186Re e 153Sm (e molto più contenuti per il
117mSn circa il 30%). Se l’effetto antalgico è dosedipendente sino ad un certo limite, oltre il quale si
osserva un plateau di risposta, al contrario l’effetto mielotossico è maggiormente dose-dipendente22.
Ritrattamenti
La terapia può essere sicuramente ripetuta e la
risposta è in genere simile a quella del primo trattamento, talvolta leggermente inferiore, probabilmente a causa della progressione della malattia e
dell’effetto mielotossico che si accumula. La terapia con radiofarmaci osteotropi può essere anche
associata sequenzialmente alla radioterapia esterna23.
Conclusioni
Oggi la medicina nucleare ha un ruolo consolidato non solo nella diagnostica, nella caratterizzazione biologica e nel follow-up delle metastasi ossee, ma anche nel trattamento palliativo del dolore incoercibile24,25. L’uso dei radioisotopi per tracciare vie metaboliche e cambiamenti patofisiologici dell’organismo permette una diagnosi precoce e
un approccio terapeutico aggressivo e allo stesso
tempo meno dannoso dal punto di vista biologico26.
Come si deduce dai dati statistici e da quelli di
letteratura, la terapia radiometabolica, per molti
versi, è ancora utilizzata non al pieno della sua potenzialità. Questa riguarda non solo l’efficacia palliativa, ma anche la potenzialità di controllo delle
metastasi rispetto all’istotipo tumorale. Inoltre, la
messa a punto di nuovi farmaci mette continuamente in discussione anche la scelta del radioisotopo ideale per questo tipo di trattamento.
Nonostante la comprovata efficacia ed il diffuso
impiego dei radiofarmaci osteotropi, alcune questioni restano non risolte.
• Qual è il radiofarmaco migliore?
• Qual è la dose ottimale per ciascun radiofarmaco in rapporto all’efficacia, alla tossicità e alla
durata dell’effetto?
• Quali sono i vantaggi e gli svantaggi di ciascun radiofarmaco in rapporto ai tipi tumorali, lo
stato di malattia, e micrometastasi e alle lesioni di
grosse dimensioni?
• Il frazionamento delle dosi o le somministrazioni ripetute sono migliori di una singola somministrazione?
• Vi è una maggiore efficacia del trattamento
associando un radiofarmaco a breve emivita con
uno a lunga emivita?
• Le metastasi ossee possono essere trattate a
scopo curativo agendo sulla scelta del radiofarmaco sulla dose sul timing, sulle modalità di somministrazione, sulla associazione di farmaci o altre
terapie?
• Possono essere trattate le metastasi non dolorose?
• Il trattamento può essere ripetuto in pazienti non responder?
Alcuni autori hanno provato diverse strategie
per tentare di fornire una risposta a qualcuno di
questi interrogativi. Sciuto et al.27 hanno associato
il cisplatino all’89Sr ottenendo una risposta antalgica chiaramente superiore a quella del solo stronzio, senza alcun effetto collaterale o maggiore incidenza di mielosoppressione. Singinzer28 ha utilizzato in 100 pazienti con metastasi multiple da carcinoma prostatico il 153Sm, somministrato all’intervallo di 3 mesi per 5 volte in un anno. Regressione della malattia è stata osservata in 11 pazienti, nessun cambiamento in 56, progressione in 7 e
quadri misti di progressione/regressione in 16 pazienti. In molti lavori si è evidenziato che al secondo trattamento vi è stata una diminuzione dei valori di PSA nel 71% dei casi nei cancri prostatici.
Si può dire che l’obiettivo dei radiofarmaci
osteotropi è oggi triplice:
• palliazione del dolore;
• palliazione e controllo della malattia;
• spesa contenuta.
Il trattamento può dirsi selettivo verso le metastasi e, rispetto alla radioterapia convenzionale,
è caratterizzato da minore irradiazione dei tessuti
sani circostanti e quindi minore mielotossicità29.
Molti problemi rimangono ancora aperti: per esempio, quale sia il migliore radiofarmaco e la dose più
adeguata, se ad una prima dose inefficace si possa
sperare negli effetti di una seconda. Sarebbe auspicabile una diversa attenzione da parte del nostro Sistema Sanitario Nazionale e un concreto sviluppo di questo tipo di terapie che, seppur palliative, potrebbero nettamente migliorare le difficili
condizioni di vita di questi pazienti30.
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