ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
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1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Telzir 700 mg compresse rivestite con film.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa rivestita con film contiene 700 mg di fosamprenavir come fosamprenavir sale di
calcio (equivalenti a circa 600 mg di amprenavir).
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compresse rivestite con film.
Le compresse rivestite con film di colore rosa, sono a forma di capsula, biconvesse, con impressa
GXLL7 su un lato.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Telzir in associazione con una bassa dose di ritonavir è indicato nel trattamento di pazienti adulti con
infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana di Tipo I (HIV-1) in combinazione con altri farmaci
antiretrovirali.
In pazienti con limitata esperienza di trattamento con antiretrovirali, Telizir in combinazione con una
bassa dose di ritonavir, non ha mostrato di essere efficace come lopinavir / ritonavir.
In pazienti pesantemente pretrattati non è stato sufficientemente studiato l’uso di Telzir in
combinazione con una bassa dose di ritonavir.
In pazienti già trattati con inibitori della proteasi (PI), la scelta di Telzir deve essere basata sull' analisi
individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedi paragrafo 5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Telzir deve essere somministrato solo con una bassa dose di ritonavir, in quanto esso potenzia la
farmacocinetica di amprenavir, e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali.
Pertanto, prima di iniziare la terapia con Telzir, deve essere consultato il Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.
Telzir (fosamprenavir) è il pro-farmaco di amprenavir e non deve essere somministrato in
concomitanza con altri medicinali contenenti amprenavir.
A tutti i pazienti deve essere ricordata l'importanza di aderire all'intero regime di dosaggio
raccomandato.
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Adulti (di età superiore o uguale ai 18 anni)
Nei pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve) e in quelli già trattati (experienced), la dose
raccomandata è 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir due volte giorno,
in combinazione con altri farmaci antiretrovirali (vedi paragrafo 5.1).
Si raccomanda cautela qualora si ecceda nei dosaggi raccomandati di fosamprenavir più ritonavir
precedentemente indicati (vedi paragrafo 4.4).
Bambini (di età inferiore ai 12 anni) e adolescenti (di età compresa tra i 12 e i 17 anni)
La sicurezza e l’efficacia di Telzir in associazione con ritonavir non sono state ancora determinate in
questo gruppo di pazienti. Pertanto tale associazione non deve essere impiegata in questa fascia di età
fino a quando non siano disponibili ulteriori dati.
Anziani (oltre i 65 anni di età)
La farmacocinetica di fosamprenavir non è stata studiata in questa popolazione di pazienti (vedi
paragrafo 5.2).
Insufficienza renale
Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti affetti da
insufficienza renale (vedi paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
Sono disponibili dati limitati riguardo l’impiego di Telzir con ritonavir quando co-somministrati in
pazienti con insufficienza epatica e pertanto non possono essere fatte specifiche raccomandazioni
posologiche a riguardo. Di conseguenza Telzir in associazione con ritonavir deve essere usato con
cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata ed è controindicato nei pazienti con
insufficienza epatica grave (vedi paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Telzir è somministrato oralmente. Telzir (compresse) più ritonavir può essere assunto con o senza
cibo.
Telzir è disponibile anche come sospensione orale da impiegare negli adulti che non sono in grado di
deglutire le compresse.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a fosamprenavir, amprenavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Telzir, o a ritonavir.
Pazienti con insufficienza epatica grave (vedi paragrafi 4.4 e 5.2).
Telzir non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra
terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ad esempio amiodarone,
astemizolo, bepridil, cisapride, diidroergotamina, ergotamina, pimozide, chinidina, terfenadina (vedi
paragrafo 4.5).
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Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ridotta
finestra terapeutica che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6 ad esempio flecainide e
propafenone (vedi paragrafo 4.5).
La rifampicina non deve essere somministrata in concomitanza con Telzir (vedi paragrafo 4.5).
Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono
essere usate mentre viene assunto Telzir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni
plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedi paragrafo 4.5).
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
I pazienti devono essere informati che il trattamento con Telzir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale
disponibile, non guarisce l’HIV ed essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre
complicanze associate all’infezione da HIV.
Le attuali terapie antiretrovirali, incluse quelle con Telzir, non hanno dimostrato di prevenire il rischio
di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso contatti sessuali o per via ematica. Devono sempre essere
prese le adeguate precauzioni.
Fosamprenavir contiene una quota di sulfonamide. Non si conosce il potenziale di sensibilità
incrociata tra i medicinali appartenenti alla classe delle sulfonamidi e fosamprenavir. Negli studi
pivotal di Telzir, nei pazienti trattati con fosamprenavir più ritonavir, non è stato evidenziato un
aumentato rischio di rash nei pazienti con una storia di allergia alla sulfonamide rispetto a quelli senza
precedenti di allergia alla sulfonamide. Tuttavia, Telzir deve essere usato con cautela nei pazienti con
nota allergia alla sulfonamide.
Non è stata valutata dal punto di vista clinico la somministrazione di Telzir 700 mg due volte al giorno
in associazione a dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno. L’impiego di dosaggi
maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza di tale combinazione e pertanto non è
raccomandato.
Malattia epatica
La sicurezza e l’efficacia di Telzir non sono state stabilite nei pazienti con malattia epatica
significativa pre-esistente. Telzir deve essere impiegato con cautela nei pazienti con insufficienza
epatica lieve o moderata ed è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica. I pazienti con
epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad
aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante
terapia antivirale contro l’epatite B o C, si faccia riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche
del Prodotto di tali medicinali.
I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica attiva, presentano una
aumentata frequenza di anomalie nella funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di
combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un
peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione
o la definitiva sospensione del trattamento.
Interazioni con altri medicinali
L’uso di Telzir in concomitanza con midazolam o triazolam non è raccomandato (vedi paragrafo 4.5).
L’uso di Telzir in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) non è raccomandato (vedi
paragrafo 4.5).
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L’uso di Telzir in concomitanza con inibitori del PDE5 (ad esempio sildenafil e vardenafil) non è
raccomandato (vedi paragrafo 4.5).
Non si raccomanda l’uso concomitante di Telzir con simvastatina o lovastatina a causa di un
incrementato rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi (vedi paragrafo 4.5).
Si raccomanda una riduzione del dosaggio della rifabutina di almeno il 75 % qualora essa venga
somministrata con Telzir più ritonavir. Può essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose (vedi
paragrafo 4.5).
A causa delle interazioni con amprenavir, l’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere
compromessa. Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi alternativi affidabili per donne in età
fertile (vedi paragrafo 4.5).
Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) devono essere impiegati con cautela.
Telzir può risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di
amprenavir nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali (vedi paragrafo 4.5).
Per quanto riguarda i farmaci immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) si
raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche quando somministrati assieme a Telzir
(vedi paragrafo 4.5).
Si raccomanda un controllo delle concentrazioni terapeutiche degli antidepressivi triciclici
(desipramina e nortriptilina) qualora questi vengano somministrati in concomitanza con Telzir (vedi
paragrafo 4.5).
Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con Telzir i pazienti devono essere
strettamente controllati per la sindrome di astinenza da oppiacei (vedi paragrafo 4.5).
Quando warfarin o altri anticoagulanti orali sono somministrati in concomitanza con Telzir si
raccomanda un controllo ravvicinato dell’INR (International Normalised Ratio) (vedi paragrafo 4.5).
Rash / reazioni cutanee
La maggior parte dei pazienti con rash di entità lieve o moderata può continuare ad assumere Telzir.
Opportuni antistaminici (ad esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e accelerare la
risoluzione del rash. Reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di StevensJohnson, sono state riportate in meno dell’1% dei pazienti inclusi nel programma di sviluppo clinico.
Telzir deve essere definitivamente sospeso in caso di grave rash o in caso di rash di moderata intensità
ma con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedi paragrafo 4.8).
Pazienti emofilici
Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi ed emartri
spontanei in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi (PI). In alcuni
pazienti si è resa necessaria la somministrazione del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati il
trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso, qualora fosse stato sospeso. Si è
supposto che esista una relazione causale anche se il meccanismo d’azione non è stato chiarito. I
pazienti emofilici dovrebbero comunque essere informati della possibilità di incremento del tempo di
sanguinamento.
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Iperglicemia
Sono stati segnalati casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia o riacutizzazioni di
diabete mellito già presente in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale comprendente
inibitori della proteasi. Per taluni l’iperglicemia è stata grave e in alcuni casi associata anche a
chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche di dubbia interpretazione, alcune delle
quali richiedevano terapie con farmaci che sono stati collegati allo sviluppo di diabete mellito o
iperglicemia.
Lipodistrofia
La terapia antiretrovirale combinata è stata correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo
(lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono
attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. E’ stata ipotizzata una
associazione tra la lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi così come tra la lipoatrofia e gli
inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato
alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata e fattori legati al farmaco, come la maggior
durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve
includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in
considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. Le altrazioni del metabolismo
lipidico devono essere trattate in maniera clinicamente appropriata (vedi paragrafo 4.8).
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Quando fosamprenavir e ritonavir sono somministrati in associazione il profilo metabolico di
interazione farmacologica di ritonavir può essere predominante poichè ritonavir è un inibitore
del CYP3A4 più potente. Devono pertanto essere consultate le informazioni prescrittive
complete di ritonavir prima di iniziare la terapia con Telzir e ritonavir. Ritonavir inibisce anche
il CYP2D6 ma in un grado minore del CYP3A4. Ritonavir induce il CYP3A4, il CYP1A2, il
CYP2C9 e la glucuronosil transferasi.
Inoltre sia amprenavir, il metabolita attivo di fosamprenavir, che ritonavir sono principalmente
metabolizzati nel fegato dal CYP3A4. Pertanto ogni medicinale che condivide questa via metabolica o
modifica l’attività di CYP3A4 può alterare la farmacocinetica di amprenavir e ritonavir. Allo stesso
modo la somministrazione di fosamprenavir con ritonavir potrebbe anche modificare la
farmacocinetica di altri principi attivi che condividono questa via metabolica.
•
Associazioni controindicate (vedi paragrafo 4.3)
Substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico
Telzir, non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ristretta finestra
terapeutica contenenti principi attivi che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La
somministrazione concomitante può portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi
principi attivi incrementando così i loro livelli plasmatici e portando all’insorgenza di reazioni avverse
gravi e / o pericolose per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil,
cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina), o vasospasmo periferico o ischemia (ad esempio
ergotamina, diidroergotamina).
Substrati del CYP2D6 con ristretto indice terapeutico
Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci contenenti principi
attivi che siano altamente dipendenti dal metabolismo del CYP2D6 e per i quali elevate concentrazioni
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plasmatiche siano associate a reazioni avverse gravi e / o pericolose per la vita. Questi principi attivi
includono flecainide e propafenone.
Rifampicina
La rifampicina riduce l’AUC plasmatica di amprenavir di circa l’82 %. Sulla base delle informazioni
di altri inibitori della proteasi, ci si attende che la somministrazione concomitante di Telzir e ritonavir
con rifampicina comporti ampie diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Di
conseguenza, Telzir in associazione con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con
rifampicina.
Erba di S.Giovanni (Hypericum perforatum)
I livelli sierici di amprenavir e ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparazioni
erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all’induzione da
parte dell'erba di S. Giovanni di enzimi che metabolizzano il farmaco. Le preparazioni erboristiche
contenenti l'erba di S. Giovanni non devono essere quindi somministrate con Telzir e ritonavir. Se il
paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir,
ritonavir e, se è possibile, i livelli di carica virale e interrompere l’assunzione dell'erba di S. Giovanni.
I livelli di amprenavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l'erba di S. Giovanni. L’effetto
inducente può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l'erba di S.
Giovanni.
•
Altre associazioni
Medicinali antiretrovirali
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Efavirenz: non si è verificata alcuna interazione clinicamente rilevante quando fosamprenavir (700 mg
due volte al giorno) e ritonavir (100 mg due volte al giorno) venivano impiegati in concomitanza con
efavirenz (600 mg una volta al giorno).
Nevirapina: sulla base dell’effetto della nevirapina sugli altri inibitori della proteasi dell’HIV, essa può
diminuire le concentrazioni sieriche di amprenavir. Non sono state stabilite le dosi appropriate di
questa combinazione per quanto riguarda la sicurezza e l’efficacia. Questa combinazione deve essere
impiegata con cautela.
Inibitori nucleosidici / nucleotidici della trascrittasi inversa
Studi di interazione con abacavir, lamivudina e zidovudina sono stati condotti con amprenavir senza
ritonavir. Sulla base dei dati derivati da questi studi e dal momento che non ci si aspetta che ritonavir
abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non è prevedibile che la
somministrazione di fosamprenavir e ritonavir con questi medicinali possa alterare significativamente
l’esposizione dei principi attivi somministrati in concomitanza.
Didanosina compresse masticabili: non sono stati condotti studi di farmacocinetica con fosamprenavir
in associazione con didanosina. E’ improbabile che si verifichi un’interazione clinicamente
significativa derivante dall’aumento del pH gastrico a causa della componente antiacida della
didanosina; nessun distanziamento o aggiustamento della dose è ritenuto necessario qualora
fosamprenavir e didanosina vengano somministrati in concomitanza (vedi capitolo Antiacidi). Non è
attesa interazione significativa con la didanosina in forma di capsule gastro resistenti.
Tenofovir: al momento non può essere fornita alcuna raccomandazione circa la somministrazione
concomitante di fosamprenavir più ritonavir con tenofovir.
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Inibitori della proteasi
Lopinavir / ritonavir: non possono essere fornite raccomandazioni posologiche circa la
somministrazione concomitante di Telzir più ritonavir e lopinavir / ritonavir, ma si consiglia un attento
monitoraggio dal momento che la sicurezza e l’efficacia di tale combinazione non sono conosciute. La
Cmax , l’AUC e la Cmin di lopinavir risultavano aumentate del 30 %, del 37 % e del 52 %
rispettivamente quando lopinavir 400 mg più ritonavir 100 mg due volte al giorno erano somministrati
con fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg due volte al giorno per due settimane. La Cmax , l’AUC
e la Cmin di amprenavir risultavano diminuite del 58 %, del 63 % e del 65 % rispettivamente.
Quando lopinavir 533 mg più ritonavir 133 mg venivano somministrati in combinazione con
fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno per due settimane, la Cmax , l’AUC e la Cmin di lopinavir
rimanevano invariate rispetto ai valori osservati per lopinavir 400 mg più ritonavir 100 mg due volte al
giorno. Tuttavia l’AUC e la Cmin di amprenavir risultavano diminuite del 26 % e del 42 %
rispettivamente. Al contrario, la Cmax non veniva alterata in maniera significativa in confronto ai valori
ottenuti per fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg due volte al giorno.
Non sono stati condotti studi di interazione tra fosamprenavir più ritonavir e i seguenti inibitori della
proteasi: indinavir, saquinavir, nelfinavir e atazanavir.
Antibiotici / antifungini
Claritromicina: deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina quando
quest’ultima venga co-somministrata con Telzir più ritonavir nei pazienti con insufficienza renale dal
momento che sono attesi moderati incrementi nelle concentrazioni della claritromicina quando essa
viene somministrata in concomitanza con Telzir più ritonavir.
Eritromicina: non sono stati condotti studi di farmacocinetica con fosamprenavir più ritonavir in
combinazione con eritromicina. Tuttavia i livelli plasmatici di eritromicina possono essere aumentati
in caso di somministrazione concomitante.
Ketoconazolo / Itraconazolo: la somministrazione concomitante di amprenavir e ketoconazolo
incrementa l’AUC di quest’ultimo del 44 %. Qualora ritonavir venga somministrato in concomitanza
si può verificare un maggior incremento delle concentrazioni di ketoconazolo. Si prevede che le
concentrazioni di itraconazolo aumentino nella stessa maniera di quelle di ketoconazolo. In assenza di
specifici studi di fosamprenavir più ritonavir in combinazione con ketoconazolo o itraconazolo non
può essere fatta alcuna raccomandazione in termini di aggiustamento della posologia.
Rifabutina: la somministrazione concomitante di amprenavir con rifabutina, risulta in un incremento
del 200 % delle concentrazioni plasmatiche della rifabutina (AUC) che potrebbero potenzialmente
portare ad un incremento di reazioni avverse correlate alla rifabutina, soprattutto uveite. Qualora
ritonavir venga co-somministrato si può verificare un più ampio incremento nelle concentrazioni di
rifabutina. Si raccomanda una riduzione di almeno il 75 % nel dosaggio della rifabutina quando
somministrata con Telzir e ritonavir. Può essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose.
Altri medicinali
Medicinali che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di amprenavir quando somministrati in
associazione con Telzir
Antiacidi, antagonisti dei recettori H2 dell’istamina ed inibitori di pompa protonica: nessun
aggiustamento della dose per ciascuno dei rispettivi medicinali è ritenuto necessario quando antiacidi,
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antagonisti dei recettori H2 dell’istamina ed inibitori di pompa protonica vengono somministrati in
associazione a fosamprenavir. L’AUC e la Cmax di amprenavir erano diminuite del 18 % e del 35 %
rispettivamente mentre la Cmin (C12 ore) era comparabile quando una singola dose di 1400 mg di
fosamprenavir veniva somministrata in associazione con una singola dose di 30 ml di una sospensione
di antiacido (equivalente a 3,6 g di idrossido di alluminio e 1,8 g idrossido di magnesio).
I livelli sierici di amprenavir possono essere ridotti dall’uso concomitante degli antagonisti dei
recettori H2 dell’istamina (per esempio ranitidina e cimetidina). La somministrazione concomitante di
ranitidina (dose singola di 300 mg) con fosamprenavir (dose singola di 1400 mg) diminuiva l’AUC
plasmatica di amprenavir del 30 % e la Cmax del 51 %. Non è stato tuttavia osservato alcun
cambiamento della Cmin di amprenavir (C12 ore).
Farmaci antiepilettici: la somministrazione concomitante di agenti antiepilettici, noti come induttori
enzimatici (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina), con fosamprenavir può portare ad una
diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Tali associazioni devono essere usate
con cautela.
Medicinali i cui livelli plasmatici possono essere aumentati quando somministrati con Telzir
Altri medicinali con ridotta finestra terapeutica: alcune sostanze (ad esempio lidocaina, per via
sistemica, e alofantrina) somministrate con Telzir possono causare gravi reazioni avverse. Non è
raccomandato l’uso concomitante.
Benzodiazepine: l’uso concomitante di Telzir con midazolam o triazolam può portare ad un
prolungamento della sedazione o a depressione respiratoria e pertanto non è raccomandato.
Farmaci usati nella disfunzione erettile: l’uso concomitante non è raccomandato.
Sulla base di dati ottenuti con ritonavir e altri inibitori della proteasi è prevedibile che le
concentrazioni plasmatiche degli inibitori PDE5 (ad esempio sildenafil e vardenafil) vengano
sostanzialmente aumentate quando somministrati in combinazione con Telzir e ritonavir; ciò può
comportare un incremento delle reazioni avverse associate agli inibitori PDE5 inclusa ipotensione,
alterazioni della visione e priapismo.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi: se è necessario un trattamento con inibitori della HMG-CoA
reduttasi, si raccomanda l’impiego di pravastatina o fluvastatina poichè il loro metabolismo non
dipende dal CYP3A4 e non si attendono interazioni con gli inibitori della proteasi.
Si prevede che inibitori della HMG-CoA reduttasi altamente dipendenti per il metabolismo dal
CYP3A4, quali la lovastatina e la simvastatina, abbiano concentrazioni plasmatiche marcatamente
aumentate quando somministate in concomitanza con Telzir e ritonavir. Poichè l’aumento delle
concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi,
non è raccomandata la combinazione di lovastatina o simvastatina con Telzir e ritonavir.
Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia di fosamprenavir o ritonavir quando cosomministrati con atorvastatina.
La Cmax , l’AUC e la Cmin di atorvastatina erano aumentate del 184 %, del 153 % e del 73 %
rispettivamente quando atorvastatina (10 mg una volta al giorno per 4 giorni) veniva somministrata
con fosamprenavir 700 mg due volte al giorno assieme a ritonavir 100 mg due volte al giorno per due
settimane. La Cmax , l’AUC e la Cmin di amprenavir rimanevano inalterate. Devono essere
somministrate dosi di atorvastatina non superiori a 20 mg/die, controllandone attentamente la tossicità,
qualora essa venga impiegata con Telzir e ritonavir.
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Immunosoppressori: si raccomanda un frequente monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche degli
immunosoppressori, fino alla stabilizzazione di questi, poichè le concentrazioni plasmatiche di
ciclosporina, rapamicina e tacrolimus possono essere aumentate quando co-somministrati con
fosamprenavir e ritonavir.
Antidepressivi triciclici: si raccomanda un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni
avverse degli antidepressivi triciclici qualora questi (ad esempio desipramina e nortriptilina) vengano
somministrati in concomitanza con Telzir.
Medicinali i cui livelli plasmatici possono essere diminuiti quando somministrati con Telzir
Metadone: non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di fosamprenavir più
ritonavir e metadone. Amprenavir e ritonavir diminuiscono entrambi le concentrazioni plasmatiche del
metadone. Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con Telzir e ritonavir i pazienti
devono essere strettamente controllati per la sindrome da astinenza da oppiacei mediante monitoraggio
dei livelli plasmatici di metadone.
Anticoagulanti orali: si raccomanda un controllo ravvicinato dell’International Normalised Ratio nel
caso in cui Telzir e ritonavir vengano somministrati insieme a warfarin o altri anticoagulanti orali, a
causa di possibili diminuzioni o aumenti del loro effetto antitrombotico.
Contraccettivi orali: si raccomandano metodi contraccettivi alternativi affidabili per donne in età
fertile. Gli estrogeni e i progestinici possono interagire con fosamprenavir e ritonavir, così da
influenzare negativamente l’efficacia dei contraccettivi ormonali.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Gravidanza
Non esiste alcuna esperienza clinica con fosamprenavir nelle donne in gravidanza. In studi con animali
esposti a concentrazioni sistemiche plasmatiche di amprenavir (AUC) inferiori all’esposizione
terapeutica nei pazienti trattati con Telzir, sono stati riscontrati effetti tossici sullo sviluppo (vedi
paragrafo 5.3). Alla luce della bassa esposizione negli studi di tossicità riproduttiva non è stato
pienamente determinato il potenziale degli effetti tossici di Telzir sullo sviluppo.
Telzir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifichi il rischio
potenziale per il feto.
Allattamento
Metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non è noto se amprenavir sia
escreto nel latte umano. I piccoli di ratto esposti ad amprenavir e fosamprenavir prima e dopo la
nascita hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo (vedi paragrafo 5.3).
Si raccomanda pertanto che le madri in terapia con Telzir non allattino al seno i loro bambini. Come
regola generale, si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini
in nessuna circostanza al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati svolti studi sugli effetti di Telzir in combinazione con ritonavir sulla capacità di guidare
veicoli e usare macchinari. Il profilo delle reazioni avverse di Telzir deve essere tenuto presente
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quando venga presa in considerazione la capacità del paziente di guidare o usare macchinari (vedi
paragrafo 4.8).
4.8
Effetti indesiderati
La sicurezza di fosamprenavir è stata studiata in 755 pazienti negli studi clinici controllati di Fase II e
Fase III. La sicurezza della somministrazione di fosamprenavir insieme ad una bassa dose di ritonavir
è stata stabilità in due studi pivotal di Fase III. Nello studio APV30002 (n = 322) su pazienti naïve alla
terapia antiretrovirale, fosamprenavir (1400 mg) era somministrato una volta al giorno in
combinazione con ritonavir (200 mg) come parte di un triplice regime comprendente abacavir e
lamivudina. Nello studio APV30003 su pazienti già trattati con inibitori della proteasi, fosamprenavir
era somministrato in combinazione con una bassa dose di ritonavir sia una volta al giorno (1400 mg /
200 mg) (n = 106) sia due volte al giorno (700 mg / 100 mg) (n = 106) in combinazione con due
inibitori attivi della trascrittasi inversa (RTI).
Il profilo delle reazioni avverse era simile per tutti i rispettivi studi: popolazioni di pazienti naïve alla
terapia antiretrovirale (APV30002) e pazienti già trattati con inibitori della proteasi (dosaggio due
volte al giorno, APV30003).
Le reazioni avverse sono elencate per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze
sono definite come Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1000, <
1/100), Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000) o Molto raro (< 1/10.000), inclusi i casi isolati. Le frequenze delle
reazioni sono state calcolate considerando le reazioni avverse di intensità quanto meno moderata
(grado 2 o più) e riportate dall’investigatore come attribuibili ai farmaci impiegati nello studio. Le
reazioni avverse più frequenti a livello clinico (che si verificavano in almeno l’1% dei pazienti),
riportate nei due ampi studi clinici sugli adulti, aventi una relazione causale almeno probabile con
Telzir, sono riassunte qui di seguito:
Apparato/Sistema
Reazioni avverse
Frequenza
Alterazioni del sistema nervoso
Cefalea, vertigini
Comune
Alterazioni dell’apparato
gastrointestinale
Diarrea
Molto comune
Feci non composte, nausea,
vomito, dolore addominale
Comune
Alterazioni della cute e del
tessuto sottocutaneo
Rash
Comune
Disordini generali e alterazioni
del sito di somministrazione
Affaticamento
Comune
Rash / reazioni cutanee: possono verificarsi durante la terapia eruzioni cutanee eritematose o
maculopapulari, con o senza prurito. Il rash generalmente si risolve spontaneamente senza la necessità
di sospendere il trattamento con fosamprenavir più ritonavir.
Episodi di rash grave o pericoloso per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono rari,
riportati in meno dell’ 1 % dei pazienti inclusi nel programma di sviluppo clinico. La terapia di
combinazione fosamprenavir più ritonavir deve essere definitivamente sospesa in caso di rash grave o
11
in caso di rash di intensità lieve o moderata associato con segni/sintomi sistemici o a livello delle
mucose (vedi paragrafo 4.4).
Anomalie chimico-cliniche: le anomalie chimico-cliniche (Grado 3 o 4) potenzialmente correlate al
trattamento con fosamprenavir più ritonavir e riportate con una frequenza maggiore o uguale all’1 %
dei pazienti comprendevano:
incremento delle ALT (comune), delle AST (comune), delle lipasi sieriche (comune) e dei trigliceridi
(molto comune). Innalzamenti di Grado 3 o 4 dei valori di colesterolo totale sono stati osservati in
meno dell’1% dei pazienti (< 1% APV30002; 0 % APV30003).
Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso
corporeo (lipodistrofia) nei pazienti HIV, comprendente la perdita di grasso sottocutaneo periferico e
facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso
dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedi paragrafo 4.4).
Anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie
metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e
iperlattatemia (vedi paragrafo 4.4).
Iperglicemia: in pazienti trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi sono stati segnalati casi di
diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia, o riacutizzazioni di diabete mellito (vedi paragrafo
4.4).
Rabdomiolisi: sono stati segnalati innalzamenti dei livelli di CPK, mialgia, miosite e, raramente,
rabdomiolisi in corso di trattamento con inibitori della proteasi, soprattutto in associazione con
analoghi nucleosidici.
Pazienti emofilici: sono stati riportati casi di incrementi spontanei del tempo di sanguinamento in
pazienti con emofilia trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi (vedi paragrafo 4.4).
4.9
Sovradosaggio
Non esiste alcun antidoto conosciuto contro Telzir. Non è noto se amprenavir possa essere rimosso
mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere
monitorato per evidenziare eventuale tossicità (vedi paragrafo 4.8) e un trattamento standard di
supporto deve essere fornito, secondo necessità.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore della proteasi, codice ATC: J05A
E07
Meccanismo d’azione
In vivo fosamprenavir è rapidamente convertito in amprenavir per mezzo di fosfatasi cellulari e
sieriche. Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’HIV-1. Amprenavir si lega al sito
attivo della proteasi dell’HIV-1 e in questo modo impedisce la formazione dei precursori poliproteici
virali determinando la formazione di particelle virali immature non infettive.
12
In vitro fosamprenavir presenta una attività bassa o inesistente. L’attività antivirale in vitro osservata
con fosamprenavir è dovuta a quantità di amprenavir presente in tracce. L’attività antivirale in vitro di
amprenavir è stata valutata nei confronti dell’HIV-1 IIIB sia nelle linee cellulari linfoblastiche
sviluppanti infezione acuta e cronica (MT-4, CEM-CCRF, H9) sia nei linfociti del sangue periferico.
La concentrazione inibitoria del 50 % di amprenavir (IC50) era compresa in un intervallo tra 0,012 e
0,08 µM nelle cellule con infezione acuta ed era di 0,41 µM nelle cellule con infezione cronica (1µM
= 0,50 µg/ml). In vitro amprenavir ha mostrato attività sinergica contro l’HIV-1 in combinazione con
inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) abacavir, didanosina e zidovudina e l’inibitore
della proteasi saquinavir e ha mostrato di avere un’attività additiva anti HIV-1 in combinazione con
indinavir, nelfinavir e ritonavir.
Non è stata definita la relazione tra l’attività contro l’HIV-1 in vitro di amprenavir e l’inibizione della
replicazione dell’HIV-1 nell’uomo.
La somministrazione concomitante di ritonavir con fosamprenavir aumenta l’AUC plasmatica di
amprenavir di circa due volte e la Cτ,ss plasmatica dalle 4 alle 6 volte, rispetto ai valori ottenuti quando
fosamprenavir viene somministrato da solo. La somministrazione di fosamprenavir 700 mg (due volte
al giorno) più ritonavir 100 mg (due volte al giorno) determina concentrazioni plasmatiche minime di
amprenavir (media geometrica della Cmin plasmatica 1,74 µg/ml riportata nello studio APV30003 nei
pazienti già trattati con antiretrovirali) superiori alla media di IC50 riportata nello studio APV30003
(0,008 µg/ml [0,001 – 0,144]).
Resistenza
Durante gli esperimenti di passaggio seriale in vitro sono stati selezionati ceppi di HIV-1 caratterizzati
da una diminuita sensibilità ad amprenavir. Questa è stata associata ai virus che avevano sviluppato le
mutazioni I50V o I84V o V32I+I47V o I54M.
Non è stato rilevato nessuno sviluppo di resistenza ad amprenavir a livello genotipico o fenotipico nei
virus provenienti da 32 pazienti naïve in trattamento con fosamprenavir 1400 mg più ritonavir 200 mg
una volta al giorno (studio APV30002) e che erano andati incontro a fallimento virologico o a
replicazione virale in corso. Una proporzione significativamente più alta di pazienti trattati con
nelfinavir ha sviluppato mutazioni PRO primarie e / o secondarie (nelfinavir 27/54, 50 %) (p < 0.001).
Lo sviluppo di resistenza ad amprenavir è stato determinato anche nei ceppi virali provenienti da
pazienti già trattati con inibitori della proteasi e che ricevevano fosamprenavir 1400 mg con ritonavir
200 mg una volta al giorno oppure 700 mg di fosamprenavir con 100 mg di ritonavir due volte al
giorno (studio APV30003), andati incontro a fallimento virologico o ad una replicazione virale in
corso. Il 58 % (19/33) dei pazienti nel braccio fosamprenavir più ritonavir avevano acquisito
mutazioni PRO primarie e / o secondarie rispetto al 25 % (7/28) del braccio lopinavir / ritonavir. Le
seguenti mutazioni associate alla resistenza ad amprenavir si sviluppavano sia da sole o in
combinazione: V32I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M e I84V.
Resistenza crociata
Allo stato attuale i dati sono troppo limitati per determinare il cut-off fenotipico clinicamente rilevante
per fosamprenavir più ritonavir.
E’ improbabile una resistenza crociata tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa poichè i
bersagli enzimatici sono differenti.
Non si raccomanda l’uso di Telzir in monoterapia a causa della rapida emergenza di virus resistenti.
13
Esperienza clinica
L’esperienza clinica è basata soprattutto su due studi in aperto condotti sul confronto con nelfinavir
nei pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve) (studio APV30002) e sul confronto con
lopinavir / ritonavir nei pazienti già trattati con antiretrovirali (pazienti experienced) (studio
APV30003). In entrambi gli studi fosamprenavir era impiegato con ritonavir come potenziatore.
Pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve)
Nei pazienti naïve dello studio APV30002, fosamprenavir (1400 mg) somministrato una volta al
giorno in combinazione con una bassa dose di ritonavir (200 mg) come parte di un triplice regime
terapeutico comprendente abacavir (300 mg due volte al giorno) e lamivudina (150 mg due volte al
giorno) mostrava un’efficacia simile oltre le 48 settimane in confronto a nelfinavir (1250 mg)
somministrato due volte al giorno in combinazione con abacavir e lamivudina (300 mg e 150 mg due
volte al giorno).
La non inferiorità del braccio fosamprenavir più ritonavir rispetto a quello con nelfinavir è stata
dimostrata sulla base della percentuale di pazienti che raggiungevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA
< 400 copie /ml alla 48a settimana (endpoint primario). Nell’analisi ITT (Rebound o Sospensione =
Fallimento) il 69 % (221/322) dei pazienti che ricevevano fosamprenavir più ritonavir raggiungeva
valori inferiori a 400 copie/ml in confronto al 68 % (221/327) dei pazienti che avevano ricevuto
nelfinavir.
La mediana dell’HIV-1 RNA plasmatico era diminuita di 3,1 log10 copie/ml e 3,0 log10 copie/ml alla
48a settimana rispettivamente nel braccio fosamprenavir più ritonavir e in quello nelfinavir.
La mediana al baseline della conta delle cellule CD4 era bassa (170 cellule/mm3 in totale) in entrambi
i gruppi. Le conte delle cellule CD4+ aumentavano sia nel gruppo con fosamprenavir più ritonavir sia
in quello con nelfinavir; alla 48a settimana è stato riscontrato un incremento mediano al di sopra del
baseline di grandezza simile (+ 203 e + 207 cellule/ mm3, rispettivamente).
I dati di sopra riportati dimostrano che il regime posologico di monosomministrazione di
fosamprenavir più ritonavir (1400 / 200 mg una volta al giorno) nei pazienti naïve presenta efficacia
simile al nelfinavir somministrato due volte al giorno. Tuttavia, la dimostrazione di efficacia in questa
popolazione è basata solamente su un singolo studio in aperto condotto sul confronto con nelfinavir.
Un altro studio clinico è pianificato per confermare la dimostrazione di efficacia del farmaco in questa
popolazione. Pertanto, come approccio prudenziale, sulla base degli aumentati livelli di Cmin, viene
raccomandato un regime posologico due volte al giorno di fosamprenavir più ritonavir per una
gestione terapeutica ottimale di questa popolazione (vedi paragrafo 4.2).
Pazienti già trattati con terapia antiretrovirale (experienced)
Nello studio randomizzato in aperto (APV30003) sui pazienti experienced (con due o meno inibitori
delle proteasi, PI) in fallimento virologico, la combinazione fosamprenavir più ritonavir (700 mg /
100 mg due volte al giorno o 1400 mg / 200 mg una volta al giorno) non ha dimostrato la non
inferiorità rispetto al braccio trattato con lopinavir / ritonavir, per quanto riguarda la soppressione
virologica misurata come l’area media sotto la curva meno il valore al baseline (AAUCMB) dell’
HIV-1 RNA plasmatico, oltre le 48 settimane (end point primario). I risultati erano quindi in favore
del braccio lopinavir / ritonavir come riportato di seguito.
Tutti i pazienti di questo studio avevano fallito il trattamento con un precedente regime contenente un
inibitore della proteasi. Tale fallimento veniva indicato dal HIV-1 RNA plasmatico mai sceso al di
sotto di 1.000 copie/ml dopo almeno 12 settimane consecutive di terapia o da un’iniziale soppressione
14
dell’HIV-1 RNA che successivamente è ritornato a valori > a 1.000 copie/ml. Tuttavia, solo il 65 %
dei pazienti erano in trattamento con un PI al momento dell’ingresso nello studio.
La popolazione arruolata consisteva per la maggior parte di pazienti con una limitata esperienza di
trattamento antiretrovirale. La durata mediana della precedente esposizione agli inibitori della
trascrittasi inversa, NRTI, era stata di 257 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più
ritonavir due volte al giorno (79 % aveva ricevuto > 3 NRTI in precedenza) e 210 settimane per i
pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (64 % aveva ricevuto >3 NRTI in precedenza). Le durate
mediane delle precedenti esposizioni agli inibitori della proteasi, PI, sono state di 149 settimane per i
pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (49 % aveva ricevuto > 2 PI in
precedenza) e di 130 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (40 % aveva ricevuto > 2
PI in precedenza).
Le AAUCMB medie (log10 c/ml) nella polpolazione ITT (E) (analisi osservata) a 48 settimane sono
descritte nella tabella qui di seguito:
Valori di AAUCMB del HIV-1 RNA plasmatico (log10 copie/ml) a 48 settimane, secondo lo strato di
randomizzazione, nello studio APV30003, popolazione ITT (E) (Analisi osservata)
Plasma HIV-1 RNA
stratum
Analisi osservata
FOS/RTV BID
N=107
Media (n)
Analisi osservata
LPV/RTV BID
N=103
Media (n)
Analisi osservata
Diff. Media
(97.5 % CI)
FOS/RTV BID vs
LPV/RTV BID
1000 – 10.000 copie/ml
-1.53 (41)
-1.43 (43)
-0.104
(-0.550, 0.342)
>10.000 – 100.000
copie/ml
-1.59 (45)
-1.81 (46)
0.216
(-0.213, 0.664)
>100.000 copie/ml
-1.38 (19)
-2.61 (14)
1.232
(0.512, 1.952)
Popolazione Totale
-1.53 (105)
-1.76 (103)
0.244
(-0.047, 0.536)
Legenda: FOS/RTV BID – fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno, LPV/RTV BID – lopinavir / ritonavir
due volte al giorno
Quando si considerava la percentuale di pazienti con carica virale non rilevabile rispettivamente nel
braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno e in quello lopinavir / ritovavir, i risultati erano
tendenzialmente favorevoli al braccio lopinavir / ritonavir: 58 % verso 61 % per HIV-1 RNA
plasmatico < 400 copie/ ml oppure 46 % verso 50 % per HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/ ml alla
48a settimana (end point secondario di efficacia) nell’analisi “intent to treat” (RD=F).
In pazienti con carica virale alta al baseline (> 100.000 copie/ml) 7/14 (50 %) pazienti nel gruppo
lopinavir / ritonavir e 6/19 (32 %) pazienti nel gruppo fosamprenavir più ritonavir presentavano un
HIV-1 RNA plasmatico < 400 copie/ ml.
Il regime fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno e il regime lopinavir / ritonavir due volte al
giorno mostravano, nell’arco delle 48 settimane di trattamento, miglioramenti analoghi a livello
immunologico, misurati come deviazione mediana dal baseline nella conta delle cellule CD4+
15
(fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno: 81 cellule/ mm3; lopinavir / ritonavir due volte al
giorno: 91 cellule mm3).
Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di fosamprenavir più ritonavir nei pazienti
pesantemente pretrattati.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione orale, fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad
amprenavir e fosfato inorganico prima di raggiungere la circolazione sistemica. La conversione di
fosamprenavir ad amprenavir avviene principalmente a livello dell’epitelio intestinale.
Le proprietà farmacocinetiche di amprenavir a seguito della somministrazione concomitante di Telzir
e ritonavir sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti con infezione da HIV e nessuna
differenza sostanziale è stata rilevata tra questi due gruppi.
Le formulazioni di Telzir, compresse e sospensione orale, somministrate entrambe a digiuno, hanno
prodotto valori di AUC∞ plasmatici di amprenavir equivalenti; Telzir, come sospensione orale, ha
fornito una Cmax plasmatica di amprenavir maggiore del 14 % in confronto a quella ottenuta con la
formulazione in compresse.
Assorbimento
Dopo somministrazione di una singola dose di fosamprenavir il picco di concentrazioni plasmatiche di
amprenavir si osservava circa due ore dopo la somministrazione. I valori di AUC di fosamprenavir
sono in generale inferiori all’1% rispetto a quelli osservati per amprenavir. La biodisponibilità assoluta
di fosamprenavir nell’uomo non è stata stabilita.
Dopo somministrazione orale di una dose multipla di dosi equivalenti di fosamprenavir e amprenavir
sono stati osservati valori di AUC di amprenavir comparabili; tuttavia con fosamprenavir i valori di
Cmax erano circa il 30% più bassi e i valori di Cmin erano circa il 28 % più alti.
Dopo somministrazione orale di una dose multipla di fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg due
volte al giorno, amprenavir veniva rapidamente assorbito con una media geometrica (95% CI) di 6,08
(5,38 – 6,86) µg/ml allo steady state del suo piccodi concentrazione plasmatica (Cmax) e che si rilevava
dopo circa 1,5 ore (0,75-5,0) (tmax) dalla somministrazione. La media della concentrazione plasmatica
minima di amprenavir allo steady state (Cmin) è stata di 2,12 (1,77 - 2,54) µg/ml e l’AUC0-tau è stata di
39,6 (34,5 – 45,3) ora*µg/ml.
Fosamprenavir in compresse somministrato con cibo ad alto contenuto di grassi non ha alterato
la farmacocinetica plasmatica di amprenavir (Cmax, Tmax o AUC0-∞) in confronto alla somministrazione
della medesima formulazione a digiuno. Telzir compresse può essere preso senza tenere conto
dell’assunzione di cibo.
La somministrazione contemporanea di fosamprenavir con succo di pompelmo non è stata associata a
cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica plasmatica di amprenavir.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione di amprenavir dopo somministrazione di Telzir è di circa
430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di
distribuzione con un libero passaggio di amprenavir nei i tessuti dalla circolazione sistemica. Questo
16
valore è diminuito di circa il 40 % quando Telzir viene somministrato in concomitanza con ritonavir,
molto probabilmente a causa dell’aumento della biodisponibilità di amprenavir.
In studi in vitro amprenavir è per il 90 % circa legato alle proteine. Esso è legato alla glicoproteina
alfa-1 acida (AAG) e all’albumina, ma ha una maggior affinità per AAG.
Le concentrazioni di AAG hanno dimostrato una diminuzione durante il corso della terapia
antiretrovirale. Tale cambiamento diminuisce la concentrazione totale del principio attivo nel plasma,
tuttavia la quantità di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile
che rimanga immutata.
Il passaggio di amprenavir nel fluido cerebrospinale è trascurabile nell’uomo. Sembra che amprenavir
passi nel liquido seminale, sebbene le concentrazioni siano inferiori a quelle plasmatiche.
Metabolismo
Fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato
inorganico poichè è assorbito attraverso l’epitelio intestinale in seguito a somministrazione orale.
Amprenavir è principalmente metabolizzato dal fegato e meno del 1 % viene escreto immodificato
nelle urine. La via principale del metabolismo è quella dell’enzima citocromo P450 3A4. Il
metabolismo di amprenavir è inibito da ritonavir attraverso l’inibizione del CYP3A4 comportando un
incremento delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Inoltre amprenavir è anche un inibitore
dell’enzima CYP3A4 anche se in grado minore rispetto a ritonavir. Pertanto i medicinali che risultano
essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se
somministrati in concomitanza con Telzir più ritonavir (vedi paragrafi 4.3 e 4.5).
Eliminazione
Dopo somministrazione di Telzir, l’emivita plasmatica di amprenavir è 7,7 ore. Quando Telzir viene
somministrato con ritonavir, l’emivita plasmatica di amprenavir aumenta fino a 15-23 ore.
La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico; meno del 1
% viene escreto immodificato nelle urine; non è rilevabile nelle feci. I metaboliti costituiscono circa il
14% e circa il 75 % della dose somministrata di amprenavir, rispettivamante nelle urine e nelle feci.
Speciali categorie di pazienti
Bambini
La farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir non è stata studiata nei pazienti
pediatrici.
Anziani
La farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir non è stata studiata nei pazienti di
età superiore ai 65 anni.
Insufficienza renale
I pazienti con insufficienza renale non sono stati specificamente studiati. Meno del 1 % della dose
terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. Anche la clearance renale di
ritonavir è irrilevante; pertanto, l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di amprenavir e
ritonavir dovrebbe essere minima.
17
Insufficienza epatica
Fosamprenavir è convertito in amprenavir nell’uomo. La via principale di eliminazione di amprenavir
e ritonavir è costituita dal metabolismo epatico. Sono disponibili dati limitati riguardo l’uso di questa
combinazione nei pazienti con insufficienza epatica e pertanto non possono essere fornite specifiche
raccomandazioni sulla posologia (vedi paragrafi 4.3 e 4.4)
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Dopo trattamento con fosamprenavir più ritonavir, alla dose raccomandata, la tossicità è risultata
simile a quella di amprenavir e si è verificata a livelli di esposizione plasmatici di amprenavir al di
sotto delle esposizioni nell’uomo.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute nei cani e nei ratti adulti, fosamprenavir produceva alterazioni
gastrointestinali evidenti (salivazione, vomito e feci da non conformate a liquide) cambiamenti a
livello epatico (aumento del peso del fegato, aumento degli enzimi epatici sierici e alterazioni
microscopiche che includono necrosi epatocitaria).
Negli studi di tossicità riproduttiva con fosamprenavir nei ratti, la fertilità maschile non è stata
influenzata mentre nelle femmine erano ridotti il peso dell’utero in gravidanza, il numero dei corpi
lutei ovarici e i siti di impianto uterino.
Nelle femmine gravide di ratto e coniglio non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale.
Tuttavia aumentava il numero degli aborti. Nei conigli l’esposizione sistemica a livelli di dosaggio
elevati è stata solo di 0,3 volte l’esposizione umana alla dose massima clinica e pertanto gli effetti
tossici di fosamprenavir sullo sviluppo non sono stati del tutto determinati. Nei ratti esposti a
fosamprenavir prima e dopo la nascita, la prole mostrava una compromissione nello sviluppo fisico e
funzionale e una crescita ridotta. La sopravvivenza della prole risultava ridotta. Inoltre veniva
diminuito il numero dei siti di impianto per figliolata e si osservava un prolungamento del periodo di
gestazione quando la prole, raggiunta la maturità, veniva accoppiata.
Fosamprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test sia in vitro che in
vivo. Gli studi di cancerogenesi con fosamprenavir nei ratti e nei topi non sono stati ancora completati.
Tuttavia negli studi di cancerogenesi a lungo termine con amprenavir nei topi e nei ratti, si sono
osservati adenomi epatocellulari benigni nei maschi a livelli di esposizione equivalenti a 2 volte (topo)
o 3,8 volte (ratto) quelli nell’uomo dopo somministrazione di 1200 mg di amprenavir da solo due volte
al giorno. Focolai di alterazione epatocellulare sono stati osservati nel topo maschio ai dosaggi
corrispondenti ad una esposizione pari, come minimo, a 2 volte quella terapeutica nell’uomo.
Una più alta incidenza di carcinoma epatocellulare è stata riscontrata nei topi maschi di tutti i gruppi
trattati con amprenavir. Tuttavia, questo aumento non differiva in maniera statisticamente significativa
dai topi maschi di controllo attraverso test appropriati. Il meccanismo di sviluppo dell’adenoma e del
carcinoma epatocellulare trovato in questi studi non è stato spiegato e il significato degli effetti
osservati per l’uomo non è chiaro. Tuttavia, dai dati di esposizione nell’uomo, in corso di studi clinici
e di commercializzazione, vi è poca evidenza che tali riscontri rivestano significato clinico.
18
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina
Croscamellosa sodica
Povidone K30
Magnesio stearato
Silice colloidale anidra
Involucro della compressa:
Ipromellosa
Titanio diossido (E171)
Glicerolo triacetato
Ossido di ferro rosso (E172)
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
3 anni
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Flaconi di polietilene ad alta densità muniti di chiusura di sicurezza a prova di bambino in
polipropilene contenenti 60 compresse.
6.6
Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
19
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
20
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Telzir 50 mg/ml sospensione orale.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni ml di sospensione orale contiene 50 mg di fosamprenavir come fosamprenavir sale di calcio
(equivalenti a circa 43 mg di amprenavir).
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Sospensione orale
La sospensione è di colore bianco - biancastro.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Telzir in associazione con una bassa dose di ritonavir è indicato nel trattamento di pazienti adulti con
infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana di Tipo I (HIV-1) in combinazione con altri farmaci
antiretrovirali.
In pazienti con limitata esperienza di trattamento con antiretrovirali, Telizir in combinazione con una
bassa dose di ritonavir, non ha mostrato di essere efficace come lopinavir / ritonavir.
In pazienti pesantemente pretrattati non è stato sufficientemente studiato l’uso di Telzir in
combinazione con una bassa dose di ritonavir.
In pazienti già trattati con inibitori della proteasi (PI), la scelta di Telzir deve essere basata sull' analisi
individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedi paragrafo 5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Telzir deve essere somministrato solo con una bassa dose di ritonavir in quanto esso potenzia la
farmacocinetica di amprenavir e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali.
Pertanto, prima di iniziare la terapia con Telzir, deve essere consultato il Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.
Telzir (fosamprenavir) è il pro-farmaco di amprenavir e non deve essere somministrato in
concomitanza con altri medicinali contenenti amprenavir.
A tutti i pazienti deve essere ricordata l'importanza di aderire all'intero regime di dosaggio
raccomandato.
21
Adulti (di età superiore o uguale ai 18 anni)
Nei pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve) e in quelli già trattati (experienced), la dose
raccomandata è 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir due volte giorno,
in combinazione con altri farmaci antiretrovirali (vedi paragrafo 5.1).
Si raccomanda cautela qualora si ecceda nei dosaggi raccomandati di fosamprenavir più ritonavir
precedentemente indicati (vedi paragrafo 4.4).
Bambini (di età inferiore ai 12 anni) e adolescenti (di età compresa tra i 12 e i 17 anni)
La sicurezza e l’efficacia di Telzir in associazione con ritonavir non sono state ancora determinate in
questo gruppo di pazienti. Pertanto tale associazione non deve essere impiegata in questa fascia di età
fino a quando non siano disponibili ulteriori dati.
Anziani (oltre i 65 anni di età)
La farmacocinetica di fosamprenavir non è stata studiata in questa popolazione di pazienti (vedi
paragrafo 5.2).
Insufficienza renale
Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti affetti da
insufficienza renale (vedi paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
Sono disponibili dati limitati riguardo l’impiego di Telzir con ritonavir quando co-somministrati in
pazienti con insufficienza epatica e pertanto non possono essere fatte specifiche raccomandazioni
posologiche a riguardo. Di conseguenza Telzir in associazione con ritonavir deve essere usato con
cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata ed è controindicato nei pazienti con
insufficienza epatica grave (vedi paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Telzir è somministrato oralmente. Telzir è anche disponibile in compresse rivestite con film da
700 mg.
La sospensione orale deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto.
Agitare il flacone energicamente per 20 secondi prima che la prima dose sia prelevata e per 5 secondi
dopo ciascuna dose successiva.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità a fosamprenavir, amprenavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Telzir, o a ritonavir.
Pazienti con insufficienza epatica grave (vedi paragrafi 4.4 e 5.2).
Telzir non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra
terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ad esempio amiodarone,
astemizolo, bepridil, cisapride, diidroergotamina, ergotamina, pimozide, chinidina, terfenadina (vedi
paragrafo 4.5).
22
Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ridotta
finestra terapeutica che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6 ad esempio flecainide e
propafenone (vedi paragrafo 4.5).
La rifampicina non deve essere somministrata in concomitanza con Telzir (vedi paragrafo 4.5).
Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono
essere usate mentre viene assunto Telzir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni
plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedi paragrafo 4.5).
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
I pazienti devono essere informati che il trattamento con Telzir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale
disponibile, non guarisce l’HIV ed essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre
complicanze associate all’infezione da HIV.
Le attuali terapie antiretrovirali, incluse quelle con Telzir, non hanno dimostrato di prevenire il rischio
di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso contatti sessuali o per via ematica. Devono sempre essere
prese le adeguate precauzioni.
Fosamprenavir contiene una quota di sulfonamide. Non si conosce il potenziale di sensibilità
incrociata tra i medicinali appartenenti alla classe delle sulfonamidi e fosamprenavir. Negli studi
pivotal di Telzir, nei pazienti trattati con fosamprenavir più ritonavir, non è stato evidenziato un
aumentato rischio di rash nei pazienti con una storia di allergia alla sulfonamide rispetto a quelli senza
precedenti di allergia alla sulfonamide.Tuttavia, Telzir deve essere usato con cautela nei pazienti con
nota allergia alla sulfonamide.
La sospensione orale di Telzir contiene propil e metil paraidrossibenzoato. Queste sostanze possono
causare una reazione allergica in alcuni individui. Tale reazione può essere ritardata.
Non è stata valutata dal punto di vista clinico la somministrazione di Telzir 700 mg due volte al giorno
in associazione a dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno. L’impiego di dosaggi
maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza di tale combinazione e pertanto non è
raccomandato.
Malattia epatica
La sicurezza e l’efficacia di Telzir non sono state stabilite nei pazienti con malattia epatica
significativa pre-esistente. Telzir deve essere impiegato con cautela nei pazienti con insufficienza
epatica lieve o moderata ed è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica. I pazienti con
epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad
aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante
terapia antivirale contro l’epatite B o C, si faccia riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche
del Prodotto di tali medicinali.
I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica attiva, presentano una
aumentata frequenza di anomalie nella funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di
combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un
peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione
o la definitiva sospensione del trattamento.
23
Interazioni con altri medicinali
L’uso di Telzir in concomitanza con midazolam o triazolam non è raccomandato (vedi paragrafo 4.5).
L’uso di Telzir in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) non è raccomandato (vedi
paragrafo 4.5).
L’uso di Telzir in concomitanza con inibitori del PDE5 (ad esempio sildenafil e vardenafil) non è
raccomandato (vedi paragrafo 4.5).
Non si raccomanda l’uso concomitante di Telzir con simvastatina o lovastatina a causa di un
incrementato rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi (vedi paragrafo 4.5).
Si raccomanda una riduzione del dosaggio della rifabutina di almeno il 75% qualora essa venga
somministrata con Telzir più ritonavir. Può essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose (vedi
paragrafo 4.5).
A causa delle interazioni con amprenavir, l’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere
compromessa. Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi alternativi affidabili per donne in età
fertile (vedi paragrafo 4.5).
Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) devono essere impiegati con cautela.
Telzir può risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di
amprenavir nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali (vedi paragrafo 4.5).
Per quanto riguarda i farmaci immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) si
raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche quando somministrati assieme a Telzir
(vedi paragrafo 4.5).
Si raccomanda un controllo delle concentrazioni terapeutiche degli antidepressivi triciclici
(desipramina e nortriptilina) qualora questi vengano somministrati in concomitanza con Telzir (vedi
paragrafo 4.5).
Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con Telzir i pazienti devono essere
strettamente controllati per la sindrome di astinenza da oppiacei (vedi paragrafo 4.5).
Quando warfarin o altri anticoagulanti orali sono somministrati in concomitanza con Telzir si
raccomanda un controllo ravvicinato dell’INR (International Normalised Ratio) (vedi paragrafo 4.5).
Rash / reazioni cutanee
La maggior parte dei pazienti con rash di entità lieve o moderata può continuare ad assumere Telzir.
Opportuni antistaminici (ad esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e accelerare la
risoluzione del rash. Reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di StevensJohnson, sono state riportate in meno dell’1% dei pazienti inclusi nel programma di sviluppo clinico.
Telzir deve essere definitivamente sospeso in caso di grave rash o in caso di rash di moderata intensità
ma con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedi paragrafo 4.8).
Pazienti emofilici
Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi ed emartri
spontanei in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi (PI). In alcuni
pazienti si è resa necessaria la somministrazione del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati il
24
trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso, qualora fosse stato sospeso. Si è
supposto che esista una relazione causale anche se il meccanismo d’azione non è stato chiarito. I
pazienti emofilici dovrebbero comunque essere informati della possibilità di incremento del tempo di
sanguinamento.
Iperglicemia
Sono stati segnalati casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia o riacutizzazioni di
diabete mellito già presente in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale comprendente
inibitori della proteasi. Per taluni l’iperglicemia è stata grave e in alcuni casi associata anche a
chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche di dubbia interpretazione, alcune delle
quali richiedevano terapie con farmaci che sono stati collegati allo sviluppo di diabete mellito o
iperglicemia.
Lipodistrofia
La terapia antiretrovirale combinata è stata correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo
(lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono
attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. E’ stata ipotizzata una
associazione tra la lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi così come tra la lipoatrofia e gli
inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato
alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior
durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve
includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in
considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. Le alterazioni del metabolismo
lipidico devono essere trattate in maniera clinicamente appropriata (vedi paragrafo 4.8).
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Quando fosamprenavir e ritonavir sono somministrati in associazione il profilo metabolico di
interazione farmacologica di ritonavir può essere predominante poichè ritonavir è un inibitore
del CYP3A4 più potente. Devono pertanto essere consultate le informazioni prescrittive
complete di ritonavir prima di iniziare la terapia con Telzir e ritonavir. Ritonavir inibisce anche
il CYP2D6 ma in un grado minore del CYP3A4. Ritonavir induce il CYP3A4, il CYP1A2, il
CYP2C9 e la glucuronosil transferasi.
Inoltre sia amprenavir, il metabolita attivo di fosamprenavir, che ritonavir sono principalmente
metabolizzati nel fegato dal CYP3A4. Pertanto ogni medicinale che condivide questa via metabolica o
modifica l’attività di CYP3A4 può alterare la farmacocinetica di amprenavir e ritonavir. Allo stesso
modo la somministrazione di fosamprenavir con ritonavir potrebbe anche modificare la
farmacocinetica di altri principi attivi che condividono questa via metabolica.
•
Associazioni controindicate (vedi paragrafo 4.3)
Substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico
Telzir, non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ristretta finestra
terapeutica contenenti principi attivi che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La
somministrazione concomitante può portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi
principi attivi incrementando così i loro livelli plasmatici e portando all’insorgenza di reazioni avverse
gravi e / o pericolose per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil,
cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina) o vasospasmo periferico o ischemia (ad esempio
ergotamina, diidroergotamina).
25
Substrati del CYP2D6 con ristretto indice terapeutico
Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci contenenti principi
attivi che siano altamente dipendenti dal metabolismo del CYP2D6 e per i quali elevate concentrazioni
plasmatiche siano associate a reazioni avverse gravi e / o pericolose per la vita. Questi principi attivi
includono flecainide e propafenone.
Rifampicina
La rifampicina riduce l’AUC plasmatica di amprenavir di circa l’82 %. Sulla base delle informazioni
di altri inibitori della proteasi, ci si attende che la somministrazione concomitante di Telzir e ritonavir
con rifampicina comporti ampie diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Di
conseguenza, Telzir in associazione con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con
rifampicina.
Erba di S.Giovanni (Hypericum perforatum)
I livelli sierici di amprenavir e ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparazioni
erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all’induzione da
parte dell'erba di S. Giovanni di enzimi che metabolizzano il farmaco. Le preparazioni erboristiche
contenenti l'erba di S. Giovanni non devono essere quindi somministrate con Telzir e ritonavir. Se il
paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir,
ritonavir e, se è possibile, i livelli di carica virale e interrompere l’assunzione dell'erba di S. Giovanni.
I livelli di amprenavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l'erba di S. Giovanni. L’effetto
inducente può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l'erba di S.
Giovanni.
•
Altre associazioni
Medicinali antiretrovirali
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Efavirenz: non si è verificata alcuna interazione clinicamente rilevante quando fosamprenavir (700 mg
due volte al giorno) e ritonavir (100 mg due volte al giorno) venivano impiegati in concomitanza con
efavirenz (600 mg una volta al giorno).
Nevirapina: sulla base dell’effetto della nevirapina sugli altri inibitori della proteasi dell’HIV, essa può
diminuire le concentrazioni sieriche di amprenavir. Non sono state stabilite le dosi appropriate di
questa combinazione per quanto riguarda la sicurezza e l’efficacia. Questa combinazione deve essere
impiegata con cautela.
Inibitori nucleosidici / nucleotidici della trascrittasi inversa
Studi di interazione con abacavir, lamivudina e zidovudina sono stati condotti con amprenavir senza
ritonavir. Sulla base dei dati derivati da questi studi e dal momento che non ci si aspetta che ritonavir
abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non è prevedibile che la
somministrazione di fosamprenavir e ritonavir con questi medicinali possa alterare significativamente
l’esposizione dei principi attivi somministrati in concomitanza.
Didanosina compresse masticabili: non sono stati condotti studi di farmacocinetica con fosamprenavir
in associazione con didanosina. E’ improbabile che si verifichi un’interazione clinicamente
significativa derivante dall’aumento del pH gastrico a causa della componente antiacida della
didanosina; nessun distanziamento o aggiustamento della dose è ritenuto necessario qualora
fosamprenavir e didanosina vengano somministrati in concomitanza (vedi capitolo Antiacidi). Non è
attesa interazione significativa con la didanosina in forma di capsule gastro resistenti.
26
Tenofovir: al momento non può essere fornita alcuna raccomandazione circa la somministrazione
concomitante di fosamprenavir più ritonavir con tenofovir.
Inibitori della proteasi
Lopinavir / ritonavir: non possono essere fornite raccomandazioni posologiche circa la
somministrazione concomitante di Telzir più ritonavir e lopinavir / ritonavir, ma si consiglia un attento
monitoraggio dal momento che la sicurezza e l’efficacia di tale combinazione non sono conosciute. La
Cmax, l’AUC e la Cmin di lopinavir risultavano aumentate del 30 %, del 37 % e del 52 % rispettivamente
quando lopinavir 400 mg più ritonavir 100 mg due volte al giorno erano somministrati con
fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg due volte al giorno per due settimane. La Cmax , l’AUC e la
Cmin di amprenavir risultavano diminuite del 58 %, del 63 % e del 65 % rispettivamente.
Quando lopinavir 533 mg più ritonavir 133 mg venivano somministrati in combinazione con
fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno per due settimane, la Cmax , l’AUC e la Cmin di lopinavir
rimanevano invariate rispetto ai valori osservati per lopinavir 400 mg più itonavir 100 mg due volte al
giorno. Tuttavia l’AUC e la Cmin di amprenavir risultavano diminuite del 26 % e del 42 %
rispettivamente. Al contrario, la Cmax non veniva alterata in maniera significativa in confronto ai valori
ottenuti per fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg due volte al giorno.
Non sono stati condotti studi di interazione tra fosamprenavir più ritonavir e i seguenti inibitori della
proteasi: indinavir, saquinavir, nelfinavir e atazanavir.
Antibiotici / antifungini
Claritromicina: deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina quando
quest’ultima venga co-somministrata con Telzir più ritonavir nei pazienti con insufficienza renale dal
momento che sono attesi moderati incrementi nelle concentrazioni della claritromicina quando essa
viene somministrata in concomitanza con Telzir più ritonavir.
Eritromicina: non sono stati condotti studi di farmacocinetica con fosamprenavir più ritonavir in
combinazione con eritromicina. Tuttavia i livelli plasmatici di eritromicina possono essere aumentati
in caso di somministrazione concomitante.
Ketoconazolo / Itraconazolo: la somministrazione concomitante di amprenavir e ketoconazolo
incrementa l’AUC di quest’ultimo del 44 %. Qualora ritonavir venga somministrato in concomitanza
si può verificare un maggior incremento delle concentrazioni di ketoconazolo. Si prevede che le
concentrazioni di itraconazolo aumentino nella stessa maniera di quelle di ketoconazolo. In assenza di
specifici studi di fosamprenavir più ritonavir in combinazione con ketoconazolo o itraconazolo non
può essere fatta alcuna raccomandazione in termini di aggiustamento della posologia.
Rifabutina: la somministrazione concomitante di amprenavir con rifabutina, risulta in un incremento
del 200 % delle concentrazioni plasmatiche della rifabutina (AUC) che potrebbero potenzialmente
portare ad un incremento di reazioni avverse correlate alla rifabutina, soprattutto uveite. Qualora
ritonavir venga co-somministrato si può verificare un più ampio incremento nelle concentrazioni di
rifabutina. Si raccomanda una riduzione di almeno il 75 % nel dosaggio della rifabutina quando
somministrata con Telzir e ritonavir. Può essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose.
Altri medicinali
Medicinali che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di amprenavir quando somministrati in
associazione con Telzir
27
Antiacidi, antagonisti dei recettori H2 dell’istamina ed inibitori di pompa protonica: nessun
aggiustamento della dose per ciascuno dei rispettivi medicinali è ritenuto necessario quando antiacidi,
antagonisti dei recettori H2 dell’istamina ed inibitori di pompa protonica vengono somministrati in
associazione a fosamprenavir. L’AUC e la Cmax di amprenavir erano diminuite del 18 % e del 35 %
rispettivamente mentre la Cmin (C12 ore) era comparabile quando una singola dose di 1400 mg di
fosamprenavir veniva somministrata in associazione con una singola dose di 30 ml di una sospensione
di antiacido (equivalente a 3,6 g di idrossido di alluminio e 1,8 g idrossido di magnesio).
I livelli sierici di amprenavir possono essere ridotti dall’uso concomitante degli antagonisti dei
recettori H2 dell’istamina (per esempio ranitidina e cimetidina). La somministrazione concomitante di
ranitidina (dose singola di 300 mg) con fosamprenavir (dose singola di 1400 mg) diminuiva l’AUC
plasmatica di amprenavir del 30 % e la Cmax del 51 %. Non è stato tuttavia osservato alcun
cambiamento della Cmin di amprenavir (C12 ore).
Farmaci antiepilettici: la somministrazione concomitante di agenti antiepilettici, noti come induttori
enzimatici (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina), con fosamprenavir può portare ad una
diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Tali associazioni devono essere usate
con cautela.
Medicinali i cui livelli plasmatici possono essere aumentati quando somministrati con Telzir
Altri medicinali con ridotta finestra terapeutica: alcune sostanze (ad esempio lidocaina, per via
sistemica, e alofantrina) somministrate con Telzir possono causare gravi reazioni avverse. Non è
raccomandato l’uso concomitante.
Benzodiazepine: l’uso concomitante di Telzir con midazolam o triazolam può portare ad un
prolungamento della sedazione o a depressione respiratoria e pertanto non è raccomandato.
Farmaci usati nella disfunzione erettile: l’uso concomitante non è raccomandato.
Sulla base di dati ottenuti con ritonavir e altri inibitori della proteasi è prevedibile che le
concentrazioni plasmatiche degli inibitori PDE5 (ad esempio sildenafil e vardenafil) vengano
sostanzialmente aumentate quando somministrati in combinazione con Telzir e ritonavir; ciò può
comportare un incremento delle reazioni avverse associate agli inibitori PDE5 inclusa ipotensione,
alterazioni della visione e priapismo.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi: se è necessario un trattamento con inibitori della HMG-CoA
reduttasi, si raccomanda l’impiego di pravastatina o fluvastatina poichè il loro metabolismo non
dipende dal CYP3A4 e non si attendono interazioni con gli inibitori della proteasi.
Si prevede che inibitori della HMG-CoA reduttasi altamente dipendenti per il metabolismo dal
CYP3A4, quali la lovastatina e la simvastatina, abbiano concentrazioni plasmatiche marcatamente
aumentate quando somministate in concomitanza con Telzir e ritonavir. Poichè l’aumento delle
concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia inclusa la rabdomiolisi,
non è raccomandata la combinazione di lovastatina o simvastatina con Telzir e ritonavir. Non è
richiesto alcun aggiustamento della posologia di fosamprenavir o ritonavir quando co-somministrati
con atorvastatina.
La Cmax , l’AUC e la Cmin di atorvastatina erano aumentate del 184 %, del 153 % e del 73 %
rispettivamente quando atorvastatina (10 mg una volta al giorno per 4 giorni) veniva somministrata
con fosamprenavir 700 mg due volte al giorno assieme a ritonavir 100 mg due volte al giorno per due
settimane. La Cmax, l’AUC e la Cmin di amprenavir rimanevano inalterate. Devono essere
28
somministrate dosi di atorvastatina non superiori a 20 mg/die, controllandone attentamente la tossicità,
qualora essa venga impiegata con Telzir e ritonavir.
Immunosoppressori: si raccomanda un frequente monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche degli
immunosoppressori, fino alla stabilizzazione di questi, poichè le concentrazioni plasmatiche di
ciclosporina, rapamicina e tacrolimus possono essere aumentate quando co-somministrati con
fosamprenavir e ritonavir.
Antidepressivi triciclici: si raccomanda un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni
avversedegli antidepressivi triciclici qualora questi (ad esempio desipramina e nortriptilina) vengano
somministrati in concomitanza con Telzir.
Medicinali i cui livelli plasmatici possono essere diminuiti quando somministrati con Telzir
Metadone: non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di fosamprenavir più
ritonavir e metadone. Amprenavir e ritonavir diminuiscono entrambi le concentrazioni plasmatiche del
metadone. Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con Telzir e ritonavir i pazienti
devono essere strettamente controllati per la sindrome da astinenza da oppiacei mediante monitoraggio
dei livelli plasmatici di metadone.
Anticoagulanti orali: si raccomanda un controllo ravvicinato dell’International Normalised Ratio
nel caso in cui Telzir e ritonavir vengano somministrati insieme a warfarin o altri anticoagulanti orali a
causa di possibili diminuzioni o aumenti del loro effetto antitrombotico.
Contraccettivi orali: si raccomandano metodi contraccettivi alternativi affidabili per donne in età
fertile. Gli estrogeni e i progestinici possono interagire con fosamprenavir e ritonavir, così da
influenzare negativamente l’efficacia dei contraccettivi ormonali.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Gravidanza
Non esiste alcuna esperienza clinica con fosamprenavir nelle donne in gravidanza. In studi con animali
esposti a concentrazioni sistemiche plasmatiche di amprenavir (AUC) inferiori all’esposizione
terapeutica nei pazienti trattati con Telzir, sono stati riscontrati effetti tossici sullo sviluppo (vedi
paragrafo 5.3). Alla luce della bassa esposizione negli studi di tossicità riproduttiva non è stato
pienamente determinato il potenziale degli effetti tossici di Telzir sullo sviluppo.
Telzir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifichi il rischio
potenziale per il feto.
Allattamento
Metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non è noto se amprenavir sia
escreto nel latte umano. I piccoli di ratto esposti ad amprenavir e fosamprenavir prima e dopo la
nascita hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo (vedi paragrafo 5.3).
Si raccomanda pertanto che le madri in terapia con Telzir non allattino al seno i loro bambini. Come
regola generale, si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini
in nessuna circostanza al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.
29
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati svolti studi sugli effetti di Telzir in combinazione con ritonavir sulla capacità di guidare
veicoli e usare macchinari. Il profilo delle reazioni avverse di Telzir deve essere tenuto presente
quando venga presa in considerazione la capacità del paziente di guidare o usare macchinari (vedi
paragrafo 4.8).
4.8
Effetti indesiderati
Si deve tenere in considerazione che Telzir sospensione orale non è stato valutato clinicamente e che il
profilo degli effetti indesiderati riportato in questa sezione è basato sull’esperienza con Telzir
compresse rivestite con film.
La sicurezza di fosamprenavir è stata studiata in 755 pazienti negli studi clinici controllati di Fase II e
Fase III. La sicurezza della somministrazione di fosamprenavir insieme ad una bassa dose di ritonavir
è stata stabilità in due studi pivotal di Fase III. Nello studio APV30002 (n = 322) su pazienti naïve alla
terapia antiretrovirale, fosamprenavir (1400 mg) era somministrato una volta al giorno in
combinazione con ritonavir (200 mg) come parte di un triplice regime comprendente abacavir e
lamivudina. Nello studio APV30003 su pazienti già trattati con inibitori della proteasi, fosamprenavir
era somministrato in combinazione con una bassa dose di ritonavir sia una volta al giorno (1400 mg /
200 mg) (n = 106) sia due volte al giorno (700 mg / 100 mg) (n = 106) in combinazione con due
inibitori attivi della trascrittasi inversa (RTI).
Il profilo delle reazioni avverse era simile per tutti i rispettivi studi: popolazioni di pazienti naïve alla
terapia antiretrovirale (APV30002) e pazienti già trattati con inibitori della proteasi (dosaggio due
volte al giorno, APV30003).
Le reazioni avverse sono elencate per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze
sono definite come Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1000, <
1/100), Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000) o Molto raro (< 1/10.000), inclusi i casi isolati. Le frequenze delle
reazioni sono state calcolate considerando le reazioni avverse di intensità quanto meno moderata
(grado 2 o più) e riportate dall’investigatore come attribuibili ai farmaci impiegati nello studio. Le
reazioni avverse più frequenti a livello clinico (che si verificavano in almeno l’1% dei pazienti),
riportate nei due ampi studi clinici sugli adulti, aventi una relazione causale almeno probabile con
Telzir, sono riassunte qui di seguito:
Apparato/Sistema
Reazioni avverse
Frequenza
Alterazioni del sistema nervoso
Cefalea, vertigini
Comune
Alterazioni dell’apparato
gastrointestinale
Diarrea
Molto comune
Feci non composte, nausea,
vomito, dolore addominale
Comune
Alterazioni della cute e del
tessuto sottocutaneo
Rash
Comune
Disordini generali e alterazioni
del sito di somministrazione
Affaticamento
Comune
30
Rash / reazioni cutanee: possono verificarsi durante la terapia eruzioni cutanee eritematose o
maculopapulari, con o senza prurito. Il rash generalmente si risolve spontaneamente senza la necessità
di sospendere il trattamento con fosamprenavir più ritonavir.
Episodi di rash grave o pericolosi per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono rari,
riportati in meno dell’ 1 % dei pazienti inclusi nel programma di sviluppo clinico. La terapia di
combinazione fosamprenavir più ritonavir deve essere definitivamente sospesa in caso di rash grave o
in caso di rash di intensità lieve o moderata associato con segni/sintomi sistemici o a livello delle
mucose (vedi paragrafo 4.4).
Anomalie chimico-cliniche: le anomalie chimico-cliniche (Grado 3 o 4) potenzialmente correlate al
trattamento con fosamprenavir più ritonavir e riportate con una frequenza maggiore o uguale all’ 1 %
dei pazienti comprendevano:
incremento delle ALT (comune), delle AST (comune), delle lipasi sieriche (comune) e dei trigliceridi
(molto comune). Innalzamenti di Grado 3 o 4 dei valori di colesterolo totale sono stati osservati in
meno dell’1 % dei pazienti (< 1 % APV30002; 0 % APV30003).
Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso
corporeo (lipodistrofia) nei pazienti HIV, comprendente la perdita di grasso sottocutaneo periferico e
facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso
dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedi paragrafo 4.4).
Anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie
metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e
iperlattatemia (vedi paragrafo 4.4).
Iperglicemia: in pazienti trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi sono stati segnalati casi di
diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia, o riacutizzazioni di diabete mellito (vedi paragrafo
4.4).
Rabdomiolisi: sono stati segnalati innalzamenti dei livelli di CPK, mialgia, miosite e, raramente,
rabdomiolisi in corso di trattamento con inibitori della proteasi, soprattutto in associazione con
analoghi nucleosidici.
Pazienti emofilici: sono stati riportati casi di incrementi spontanei del tempo di sanguinamento in
pazienti con emofilia trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi (vedi paragrafo 4.4).
4.9
Sovradosaggio
Non esiste alcun antidoto conosciuto contro Telzir. Non è noto se amprenavir possa essere rimosso
mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere
monitorato per evidenziare eventuale tossicità (vedi paragrafo 4.8) e un trattamento standard di
supporto deve essere fornito, secondo necessità.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore della proteasi, codice ATC: J05A
E07
31
Meccanismo d’azione
In vivo fosamprenavir è rapidamente convertito in amprenavir per mezzo di fosfatasi cellulari e
sieriche. Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’HIV-1. Amprenavir si lega al sito
attivo della proteasi dell’HIV-1 e in questo modo impedisce la formazione dei precursori poliproteici
virali determinando la formazione di particelle virali immature non infettive.
In vitro fosamprenavir presenta una attività bassa o inesistente. L’attività antivirale in vitro osservata
con fosamprenavir è dovuta a quantità di amprenavir presente in tracce. L’attività antivirale in vitro di
amprenavir è stata valutata nei confronti dell’HIV-1 IIIB sia nelle linee cellulari linfoblastiche
sviluppanti infezione acuta e cronica (MT-4, CEM-CCRF, H9) sia nei linfociti del sangue periferico.
La concentrazione inibitoria del 50% di amprenavir (IC50) era compresa in un intervallo tra 0,012 e
0,08 µM nelle cellule con infezione acuta ed era di 0,41 µM nelle cellule con infezione cronica (1µM
= 0,50 µg/ml). In vitro amprenavir ha mostrato attività sinergica contro l’HIV-1 in combinazione con
inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) abacavir, didanosina e zidovudina e l’inibitore
della proteasi saquinavir e ha mostrato di avere un’attività additiva anti HIV-1 in combinazione con
indinavir, nelfinavir e ritonavir.
Non è stata definita la relazione tra l’attività contro l’HIV-1 in vitro di amprenavir e l’inibizione della
replicazione dell’HIV-1 nell’uomo.
La somministrazione concomitante di ritonavir con fosamprenavir aumenta l’AUC plasmatica di
amprenavir di circa due volte e la Cτ,ss plasmatica dalle 4 alle 6 volte, rispetto ai valori ottenuti quando
fosamprenavir viene somministrato da solo. La somministrazione di fosamprenavir 700 mg (due volte
al giorno ) più ritonavir 100 mg (due volte al giorno) determina concentrazioni plasmatiche minime di
amprenavir (media geometrica della Cmin plasmatica 1,74 µg/ml riportata nello studio APV30003 nei
pazienti già trattati con antiretrovirali) superiori alla media di IC50 riportata nello studio APV30003
(0,008 µg/ml [0,001 – 0,144]).
Resistenza
Durante gli esperimenti di passaggio seriale in vitro sono stati selezionati ceppi di HIV-1 caratterizzati
da una diminuita sensibilità ad amprenavir. Questa è stata associata ai virus che avevano sviluppato le
mutazioni I50V o I84V o V32I+I47V o I54M.
Non è stato rilevato nessuno sviluppo di resistenza ad amprenavir a livello genotipico o fenotipico nei
virus provenienti da 32 pazienti naïve in trattamento con fosamprenavir 1400 mg più ritonavir 200 mg
una volta al giorno (studio APV30002) e che erano andati incontro a fallimento virologico o a
replicazione virale in corso. Una proporzione significativamente più alta di pazienti trattati con
nelfinavir ha sviluppato mutazioni PRO primarie e / o secondarie (nelfinavir 27/54, 50 %) (p < 0.001).
Lo sviluppo di resistenza ad amprenavir è stato determinato anche nei ceppi virali provenienti da
pazienti già trattati con inibitori della proteasi e che ricevevano fosamprenavir 1400 mg con ritonavir
200 mg una volta al giorno oppure 700 mg di fosamprenavir con 100 mg di ritonavir due volte al
giorno (studio APV30003), andati incontro a fallimento virologico o ad una replicazione virale in
corso. Il 58 % (19/33) dei pazienti nel braccio fosamprenavir più ritonavir avevano acquisito
mutazioni PRO primarie e / o secondarie rispetto al 25 % (7/28) del braccio lopinavir / ritonavir. Le
seguenti mutazioni associate alla resistenza ad amprenavir si sviluppavano sia da sole o in
combinazione: V32I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M e I84V.
32
Resistenza crociata
Allo stato attuale i dati sono troppo limitati per determinare il cut-off fenotipico clinicamente rilevante
per fosamprenavir più ritonavir.
E’ improbabile una resistenza crociata tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa poichè i
bersagli enzimatici sono differenti.
Non si raccomanda l’uso di Telzir in monoterapia a causa della rapida emergenza di virus resistenti.
Esperienza clinica
L’esperienza clinica è basata soprattutto su due studi in aperto condotti sul confronto con nelfinavir
nei pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve) (studio APV30002) e sul confronto con
lopinavir / ritonavir nei pazienti già trattati con antiretrovirali (pazienti experienced) (studio
APV30003). In entrambi gli studi fosamprenavir era impiegato con ritonavir come potenziatore.
Pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve)
Nei pazienti naïve dello studio APV30002, fosamprenavir (1400 mg ) somministrato una volta al
giorno in combinazione con una bassa dose di ritonavir (200 mg) come parte di un triplice regime
terapeutico comprendente abacavir (300 mg due volte al giorno) e lamivudina (150 mg due volte al
giorno) mostrava un’efficacia simile oltre le 48 settimane in confronto a nelfinavir (1250 mg)
somministrato due volte al giorno in combinazione con abacavir e lamivudina (300 mg e 150 mg due
volte al giorno).
La non inferiorità del braccio fosamprenavir più ritonavir rispetto a quello con nelfinavir è stata
dimostrata sulla base della percentuale di pazienti che raggiungevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA
< 400 copie /ml alla 48a settimana (endpoint primario). Nell’analisi ITT (Rebound o Sospensione =
Fallimento) il 69 % (221/322) dei pazienti che ricevevano fosamprenavir più ritonavir raggiungeva
valori inferiori a 400 copie/ml in confronto al 68 % (221/327) dei pazienti che avevano ricevuto
nelfinavir.
La mediana dell’HIV-1 RNA plasmatico era diminuita di 3,1 log10 copie/ml e 3,0 log10 copie/ml alla
48a settimana rispettivamente nel braccio fosamprenavir più ritonavir e in quello nelfinavir.
La mediana al baseline della conta delle cellule CD4 era bassa (170 cellule/mm3 in totale) in entrambi
i gruppi. Le conte delle cellule CD4+ aumentavano sia nel gruppo con fosamprenavir più ritonavir sia
in quello con nelfinavi; alla 48a settimana è stato riscontrato un incremento mediano al di sopra del
baseline di grandezza simile (+ 203 e + 207 cellule/ mm3, rispettivamente).
I dati sopra riportati dimostrano che il regime posologico di monosomministrazione di fosamprenavir
più ritonavir (1400 / 200 mg una volta al giorno ) nei pazienti naïve presenta efficacia simile al
nelfinavir somministrato due volte al giorno. Tuttavia la dimostrazione di efficacia in questa
popolazione è basata solamente su un singolo studio in aperto condotto sul confronto con nelfinavir.
Un altro studio clinico è pianificato per confermare la dimostrazione di efficacia del farmaco in questa
popolazione. Pertanto come approccio prudenziale sulla base degli aumentati livelli di Cmin, viene
raccomandato un regime posologico due volte al giorno di fosamprenavir più ritonavir per una
gestione terapeutica ottimale di questa popolazione (vedi paragrafo 4.2).
33
Pazienti già trattati con terapia antiretrovirale (experienced)
Nello studio randomizzato, in aperto (APV30003) sui pazienti experienced (con due o meno inibitori
della proteasi, PI) in fallimento virologico, la combinazione fosamprenavir più ritonavir (700 mg /
100 mg due volte al giorno o 1400 mg / 200 mg una volta al giorno) non ha dimostrato la non
inferiorità rispetto al braccio trattato con lopinavir / ritonavir, per quanto riguarda la soppressione
virologica misurata come l’area media sotto la curva meno il valore al baseline (AAUCMB) dell’
HIV-1 RNA plasmatico oltre le 48 settimane (end point primario). I risultati erano quindi in favore del
braccio lopinavir / ritonavir come riportato di seguito.
Tutti i pazienti di questo studio avevano fallito il trattamento con un precedente regime contenente un
inibitore della proteasi. Tale fallimento veniva indicato dall’ HIV-1 RNA plasmatico mai sceso al di
sotto di 1.000 copie/ml dopo almeno 12 settimane consecutive di terapia o da un’iniziale soppressione
dell’HIV-1 RNA che successivamente è ritornato a valori > a 1.000 copie/ml. Tuttavia, solo il 65 %
dei pazienti erano in trattamento con un PI al momento dell’ingresso nello studio.
La popolazione arruolata consisteva per la maggior parte di pazienti con una limitata esperienza di
trattamento antiretrovirale. La durata mediana della precedente esposizione agli inibitori della
trascrittasi inversa, NRTI, era stata di 257 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più
ritonavir due volte al giorno (79 % aveva ricevuto > 3 NRTI in precedenza) e 210 settimane per i
pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (64 % aveva ricevuto >3 NRTI in precedenza). Le durate
mediane delle precedenti esposizioni agli inibitori della proteasi, PI, sono state di 149 settimane per i
pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (49 % aveva ricevuto > 2 PI in
precedenza) e di 130 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (40 % aveva ricevuto > 2
PI in precedenza).
Le AAUCMB medie (log10 c/ml) nella polpolazione ITT (E) (analisi osservata) a 48 settimane sono
descritte nella tabella qui di seguito:
Valori di AAUCMB del HIV-1 RNA plasmatico (log10 copie/ml) a 48 settimane, secondo lo strato di
randomizzazione, nello studio APV30003, popolazione ITT (E) (Analisi osservata)
Analisi osservata
FOS/RTV BID
N=107
Media (n)
Analisi osservata
LPV/RTV BID
N=103
Media (n)
Analisi osservata
Diff. Media
(97.5% CI)
FOS/RTV BID vs
LPV/RTV BID
1000 – 10.000
copie/ml
-1.53 (41)
-1.43 (43)
-0.104
(-0.550, 0.342)
>10.000 – 100.000
copie/ml
-1.59 (45)
-1.81 (46)
0.216
(-0.213, 0.664)
>100.000 copie/ml
-1.38 (19)
-2.61 (14)
1.232
(0.512, 1.952)
Popolazione Totale
-1.53 (105)
-1.76 (103)
0.244
(-0.047, 0.536)
Plasma HIV-1 RNA
stratum1
Legenda: FOS/RTV BID – fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno, LPV/RTV BID – lopinavir / ritonavir
due volte al giorno
34
Quando si considerava la percentuale di pazienti con carica virale non rilevabile rispettivamente nel
braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno e in quello lopinavir / ritonavir, i risultati erano
tendenzialmente favorevoli al braccio lopinavir / ritonavir: 58 % verso 61 % per HIV-1 RNA
plasmatici < 400 copie/ ml oppure 46 % verso 50 % per HIV-1 RNA plasmaticio < 50 copie/ ml alla
48a settimana (end point secondario di efficacia) nell’analisi “intent to treat” (RD=F).
In pazienti con carica virale alta al baseline (> 100.000 copie/ml) 7/14 (50%) pazienti nel gruppo
lopinavir / ritonavir e 6/19 (32 %) pazienti nel gruppo fosamprenavir più ritonavir presentavano un
HIV-1 RNA plasmatico < 400 copie/ ml.
Il regime fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno e il regime lopinavir / ritonavir due volte al
giorno mostravano, nell’arco delle 48 settimane di trattamento, miglioramenti analoghi a livello
immunologico, misurati come deviazione mediana dal baseline nella conta delle cellule CD4+
(fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno: 81 cellule/ mm3; lopinavir / ritonavir due volte al
giorno: 91 cellule mm3).
Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di fosamprenavir più ritonavir nei pazienti
pesantemente pre-trattati.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione orale fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad
amprenavir e fosfato inorganico prima di raggiungere la circolazione sistemica. La conversione di
fosamprenavir ad amprenavir avviene principalmente a livello dell’epitelio intestinale.
Le proprietà farmacocinetiche di amprenavir a seguito della somministrazione concomitante di Telzir
e ritonavir sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti con infezione da HIV e nessuna
differenza sostanziale è stata rilevata tra questi due gruppi.
Le formulazioni di Telzir, compresse e sospensione orale, somministrate entrambe a digiuno, hanno
prodotto valori di AUC∞ plasmatici di amprenavir equivalenti; Telzir, come sospensione orale, ha
fornito una Cmax plasmatica di amprenavir maggiore del 14 % in confronto a quella ottenuta con la
formulazione in compresse. Tuttavia non si è potuto dimostrare la bioequivalenza quando la
sospensione orale veniva somministrata con il cibo. Pertanto la sospensione orale di Telzir deve essere
assunta senza cibo e a stomaco vuoto (vedi paragrafo 4.2).
Assorbimento
Dopo somministrazione di una singola dose di fosamprenavir il picco di concentrazioni plasmatiche di
amprenavir si osservava circa due ore dopo la somministrazione. I valori di AUC di fosamprenavir
sono in generale inferiori all’1 % rispetto a quelli osservati per amprenavir. La biodisponibilità
assoluta di fosamprenavir nell’uomo non è stata stabilita.
Dopo somministrazione orale di una dose multipla di dosi equivalenti di fosamprenavir e amprenavir
sono stati osservati valori di AUC di amprenavir comparabili; tuttavia con fosamprenavir i valori di
Cmax erano circa il 30 % più bassi e i valori di Cmin erano circa il 28 % più alti.
Dopo somministrazione orale di una dose multipla di fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg due
volte al giorno, amprenavir veniva rapidamente assorbito con una media geometrica (95% CI) di 6,08
(5,38 – 6,86) µg/ml allo steady state del suo picco di concentrazione plasmatica (Cmax) e che si
rilevava dopo circa 1,5 ore (0,75-5,0) (tmax) dalla somministrazione. La media della concentrazione
plasmatica minima di amprenavir allo steady state (Cmin) è stata di 2,12 (1,77-2,54) µg/ml e l’AUC0-tau
è stata di 39,6 (34,5 – 45,3) ora*µg/ml.
35
Fosamprenavir in sospensione orale somministrato con cibo ad alto contenuto di grassi ha ridotto
l’AUC plasmatica di amprenavir di circa il 25 % e la Cmax di circa il 40 % in confronto alla
somministrazione della medesima formulazione a digiuno.
La somministrazione contemporanea di fosamprenavir con succo di pompelmo non è stata associata a
cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica plasmatica di amprenavir.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione di amprenavir dopo somministrazione di Telzir è di circa
430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di
distribuzione con un libero passaggio di amprenavir nei i tessuti dalla circolazione sistemica. Questo
valore è diminuito di circa il 40 % quando Telzir viene somministrato in concomitanza con ritonavir,
molto probabilmente a causa dell’aumento della biodisponibilità di amprenavir.
In studi in vitro amprenavir è per il 90 % circa legato alle proteine. Esso è legato alla glicoproteina
alfa-1 acida (AAG) e all’albumina ma ha una maggior affinità per AAG.
Le concentrazioni di AAG hanno dimostrato una diminuzione durante il corso della terapia
antiretrovirale. Tale cambiamento diminuisce la concentrazione totale del principio attivo nel plasma,
tuttavia la quantità di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile
che rimanga immutata.
Il passaggio di amprenavir nel fluido cerebrospinale è trascurabile nell’uomo. Sembra che amprenavir
passi nel liquido seminale, sebbene le concentrazioni siano inferiori a quelle plasmatiche.
Metabolismo
Fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato
inorganico poichè è assorbito attraverso l’epitelio intestinale in seguito a somministrazione orale.
Amprenavir è principalmente metabolizzato dal fegato e meno del 1 % viene escreto immodificato
nelle urine. La via principale del metabolismo è quella dell’enzima citocromo P450 3A4. Il
metabolismo di amprenavir è inibito da ritonavir attraverso l’inibizione del CYP3A4 comportando un
incremento delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Inoltre amprenavir è anche un inibitore
dell’enzima CYP3A4 anche se in grado minore rispetto a ritonavir. Pertanto i medicinali che risultano
essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se
somministrati in concomitanza con Telzir più ritonavir (vedi paragrafi 4.3 e 4.5).
Eliminazione
Dopo somministrazione di Telzir, l’emivita plasmatica di amprenavir è 7,7 ore. Quando Telzir viene
somministrato con ritonavir, l’emivita plasmatica di amprenavir aumenta fino a 15-23 ore.
La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico; meno del 1
% viene escreto immodificato nelle urine; non è rilevabile nelle feci. I metaboliti costituiscono circa il
14% e circa il 75 % della dose somministrata di amprenavir, rispettivamente nelle urine e nelle feci.
Speciali categorie di pazienti
Bambini
La farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir non è stata studiata nei pazienti
pediatrici.
36
Anziani
La farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir non è stata studiata nei pazienti di
età superiore ai 65 anni.
Insufficienza renale
I pazienti con insufficienza renale non sono stati specificamente studiati. Meno del 1 % della dose
terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. Anche la clearance renale di
ritonavir è irrilevante; pertanto, l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di amprenavir e
ritonavir dovrebbe essere minima.
Insufficienza epatica
Fosamprenavir è convertito in amprenavir nell’uomo. La via principale di eliminazione di amprenavir
e ritonavir è costituita dal metabolismo epatico. Sono disponibili dati limitati riguardo l’uso di questa
combinazione nei pazienti con insufficienza epatica e pertanto non possono essere fornite specifiche
raccomandazioni sulla posologia (vedi paragrafi 4.3 e 4.4)
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Dopo trattamento con fosamprenavir più ritonavir, alla dose raccomandata, la tossicità è risultata
simile a quella di amprenavir e si è verificata a livelli di esposizione plasmatici di amprenavir al di
sotto delle esposizioni nell’uomo.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute nei cani e nei ratti adulti, fosamprenavir produceva alterazioni
gastrointestinali evidenti (salivazione, vomito e feci da non conformate a liquide) cambiamenti a
livello epatico (aumento del peso del fegato, aumento degli enzimi epatici sierici e alterazioni
microscopiche che includono necrosi epatocitaria).
Negli studi di tossicità riproduttiva con fosamprenavir nei ratti, la fertilità maschile non è stata
influenzata mentre nelle femmine erano ridotti il peso dell’utero in gravidanza, il numero dei corpi
lutei ovarici e i siti di impianto uterino.
Nelle femmine gravide di ratto e coniglio non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale.
Tuttavia aumentava il numero degli aborti. Nei conigli l’esposizione sistemica a livelli di dosaggio
elevati è stata solo di 0,3 volte l’esposizione umana alla dose massima clinica e pertanto gli effetti
tossici di fosamprenavir sullo sviluppo non sono stati del tutto determinati. Nei ratti esposti a
fosamprenavir prima e dopo la nascita, la prole mostrava una compromissione nello sviluppo fisico e
funzionale e una crescita ridotta. La sopravvivenza della prole risultava ridotta. Inoltre veniva
diminuito il numero dei siti di impianto per figliolata e si osservava un prolungamento del periodo di
gestazione quando la prole, raggiunta la maturità, veniva accoppiata.
Fosamprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test sia in vitro che in
vivo. Gli studi di cancerogenesi con fosamprenavir nei ratti e nei topi non sono stati ancora completati.
Tuttavia negli studi di cancerogenesi a lungo termine con amprenavir nei topi e nei ratti, si sono
osservati adenomi epatocellulari benigni nei maschi a livelli di esposizione equivalenti a 2 volte (topo)
o 3,8 volte (ratto) quelli nell’uomo dopo somministrazione di 1200 mg di amprenavir da solo due volte
al giorno. Focolai di alterazione epatocellulare sono stati osservati nel topo maschio ai dosaggi
corrispondenti ad una esposizione pari, come minimo, a 2 volte quella terapeutica nell’uomo.
Una più alta incidenza di carcinoma epatocellulare è stata riscontrata nei topi maschi di tutti i gruppi
trattati con amprenavir. Tuttavia, questo aumento non differiva in maniera statisticamente significativa
37
dai topi maschi di controllo attraverso test appropriati. Il meccanismo di sviluppo dell’adenoma e del
carcinoma epatocellulare trovato in questi studi non è stato spiegato e il significato degli effetti
osservati per l’uomo non è chiaro. Tuttavia, dai dati di esposizione nell’uomo, in corso di studi clinici
e di commercializzazione, vi è poca evidenza che tali riscontri rivestano significato clinico.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Ipromellosa
Sucralosio
Glicole propilenico
Metil paraidrossibenzoato (E218)
Propil paraidrossibenzoato (E216)
Polisorbato 80
Calcio cloruro biidrato
Aroma artificiale di uva
Aroma naturale di menta
Acqua depurata
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3
Periodo di validità
2 anni
Eliminare 28 giorni dopo la prima apertura
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Non congelare
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Flacone di polietilene ad alta densità munito di chiusura di sicurezza a prova di bambino in
polipropilene contenente 225 millilitri di sospensione orale. Alla confezione sono acclusi anche una
siringa dosatrice graduata in polipropilene da 10 ml ed un adattatore in polietilene.
6.6
Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
38
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
39
ALLEGATO II
A.
TITOLARI DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI
B.
CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE
IN COMMERCIO
40
A.
TITOLARI DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILI DEL
RILASCIO DEI LOTTI
Nome ed indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti
Compresse rivestite con film
Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, Regno Unito
Sospensione orale
Glaxo Wellcome GmbH & Co., Industriestrasse 32-36, D-23843, Bad Oldesloe, Germania
Il foglio illustrativo stampato del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore
responsabile del rilascio dei lotti in questione.
B.
CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
•
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Vedere Allegato I: Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto, 4.2).
•
ALTRE CONDIZIONI
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto ad informare la Commissione
europea in merito ai propri programmi di immissione in commercio del medicinale autorizzato
mediante la presente decisione.
41
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
42
A. ETICHETTATURA
43
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA
ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PROMARIO
ASTUCCIO ESTERNO - COMPRESSE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Telzir 700 mg compresse rivestite con film
Fosamprenavir
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni compressa rivestita con film contiene 700 mg di fosamprenavir come fosamprenavir sale di
calcio (equivalenti a circa 600 mg di amprenavir).
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
60 compresse rivestite con film
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale
Leggere il foglio illustrativo prima dell’utilizzo
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
44
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/0/00/000/000
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
45
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA
ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PROMARIO
ETICHETTA DEL FLACONE - COMPRESSE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Telzir 700 mg compresse rivestite con film
Fosamprenavir
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni compressa rivestita con film contiene 700 mg di fosamprenavir come fosamprenavir dale di
calcio (equivalenti a circa 600 mg di amprenavir).
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
60 compresse rivestite con film
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale
Leggere il foglio illustrativo prima dell’utilizzo
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
46
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/0/00/000/000
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
47
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA
ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PROMARIO
ASTUCCIO ESTERNO – SOSPENSIONE ORALE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Telzir 50 mg/ml sospensione orale
Fosamprenavir
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni ml di sospensione orale contiene 50 mg di fosamprenavir come fosamprenavir sale di calcio (
equivalenti a circa 43 mg di amprenavir).
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Questo prodotto contiene anche conservanti:
metil paraidrossibenzoato (E218) e propil paraidrossibenzoato (E216), vedi foglio illustrativo per
ulteriori informazioni
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Flacone contenente 225 ml di sospensione orale
Alla confezione sono acclusi anche una siringa dosatrice graduata da 10 ml ed un adattatore
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale
Leggere il foglio illustrativo prima dell’utilizzo
Agitare il flacone energicamente prima dell’uso
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.
48
Eliminare 28 giorni dopo la prima apertura
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Non congelare
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/0/00/000/000
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
49
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA
ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PROMARIO
ETICHETTA DEL FLACONE – SOSPENSIONE ORALE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Telzir 50 mg/ml sospensione orale
Fosamprenavir
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni ml di sospensione orale contiene 50 mg di fosamprenavir come fosamprenavir sale di calcio (
equivalenti a circa 43 mg di amprenavir).
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Questo prodotto contiene anche conservanti:
metil paraidrossibenzoato (E218) e propil paraidrossibenzoato (E216), vedi foglio illustrativo per
ulteriori informazioni
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
225 ml di sospensione orale
Alla confezione sono acclusi anche una siringa dosatrice graduata da 10 ml ed un adattatore
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale
Leggere il foglio illustrativo prima dell’utilizzo
Agitare il flacone energicamente prima dell’uso
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
50
Scad.
Eliminare 28 giorni dopo la prima apertura
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Non congelare
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/0/00/000/000
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
51
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
52
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Legga attentamente questo foglio prima di iniziare a prendere il medicinale.
-
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha dei dubbi, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti per
altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali
ai suoi.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cosa è Telzir e a che cosa serve
2.
Prima di prendere Telzir
3.
Come prendere Telzir
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Telzir
6.
Altre informazioni
Telzir 700 mg compresse rivestite con film
Fosamprenavir
-
Il principio attivo è fosamprenavir. Ogni compressa contiene 700 mg di fosamprenavir come
fosamprenavir sale di calcio (equivalenti a circa 600 mg di amprenavir).
-
Gli eccipienti sono: cellulosa microcristallina, croscamellosa sodica, povidone K30, magnesio
stearato, silice colloidale anidra, ipromellosa, titanio diossido (E171), glicerolo triacetato, ossido
di ferro rosso (E172).
Produttore
Glaxo Wellcome Operations
Priory Street
Ware
Hertfordshire SG12 0DJ
Regno Unito
1.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione
in commercio
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
CHE COSA E’ TELZIR E A CHE COSA SERVE
Telzir è confezionato in flaconi di plastica contenenti 60 compresse rivestite con film. Le compresse di
colore rosa, sono a forma di capsula, biconvesse, con impressa GX LL7 su un lato.
Telzir è un medicinale antivirale. Telzir è un inibitore dell’enzima proteasi del Virus
dell’Immunodeficienza Umana (HIV). Esso aiuta a tenere sotto controllo l’infezione da HIV inibendo
o interferendo con l’enzima proteasi di cui necessita l’HIV per infettare nuove cellule.
Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir è indicato nel trattamento di pazienti adulti con
infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) in combinazione con altri farmaci anti-HIV.
Il suo medico valuterà quale combinazione di medicinali anti–HIV sia per lei più indicata.
Telzir è disponibile anche come sospensione orale per i pazienti che non sono in grado di deglutire le
compresse.
53
2.
PRIMA DI PRENDERE TELZIR
Telzir deve essere assunto in combinazione con ritonavir e altri medicinali antiretrovirali. E’
quindi importante che lei legga attentamente il Foglio illustrativo fornito con questi medicinali.
In caso di ulteriori dubbi circa ritonavir o altri medicinali prescritti, la preghiamo di rivolgersi
al suo medico o farmacista.
Non prenda Telzir
in caso di ipersensibilità (allergia) a fosamprenavir, amprenavir, o ad uno degli eccipienti di
Telzir o a ritonavir.
-
se ha una malattia epatica grave (vedi ‘Faccia attenzione soprattutto’)
-
se al momento sta assumendo uno qualsiasi di questi medicinali:
astemizolo o terfenadina (comunemente usati per trattare i sintomi dell’allergia – tali
medicinali possono essere disponibili senza prescrizione medica)
pimozide (usato nel trattamento della schizofrenia)
cisapride (usato per trattare alcuni disturbi dello stomaco)
derivati dell’ergotamina (usati nel trattamento del mal di testa)
rifampicina (usato nel trattamento della tubercolosi)
amiodarone, chinidina (usati per le alterazioni del battito cardiaco anormale)
flecainide e propafenone (medicinali per il cuore)
bepridil (usato nel trattamento dell’ipertensione)
Non deve prendere Telzir con i prodotti che contengono l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)
poiché questi possono interferire con la corretta attività di Telzir (vedi ‘Assunzione di altri
medicinali’).
Informi il medico se presenta una di queste condizioni elencate o se sta assumendo uno dei medicinali
riportati sopra.
Faccia attenzione soprattutto
Telzir e altri medicinali antiretrovirali aiutano a controllare la sua malattia ma non guariscono
l’infezione da HIV. Lei può continuare a sviluppare altre infezioni e altre malattie associate con la
patologia dell’HIV. Lei deve comunque consultare regolarmente il suo medico.
Telzir non deve essere usato nei pazienti al di sotto dei 18 anni di età.
Il trattamento con Telzir non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmissione dell’infezione da HIV
agli altri sia con i contatti sessuali che con sangue. Deve continuamente usare le adeguate precauzioni
per prevenire la trasmissione dell’infezione.
Lei dovrà assumere Telzir e ritonavir in combinazione con altri medicinali antiretrovirali. E’ pregato di
leggere attentamente il foglio illustrativo di ciascuno di questi medicinali.
Lei deve informare il suo medico riguardo ad ogni condizione patologica che ha o che ha avuto.
-
se ha allergia nota ai medicinali contenenti sulfonamide poichè può andare incontro ad una
sensibilizzazione crociata a Telzir.
se ha una storia di malattia del fegato. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con farmaci
antiretrovirali hanno un maggior rischio di reazioni avverse a livello del fegato gravi e
54
-
-
potenzialmente fatali e possono avere bisogno di esami del sangue per il controllo della
funzionalità epatica.
se ha un’eruzione cutanea, poichè ciò è stato riportato in alcuni pazienti trattati con Telzir.
Occasionalmente le reazioni cutanee possono essere gravi e lei può dover interrompere
l’assunzione del medicinale. Se il suo medico ritiene che questa reazione sia dovuta ad
un’allergia a Telzir, non deve assumere di nuovo questo medicinale.
se ha l’emofilia. Sono stati riportati casi di incremento di emorragie in pazienti emofilici che
prendevano inibitori della proteasi. La ragione di ciò è sconosciuta. Lei può avere bisogno di
una dose supplementare del fattore VIII per controllare le emorragie.
se ha il diabete. In alcuni pazienti che assumevano inibitori della proteasi sono stati riportati casi
di aumento dello zucchero nel sangue e peggioramento o insorgenza di diabete mellito.
se presenta ridistribuzione, accumulo o perdita del grasso corporeo, poiché ciò può verificarsi
nei pazienti trattati con una terapia antiretrovirale di associazione. Si rivolga al suo medico
qualora noti dei cambiamenti nel grasso corporeo (vedi 4. Possibili effetti indesiderati).
se ha una qualsiasi altra preoccupazione per la salute, ne discuta con il suo medico.
Gravidanza
Informi il suo medico in caso di gravidanza accertata o pianificata a breve. Chieda consiglio al medico
o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. Non è stata stabilita la sicurezza d’impiego di
Telzir in gravidanza.
Allattamento
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. Non allatti al seno
il suo bambino mentre sta prendendo Telzir. Le donne HIV positive non devono allattare al seno i loro
bambini in modo da evitare la trasmissione dell’HIV. Chieda consiglio al medico per quanto riguarda
il modo migliore di nutrire il suo bambino.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Non sono stati fatti studi che dimostrino gli effetti di Telzir sulla capacità di guidare e di usare
macchinari. Se Telzir le provoca vertigini, non guidi o azioni strumenti o macchinari.
Assunzione di altri medicinali
Prima di iniziare il trattamento con Telzir informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha
assunto recentemente altri medicinali, anche quelli senza prescrizione. Questo è molto importante
poichè alcuni tipi di farmaci, se presi contemporaneamente a Telzir e ritonavir, possono aumentare o
diminuire l’effetto dei medicinali stessi, causando, in alcuni casi, gravi condizioni patologiche.
Ci sono alcuni medicinali che non deve assumere con Telzir (vedi ‘Non prenda Telzir’ per ulteriori
informazioni).
Telzir e ritonavir possono interagire con alcuni altri medicinali. L'assunzione dei seguenti medicinali
assieme a Telzir deve avvenire solo su consiglio del medico: anestetici (ad esempio lidocaina),
antibiotici (ad esempio rifabutina, claritromicina, dapsone ed eritromicina), antifungini (ad esempio
ketoconazolo, itraconazolo), antimalarici (ad esempio alofantrina), medicinali antiepilettici (ad
esempio carbamazepina, fenitoina e fenobarbital), farmaci che riducono il colesterolo (ad esempio
atorvastatina, lovastatina e simvastatina), farmaci usati nelle disfunzioni dell'erezione (sildenafil e
vardenafil), inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad esempio efavirenz e nevirapina),
oppiacei (ad esempio metadone), steroidi (ad esempio estrogeni, progestinici e alcuni glucocorticoidi),
antidepressivi triciclici (ad esempio desipramina e nortriptilina), benzodiazepine (ad esempio
midazolam, triazolam) ed altre sostanze (ad esempio clozapina e loratadina).
55
Se sta prendendo alcune sostanze che possono causare effetti collaterali gravi, come warfarin o altri
anticoagulanti orali, mentre sta assumendo contemporaneamente Telzir, il suo medico può richiedere
ulteriori esami del sangue per minimizzare ogni potenziale problema di sicurezza.
Se sta prendendo la pillola contraccettiva, si raccomanda di usare un metodo alternativo (ad esempio il
profilattico) per prevenire la gravidanza mentre sta usando Telzir. L’uso concomitante di Telzir e della
pillola contraccettiva può provocare una diminuzione dell’effetto terapeutico del contraccettivo orale.
Il principio attivo di Telzir è fosamprenavir, il pro-farmaco di amprenavir. E’ importante non assumere
Telzir contemporaneamente a medicinali anti-HIVcontenenti amprenavir.
3.
COME PRENDERE TELZIR
Prenda sempre Telzir seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se non è sicuro deve consultare il
medico o il farmacista.
Non interrompa l’assunzione del medicinale senza aver prima consultato il medico.
Deglutisca le compresse intere con acqua o altre bevande. Possono essere prese con o senza cibo.
Tutti i regimi di trattamento devono essere somministrati in combinazione con altri medicinali antiHIV.
Adulti (di età superiore o uguale ai 18 anni)
La dose raccomandata è una compressa di Telzir (700 mg di fosamprenavir) più 100 mg di ritonavir
due volte al giorno in combinazione con altri farmaci anti-HIV.
In alcuni casi il suo medico può adattare la dose di Telzir o ritonavir qualora altri farmaci vengano
somministrati insieme a tale combinazione. La preghiamo di seguire attentamente il consiglio del suo
medico qualora le venga raccomandato di cambiare il modo di assumere Telzir o ritonavir.
Per ottenere un beneficio completo da Telzir ed evitare l’insorgenza di resistenze, è molto importante
che assuma la dose giornaliera piena di Telzir più ritonavir prescritta dal medico. Non assumere una
dose maggiore di quella prescritta.
Se prende più Telzir di quanto deve
Se ha preso una dose di Telzir maggiore di quella prescritta, deve contattare immediatamente il suo
medico o il farmacista per un consiglio.
Se si dimentica di prendere Telzir
Se si dimentica di prendere una dose di Telzir, la prenda il più presto possibile quando si ricorda e poi
continui come prima. Non prenda una dose doppia per rimediare alla dose singola dimenticata.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Telzir può avere effetti indesiderati. Durante il trattamento dell’infezione da
HIV, non è sempre possibile dire se alcuni degli effetti indesiderati che si verificano sono causati da
Telzir, o da altri farmaci che vengono presi nello stesso tempo o dalla malattia dell’HIV. Per questo
motivo è molto importante informare il proprio medico su eventuali cambiamenti dello stato di salute.
Un effetto collaterale molto comune che può verificarsi mentre sta prendendo Telzir è la diarrea.
56
Altri effetti collaterali associati all’apparato digerente che possono essere comunemente osservati sono
i seguenti: dolore addominale, feci non composte, nausea e vomito. Altri comuni effetti collaterali che
si possono verificare mentre sta assumendo Telzir sono vertigini, affaticamento, mal di testa ed
eruzione cutanea.
Alcune persone presentano alterazioni negli esami del sangue durante l’assunzione di Telzir.
Questi includono aumenti dei livelli degli enzimi del fegato e del pancreas e dei livelli dei grassi nel
sangue. Il suo medico può farle effettuare periodicamente esami del sangue per controllare se Telzir
abbia effetti sul suo organismo.
Fra i pazienti con emofilia di tipo A e B, sono stati riportati casi di incremento delle emorragie durante
il trattamento con inibitori della proteasi. Qualora questo si verifichi, richieda immediatamente il
consiglio del suo medico.
Sono stati riportati casi di dolore muscolare, dolorabilità al tatto o debolezza in particolare con terapie
antiretrovirali che includono inibitori della proteasi e analoghi nucleosidici. Solo in rare occasioni
queste alterazioni muscolari sono risultate gravi (rabdomiolisi).
La terapia antiretrovirale di combinazione può causare cambiamenti nella conformazione del corpo a
causa di modifiche nella distribuzione del grasso. Queste possono includere perdita del grasso dalle
gambe, dalle braccia e dalla faccia, aumento del grasso addominale (pancia) e di altri organi interni,
ingrossamento delle ghiandole mammarie e masse di grasso sul collo e sulla schiena (gobba di bufalo).
Al momento non sono noti la causa e gli effetti a lungo termine di queste condizioni sulla salute.
La terapia antiretrovirale di combinazione può anche causare aumenti dell’acido lattico e dello
zucchero nel sangue, iperlipidemia (aumento dei grassi nel sangue) e resistenza all’insulina.
Se nota la comparsa di qualche effetto indesiderato non menzionato in questo foglio, ne informi il
medico o il farmacista.
5.
COME CONSERVARE TELZIR
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sul contenitore e sulla scatola.
6.
ALTRE INFORMAZIONI
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentante locale del titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
[email protected]
Magyarország
GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
57
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
[email protected]
Malta
GlaxoSmithKline Malta
Tel: + 356 21 238131
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
[email protected]
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)30 6938100
[email protected]
Eesti
GlaxoSmithKline Export Ltd. Eesti filiaal
Tel: + 372 6676 900
[email protected]
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
[email protected]
Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
[email protected]
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700
[email protected]
Polska
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44
[email protected]
Portugal
Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda
Tel: + 351 21 412 95 00
[email protected]
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00
[email protected]
Ísland
GlaxoSmithKline ehf.
Tel: + 354 530 3700
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11
[email protected]
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
[email protected]
Κύπρος
GlaxoSmithKline Cyprus Ltd
Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)31 67 09 00
[email protected]
58
United Kingdom
GlaxoSmithKline UK
Tel: + 44 (0)800 221441
[email protected]
Latvija
GlaxoSmithKline Latvia SIA
Tel: + 371 7312687
[email protected]
Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB
Tel: + 370 5 264 90 00
[email protected]
Questo foglio è stato approvato l’ultima volta il
59
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Legga attentamente questo foglio prima di iniziare a prendere il medicinale.
-
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha dei dubbi, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti per
altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali
ai suoi.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cosa è Telzir e a che cosa serve
2.
Prima di prendere Telzir
3.
Come prendere Telzir
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Telzir
6.
Altre informazioni
Telzir 50 mg/ml sospensione orale
Fosamprenavir
-
Il principio attivo è fosamprenavir. Ogni ml di sospensione contiene 50 mg di fosamprenavir
come fosamprenavir sale di calcio (equivalenti a circa 43 mg di amprenavir).
-
Gli eccipienti sono: ipromellosa, sucralosio, polisorbato 80, calcio cloruro biidrato, aroma
artificiale di uva, aroma naturale di menta, acqua depurata, glicole propilenico, metil
paraidrossibenzoato (E218), propil paraidrossibenzoato (E216).
Produttore
Glaxo Wellcome GmbH & Co.
Industriestrasse 32-36
D-23843 Bad Oldesloe
Germania
1.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione
in commercio
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
CHE COSA E’ TELZIR E A CHE COSA SERVE
Telzir è confezionato in flaconi di plastica contenenti 225 ml di sospensione orale. Alla confezione
sono acclusi anche una siringa dosatrice graduata da 10 ml ed un adattatore.
La sospensione è di colore bianco - biancastro.
Telzir è un medicinale antivirale. Telzir è un inibitore dell’enzima proteasi del Virus
dell’Immunodeficienza Umana (HIV). Esso aiuta a tenere sotto controllo l’infezione da HIV inibendo
o interferendo con l’enzima proteasi di cui necessita l’HIV per infettare nuove cellule.
Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir è indicato nel trattamento di pazienti adulti con
infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) in combinazione con altri farmaci anti-HIV.
Il suo medico valuterà quale combinazione di medicinali anti-HIV sia per lei più indicata.
Telzir è anche disponibile in compresse rivestite con film da 700 mg.
60
2.
PRIMA DI PRENDERE TELZIR
Telzir deve essere assunto in combinazione con ritonavir e altri medicinali antiretrovirali. E’
quindi importante che lei legga attentamente il Foglio illustrativo fornito con questi medicinali.
In caso di ulteriori dubbi circa ritonavir o altri medicinali prescritti, la preghiamo di rivolgersi
al suo medico o farmacista.
Non prenda Telzir
in caso di ipersensibilità (allergia) a fosamprenavir, amprenavir, o ad uno degli eccipienti di
Telzir o a ritonavir.
-
se ha una malattia epatica grave (vedi ‘Faccia attenzione soprattutto’)
-
se al momento sta assumendo uno qualsiasi di questi medicinali:
-
astemizolo o terfenadina (comunemente usati per trattare i sintomi dell’allergia – tali
medicinali possono essere disponibili senza prescrizione medica)
pimozide (usato nel trattamento della schizofrenia)
cisapride (usato per trattare alcuni disturbi dello stomaco)
derivati dell’ergotamina (usati nel trattamento del mal di testa)
rifampicina (usato nel trattamento della tubercolosi)
amiodarone, chinidina (usati per le alterazioni del battito cardiaco anormale)
flecainide e propafenone (medicinali per il cuore)
bepridil (usato nel trattamento dell’ipertensione)
Non deve prendere Telzir con i prodotti che contengono l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)
poiché questi possono interferire con la corretta attività di Telzir (vedi ‘Assunzione di altri
medicinali’).
Informi il medico se presenta una di queste condizioni elencate o se sta assumendo uno dei medicinali
riportati sopra.
Faccia attenzione soprattutto
Telzir e altri medicinali antiretrovirali aiutano a controllare la sua malattia ma non guariscono
l’infezione da HIV. Lei può continuare a sviluppare altre infezioni e altre malattie associate con la
patologia dell’HIV. Lei deve comunque consultare regolarmente il suo medico.
Telzir non deve essere usato nei pazienti al di sotto dei 18 anni di età.
Il trattamento con Telzir non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmissione dell’infezione da HIV
agli altri sia con i contatti sessuali che con sangue. Deve continuamente usare le adeguate precauzioni
per prevenire la trasmissione dell’infezione.
Lei dovrà assumere Telzir e ritonavir in combinazione con altri medicinali antiretrovirali. E’ pregato di
leggere attentamente il foglio illustrativo di ciascuno di questi medicinali.
Lei deve informare il suo medico riguardo ad ogni condizione patologica che ha o che ha avuto.
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se ha allergia nota ai medicinali contenenti sulfonamide poichè può andare incontro ad una
sensibilizzazione crociata a Telzir.
se ha una storia di malattia del fegato. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con farmaci
antiretrovirali hanno un maggior rischio di reazioni avverse a livello del fegato gravi e
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potenzialmente fatali e possono avere bisogno di esami del sangue per il controllo della
funzionalità epatica.
se ha un’eruzione cutanea, poiché ciò è stato riportato in alcuni pazienti trattati con Telzir.
Occasionalmente le reazioni cutanee possono essere gravi e può dover interrompere
l’assunzione del medicinale. Se il suo medico ritiene che questa reazione sia dovuta ad
un’allergia a Telzir, non deve assumere di nuovo questo medicinale.
se ha l’emofilia. Sono stati riportati casi di incremento di emorragie in pazienti emofilici che
prendevano inibitori della proteasi. La ragione di ciò è sconosciuta. Lei può avere bisogno di
una dose supplementare del fattore VIII per controllare le emorragie.
se ha il diabete. In alcuni pazienti che assumevano inibitori della proteasi sono stati riportati casi
di aumento dello zucchero nel sangue e peggioramento o insorgenza di diabete mellito.
se presenta ridistribuzione, accumulo o perdita del grasso corporeo, poichè ciò può verificarsi
nei pazienti trattati con una terapia antiretrovirale di associazione. Si rivolga al suo medico
qualora noti dei cambiamenti nel grasso corporeo (vedi 4. Possibili effetti indesiderati).
se ha una qualsiasi altra preoccupazione per la salute, ne discuta con il suo medico.
Gravidanza
Informi il suo medico in caso di gravidanza accertata o pianificata a breve. Chieda consiglio al medico
o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. Non è stata stabilita la sicurezza d’impiego di
Telzir in gravidanza.
Allattamento
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. Non allatti al seno
il suo bambino mentre sta prendendo Telzir. Le donne HIV positive non devono allattare al seno i loro
bambini in modo da evitare la trasmissione dell’HIV. Chieda consiglio al medico per quanto riguarda
il modo migliore di nutrire il suo bambino.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Non sono stati fatti studi che dimostrino gli effetti di Telzir sulla capacità di guidare e di usare
macchinari. Se Telzir le provoca vertigini, non guidi o azioni strumenti o macchinari.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti di Telzir
La sospensione orale di Telzir contiene propil e metil paraidrossibenzoato. Questi eccipienti possono
causare reazioni allergiche (è possibile che esse siano ritardate).
Assunzione di altri medicinali
Prima di iniziare il trattamento con Telzir informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha
assunto recentemente altri medicinali, anche quelli senza prescrizione. Questo è molto importante
poichè alcuni tipi di farmaci, se presi contemporaneamente a Telzir e ritonavir, possono aumentare o
diminuire l’effetto dei medicinali stessi, causando, in alcuni casi, gravi condizioni patologiche.
Ci sono alcuni medicinali che non deve assumere con Telzir (vedi ‘Non prenda Telzir’ per ulteriori
informazioni).
Telzir e ritonavir possono interagire con altri medicinali. L'assunzione dei seguenti medicinali assieme
a Telzir deve avvenire solo su consiglio del medico: anestetici (ad esempio lidocaina), antibiotici (ad
esempio rifabutina, claritromicina, dapsone ed eritromicina), antifungini (ad esempio ketoconazolo,
itraconazolo), antimalarici (ad esempio alofantrina), medicinali antiepilettici (ad esempio
carbamazepina, fenitoina e fenobarbital), farmaci che riducono il colesterolo (ad esempio
atorvastatina, lovastatina e simvastatina), farmaci usati nelle disfunzioni dell'erezione (sildenafil e
vardenafil), inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad esempio efavirenz e nevirapina),
oppiacei (ad esempio metadone), steroidi (ad esempio estrogeni, progestinici e alcuni glucocorticoidi),
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antidepressivi triciclici (ad esempio desipramina e nortriptilina), benzodiazepine (ad esempio
midazolam, triazolam) ed altre sostanze (ad esempio clozapina e loratadina).
Se sta prendendo alcune sostanze che possono causare effetti collaterali gravi, come warfarin o altri
anticoagulanti orali, mentre sta assumendo contemporaneamente Telzir, il suo medico può richiedere
ulteriori esami del sangue per minimizzare ogni potenziale problema di sicurezza.
Se sta prendendo la pillola contraccettiva, si raccomanda di usare un metodo alternativo (ad esempio il
profilattico) per prevenire la gravidanza mentre sta usando Telzir. L’uso concomitante di Telzir e della
pillola contraccettiva può provocare una diminuzione dell’effetto terapeutico del contraccettivo orale.
Il principio attivo di Telzir è fosamprenavir, il pro-farmaco di amprenavir. E’ importante, non
assumere Telzir contemporaneamente a medicinali anti-HIV contenenti amprenavir.
3.
COME PRENDERE TELZIR
Prenda sempre Telzir seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se non è sicuro deve consultare il
medico o il farmacista.
Non interrompa l’assunzione del medicinale senza aver prima consultato il medico.
Telzir sospensione orale deve essere assunto senza cibo e a stomaco vuoto.
Agitare il flacone per 20 secondi prima di utilizzarlo la prima volta. Agitare il flacone per 5 secondi
nelle volte successive.
Tutti i regimi di trattamento devono essere somministrati in combinazione con altri medicinali antiHIV.
Con la confezione è fornita anche una siringa dosatrice graduata a 10 ml per misurare accuratamente la
sua dose.
Adulti (di età superiore o uguale ai 18 anni)
La dose raccomandata è 14 ml di sospensione di Telzir (700 mg di fosamprenavir) più 100 mg di
ritonavir due volte al giorno in combinazione con altri farmaci anti-HIV.
In alcuni casi il suo medico può adattare la dose di Telzir o ritonavir qualora altri farmaci vengano
somministrati insieme a tale combinazione. La preghiamo di seguire attentamente il consiglio del suo
medico qualora le venga raccomandato di cambiare il modo di assumere Telzir o ritonavir.
Per ottenere un beneficio completo da Telzir ed evitare l’insorgenza di resistenze, è molto importante
che assuma la dose giornaliera piena di Telzir più ritonavir prescritta dal medico. Non assumere una
dose maggiore di quella prescritta.
Non mescolare Telzir con qualsiasi altro medicinale nel flacone o nella siringa.
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4.
Agitare il flacone energicamente prima dell’uso.
Rimuovere il tappo del flacone. Tenere il tappo.
Tenere saldamente il flacone ed inserire l’adattatore in plastica all’estremità superiore del
flacone stesso.
Inserire saldamente la siringa nell’adattatore.
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Capovolgere il flacone.
Tirare lo stantuffo della siringa fino ad ottenere la prima parte della sua dose piena.
Riportare il flacone in posizione verticale e togliere la siringa dall’adattatore.
Somministrare la dose posizionando l’estremità superiore della siringa nella bocca verso la parte
interna della guancia. Premere lentamente lo stantuffo, lasciando il tempo necessario per
consentire la deglutizione della dose. Iniettare violentemente la dose in gola può provocare
soffocamento.
Ripetere le fasi dalla 4 alla 8 nella stessa maniera fino a quando non sia stata assunta l’inera
dose.
Dopo l’uso non lasciare la siringa nel flacone. Togliere la siringa e l’adattatore e lavarli
accuratamente con acqua. Lasciarli asciugare completamente prima di usarli di nuovo.
Chiudere di nuovo bene il falcone con il tappo.
Se prende più Telzir di quanto deve
Se ha preso una dose di Telzir maggiore di quella prescritta, deve contattare immediatamente il suo
medico o il farmacista per un consiglio.
Se si dimentica di prendere Telzir
Se si dimentica di prendere una dose di Telzir, la prenda il più presto possibile quando si ricorda e poi
continui come prima. Non prenda una dose doppia per rimediare alla dose singola dimenticata.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Telzir può avere effetti indesiderati. Durante il trattamento dell’infezione da
HIV, non è sempre possibile dire se alcuni degli effetti indesiderati che si verificano sono causati da
Telzir, o da altri farmaci che vengono presi nello stesso tempo, o dalla malattia dell’HIV. Per questo
motivo è molto importante informare il proprio medico su eventuali cambiamenti dello stato di salute.
Un effetto collaterale molto comune che può verificarsi mentre sta prendendo Telzir è la diarrea.
Altri effetti collaterali associati all’apparato digerente che possono essere comunemente osservati sono
i seguenti: dolore addominale, feci non composte, nausea e vomito. Altri comuni effetti collaterali che
si possono verificare mentre sta assumendo Telzir sono vertigini, affaticamento, mal di testa ed
eruzione cutanea.
Alcune persone presentano alterazioni negli esami del sangue durante l’assunzione di Telzir.
Questi includono aumenti dei livelli degli enzimi del fegato e del pancreas e dei livelli dei grassi nel
sangue. Il suo medico può farle effettuare periodicamente esami del sangue per controllare se Telzir
abbia effetti sul suo organismo.
Fra i pazienti con emofilia di tipo A e B, sono stati riportati casi di incremento delle emorragie durante
il trattamento con inibitori della proteasi. Qualora questo si verifichi, richieda immediatamente il
consiglio del suo medico.
Sono stati riportati casi di dolore muscolare, dolorabilità al tatto o debolezza in particolare con terapie
antiretrovirali che includono inibitori della proteasi e analoghi nucleosidici. Solo in rare occasioni
queste alterazioni muscolari sono risultate gravi (rabdomiolisi).
La terapia antiretrovirale di combinazione può causare cambiamenti nella conformazione del corpo a
causa di modifiche nella distribuzione del grasso. Queste possono includere perdita del grasso dalle
gambe, dalle braccia e dalla faccia, aumento del grasso addominale (pancia) e di altri organi interni,
ingrossamento delle ghiandole mammarie e masse di grasso sul collo e sulla schiena (gobba di bufalo).
Al momento non sono noti la causa e gli effetti a lungo termine di queste condizioni sulla salute.
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La terapia antiretrovirale di combinazione può anche causare aumenti dell’acido lattico e dello
zucchero nel sangue, iperlipidemia (aumento dei grassi nel sangue) e resistenza all’insulina.
Se nota la comparsa di qualche effetto indesiderato non menzionato in questo foglio, ne informi il
medico o il farmacista.
5.
COME CONSERVARE TELZIR
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Non congelare
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Eliminare 28 giorni dopo la prima apertura
Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sul contenitore e sulla scatola.
6.
ALTRE INFORMAZIONI
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentante locale del titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
[email protected]
Magyarország
GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
[email protected]
Malta
GlaxoSmithKline Malta
Tel: + 356 21 238131
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
[email protected]
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)30 6938100
[email protected]
Eesti
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Tel: + 372 6676 900
[email protected]
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
[email protected]
Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
[email protected]
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España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700
[email protected]
Polska
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44
[email protected]
Portugal
Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda
Tel: + 351 21 412 95 00
[email protected]
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00
[email protected]
Ísland
GlaxoSmithKline ehf.
Tel: + 354 530 3700
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11
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Italia
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Suomi/Finland
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Κύπρος
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Sverige
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Latvija
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United Kingdom
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