P111 Traslocazione coinvolgente il gene APC in una

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Traslocazione coinvolgente il gene APC in una famiglia con Sindrome di Turcot
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N. Sahnane , B. Bernasconi , I. Carnevali , A. Viel , D. Furlan , A.M. Chiaravalli , M.G. Tibiletti
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Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Morfologiche, U.O. Anatomia Patologica, Università dell'Insubria, Varese, Italy;
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Dipartimento di Ricerca Preclinica e Epidemiologica, Centro di Riferimento Oncologico - IRCCS
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U.O. Anatomia Patologica, Ospedale di Circolo, Varese, Italy.
La sindrome di Turcot (ST) è una sindrome di predisposizione al cancro, le cui manifestazioni principali sono una poliposi
diffusa del colon e tumori del sistema nervoso centrale (SNC). Le basi molecolari della ST sono dovute a mutazioni del
gene APC associato alla FAP o a mutazioni di uno dei geni del Mismatch Repair (MMR) associati alla sindrome di Lynch.
I tumori del SNC associati a mutazioni costituzionali del gene APC sono prevalentemente medulloblastomi, mentre mutazioni costituzionali dei geni MMR si associano all’insorgenza di glioblastomi. Descriviamo una estesa famiglia affetta da
ST con manifestazione di polipi colorettali, carcinomi colorettali e un astrocitoma. L’analisi dei microsatelliti eseguita su
diversi campioni di polipi adenomatosi con displasia moderata di due pazienti non ha evidenziato instabilità dei microsatelliti e l’analisi immunoistochimica degli stessi polipi ha evidenziato una normale espressione dei geni MMR consentendo
di escludere il coinvolgimento dei geni del mismatch repair in questa famiglia. Il test genetico mediante sequenziamento
diretto dei geni APC e MUTYH non ha evidenziato varianti patogenetiche di questi geni. Analogamente, l’analisi MLPA del
gene APC ha dimostrato l’assenza di delezioni o duplicazioni esoniche. L’analisi cromosomica convenzionale eseguita sia
sui soggetti con poliposi che sui soggetti sani di questa famiglia ha evidenziato una traslocazione t(5;7), apparentemente
bilanciata, che cosegrega con la ST. L’analisi FISH con 3 sonde BAC che coprono il gene APC ha confermato il coinvolgimento del gene APC nella traslocazione. I risultati dell’analisi FISH e del test MLPA sul cDNA del gene APC hanno
permesso di caratterizzare il punto di rottura della traslocazione a livello dell’introne 7-8 del gene. Le analisi del trascritto
di APC mediante Real-Time PCR e mediante PCR digitale hanno confermato il dimezzamento dei livelli di trascritto per
sequenze geniche distali all’esone 7.
La dimostrazione che t(5;7) è l’evento patogenetico in questa famiglia ha permesso di proporre l’analisi cromosomica
convenzionale e molecolare come test predittivo agli altri membri della famiglia e di attuare una corretta prevenzione clinica.