Modello mono-compartimentale

Modello mono-compartimentale
Cinetica di invasione (cinetica di I° ordine):
[1]
C(t )
D

(1  e  K at )
VD
C(t) = concentrazione
plasmatica al tempo t
D=dose assorbibile
VD=volume di distribuzione
all’equilibrio
Ka=costante di assorbimento
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Concentrazione plasmatica
0
20
40
t
60
Modello monocompartimentale
Cinetica di eliminazione (cinetica di I° ordine):
C(t )
D  K et

e
VD
[2]
100
90
C(t) =concentrazione 80
plasmatica al tempo t 70
60
D=dose assorbita
50
40
VD=volume di
30
distribuzione
20
all’equilibrio
10
0
K =costante di
Concentrazione
plasmatica
e
eliminazione
0
10
20
30
40
t
Modello mono-compartimentale aperto
Funzione di Bateman per cinetiche di I° ordine:
C(t )
[3]
Ka
D
 K at
 K et


 (e
e
)
VD K e  K a
60
C(t) =concentrazione
plasmatica al tempo t
Concentrazione
Plasmatica
50
40
D=dose assorbita
VD=volume di distribuzione 30
all’equilibrio
20
Ka=costante di assorbimento
Ke=costante di eliminazione 10
0
0
20
40
60
t
80
La velocità di assorbimento determina il livello del picco
massimo del Farmaco e il tempo necessario a raggiungerlo.
La velocità di assorbimento varia a secondo della via di
esposizione.
Il picco massimo si raggiunge quando i flussi di assorbimento ed
eliminazione hanno lo stesso valore.
Quindi il livello del picco massimo del farmaco e il tempo
necessario a raggiungerlo dipendono anche dalla velocità di
eliminazione.
Dalla efficienza della eliminazione dipende inoltre la pendenza
della fase di discesa della curva plasmatica.
A parità di via di esposizione i livelli plasmatici di farmaco sono
dipendenti dalla dose, poiché la concentrazione in ogni istante
dipende dalla differenza tra quantità assorbita ed eliminata.
Concentrazioni plasmatiche di farmaco in seguito ad iniezione endovenosa o
somministrazione di due diverse formulazioni orali contenenti tutte la stessa
quantità di farmaco
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Assorbimento
COMPARTIMENTO
CENTRALE
Kmt
Metabolismo
Biotrasforma
zione
Quando l’assorbimento è istantaneo e la cinetica è monocompartimentale la funzione che descrive la curva ematica è semplicemente:
[2]
C(t )  Co  e  Ket
Co 
D
VD
Se la cinetica non è mono-compartimentale è composta di
almeno 2 fasi:
La fase I comporta una più rapida diminuzione del farmaco
dal sangue, dovuta al passaggio dal sangue ai tessuti fino al
raggiungimento di un equilibrio e alla eliminazione
Nella fase II la diminuzione della concentrazione ematica,
relativamente più lenta, è causata dal solo processo di
eliminazione
Diminuzione esponenziale della concentrazione plasmatica di un farmaco
A: diminuzione esponenziale della concentrazione plasmatica di un farmaco (processo di primo
ordine);
B: rappresentazione dello stesso fenomeno su scala logaritmica
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Riduzione esponenziale della concentrazione plasmatica di
farmaco in seguito ad iniezione endovenosa
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
C(t )  C0  e
 K et
Passando al logaritmo naturale:
ln C(t )  ln C0  K et
che convertito in logaritmo base 10 dà:
[9]
Ke
LogC(t )  LogC0 
t
2,303
Risolvendo la [9] per C(t) = C0/2 si ricava il valore t½
Co
Log
 LogCo  0,434 K e  t1 / 2
2
Log2  0,434K e  t1/ 2
Log 2
 t1 / 2
0,434  K e
0,693
 t 12
Ke
Emivita di un Farmaco o t½
L’emivita o tempo di dimezzamento (t½) è una
costante definita come “tempo necessario perché la
concentrazione nel sangue si dimezzi” .
Si può facilmente calcolare in una situazione monocompartimentale dalla curva di eliminazione [2]
come:
[7]
0,693
 t 12
Ke
Tracciato della concentrazione logaritmica del tossico nel plasma
rispetto al tempo: modello mono-compartimentale aperto
dopo assunzione orale
Generalmente il tempo necessario a raggiungere l’equilibrio
di distribuzione è molto minore di quello necessario per una
sostanziale eliminazione del farmaco
Conoscere VD, detto anche “volume di distribuzione apparente” è
importante per stimare quale sarà la concentrazione ematica di un
farmaco dopo che una determinata dose di farmaco si è
completamente distribuita nei vari tessuti raggiungibili di un certo
organismo.
Per definizione VD è dato dalla seguente formula:
Q
[5]
VD 
Cp
Q = quantità di farmaco nell’organismo alla stessa concentra
zione di quella presente nel plasma
Cp = Concentrazione nel plasma
Volumi di distribuzione dei farmaci in un organismo di 70 kg
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Il volume di distribuzione apparente VD calcolato con la
formula [5], ponendo Cp=Co, può assumere valori
differenti, corrispondenti approssimativamente ad esempio
al solo volume plasmatico oppure a quello dell’insieme di
tutti i liquidi corporei di un individuo, secondo che la dose
di farmaco ricevuta sia distribuita nei soli liquidi circolanti
ovvero si distribuisca omogeneamente in tutti i comparti di
un organismo.
Quando VD assume un valore molto elevato, nettamente
superiore al volume dell’insieme di tutti i liquidi corporei di
un individuo, significa che il farmaco è sequestrato o
depositato in un tessuto non in equilibrio con il
compartimento centrale (plasma) ove il farmaco viene
misurato.
DISTRIBUZIONE DI 1 g DI SOSTANZA CHIMICA IN UN
UOMO DI 70 Kg
COMPARTIMEN
TO
%
Litri
CONCENTRAZIONE
PLASMATICA mg/L
ACQUA
PLASMATICA
4,5
4
250
ACQUA
EXTRACELLUL
ARE
20
14
71
ACQUA TOTALE
CORPOREA
55
42
25
SEQUESTRO
NEI TESSUTI
ND
(tendente a
)
??
ND (tendente a 0)

Assorbimento
COMPARTI
MENTO
CENTRALE
V~
8
V1
COMPARTIMEN
TI PERIFERICI
Tessutale
V2
Kmt
Metabolismo
Biotrasformazione
(escrezione)
La curva dopo assorbimento istantaneo in una situazione
bicompartimentale diviene:
C(t )  A  e
t
 Be
 t
[4]
A= concentrazione ematica prima del raggiungimento di
equilibrio col compartimento periferico
α=costante di velocità di scomparsa dal compartimento
centrale (sangue) prima del raggiungimento di equilibrio
B= concentrazione ematica all’equilibrio col compartimento
periferico (corrisponde a Co)
β= costante di velocità di scomparsa quando i compartimenti
sono in equilibrio
Eliminazione in un sistema bicompartimentale
C(t )  A  e
t
 B  e  t
La costante di eliminazione nella fase finale è la più
importante ed è:
0,693

t 12
2 compartimenti che raggiungono un
equilibrio
log  log A 
t
2,303
 log B 
t
2,303
Fase terminale
Cinetica di eliminazione di tre differenti dosi di tossico con sistemi
facilmente saturabili in un sistema monocompartimentale
Esempi di farmaci caratterizzati da eliminazione
non-lineare, cioè dose-dipendente, saturabile
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Diagramma di modello farmacocinetico
aperto mono-compartimentale
Ka
Vd
Cp
Ke
CLEARENCE
Poichè t½ è correlato a Vd non può riflettere la vera capacità
dell’organismo di rimuovere un farmaco. Si usa perciò
preferibilmente un altro parametro la clearence.
Il termine cinetico clearance indica la capacità del
coprpo di rimuovere un farmaco dalla circolazione .
La Clearance del plasma Clp viene calcolata come
Vd*Ke
ed è una costante per la maggior parte dei farmaci se
la capacità di eliminazione dall’organismo non viene
alterata da fattori patologici e/o fisiologici
LA CLEARANCE QUINDI
•Ha dimensione volume tempo
•E’ il volume di plasma che viene virtualmente purificato dal
farmaco nell’unità di tempo
•Quando l’eliminazione del farmaco avviene con processi non
saturabili (I° ordine) è una costante:
Cl(tot) = Ke * VD
[8]
Quandi invece il processo di eliminazione è saturabile la Cl
diminuisce all’aumentare della concentrazione:
Vmax
Cl 
K mapp  C
• Un farmaco che viene filtrato ma non è
escreto né riassorbito avrà una clearance renale
uguale alla velocità di filtrazione glomerulare
(120 ml/min) Questo valore si ottiene per es
per l’inulina
• In caso di riassorbimento la clearance sarà più
bassa, fino ad un limite di 0 per un totale
riassorbimento tubulare
• La secrezione attiva può invece portare la
clearance fino a 650 ml/min (Flusso renale)
per una secrezione totale come si osserva con
il para-amino-ippurato
AREA SOTTESA ALLA CURVA: AUC
L’entità dell’effetto farmacologico è correlato con l’area sottesa
alla curva “concentrazione plasmatica /tempo” del principio
attivo (AUC, area under the curve).
 vale:

AUC   C( t )  dt
Per AUC calcolata dal tempo 0 a
0
Dimensioni:(quantità/volume)* tempo
La superficie sottesa alla funzione di Bateman viene
calcolata come:
Ka
D
AUC 

VD K e  K a

0
 1
1 

 

 Ka Ke 
[9]
[ ] plasmatica
1 2
3
4
n
A0=½(C1+C0)*(t1-t0)
A0=½(C1+C2)*(t2-t1)
AUC=A0+A1+…An
VD
Dose

AUC0 * K el
Dose
Cl 
AUC
Rappresentazione schematica dell’intervallo terapeutico di riferimento
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Raggiungimento dello stato stazionario in caso di somministrazione
di dosi costanti di farmaco ad intervalli regolari per via orale
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
D
Css 

K e  VD
vi
Css 
K e  VD
C(t )
vi

 (1  e K t )
K e  VD
e
Raggiungimento della concentrazione allo stato stazionario (Cpss)
in caso di somministrazione per via endovenosa.
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Dose di carico
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Decorso temporale del processo di eliminazione di un farmaco.
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Variazioni nella farmacocinetica di un farmaco
Età:
•Gli enzimi che metabolizzano il farmaco sono
insufficienti nei neonati prematuri e nei feti
•I bambini possono metabolizzare alcuni farmaci più
velocemente del’adulto
•Gli anziani hanno carenze nel metabolismo nelle funzioni
renali e usano molti farmaci
Sesso: non ci sono nell’uomo a differenza che nei roditori
differenze importanti tra uomo e donna nei sistemi
metabolizzanti
Etnia: molte differenze riscontrate tra caucasici e asiatici
Variazioni nella farmacocinetica di un farmaco
Interazioni tra farmaci e nutrienti: svariate e frequenti
Patologie:
•Patologie reni
•Cirrosi epatica
•Malattie intestinali
•Infezioni virali
Tutti questi fattori possono determinare differenze
essenziali nelle cinetica di un farmaco producendo
inefficacia della terapia o tossicità
Valori approssimati di clearance nelle differenti
fasce di età.
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Correlazione fra peso corporeo e area
di superficie corporea.
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Farmaci per i quali può rendersi necessaria una
modifica del dosaggio nell’insufficienza renale
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Farmaci e monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010