ospedalizzazione

Sospette reazioni avverse a prodotti di
origine naturale: il sistema nazionale di
sorveglianza
Francesca Menniti-Ippolito
Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute
Reparto di Farmacoepidemiologia
Istituto Superiore di Sanità
Vicenza, 15 maggio 2010
Rapporto beneficio/rischio
Le preparazioni a base di prodotti naturali, per la maggior
parte rappresentati da piante medicinali, hanno proprietà
farmacologiche e quindi non sono esenti da rischi
Ad oggi, la letteratura scientifica non fornisce evidenze
cliniche di efficacia e tollerabilità paragonabili a quelle
disponibili per i farmaci di sintesi
Case report di sospette reazioni avverse sono sempre più
frequenti in letteratura
Vicenza, 15 maggio 2010
Rapporto beneficio/rischio
Importante, come e più che per i farmaci di sintesi, valutazione
della loro sicurezza, a fronte di scarsa evidenza di efficacia
In molti Paesi non esistono sistemi di sorveglianza delle
reazioni avverse
L’OMS incoraggia tutti i Paesi a implementare la Farmacovigilanza
dei prodotti a base di erbe (WHO guidelines “Safety monitoring
of herbal medicines in pharmacovigilance systems”, 2004)
In Italia non è possibile inserire nella rete di farmacovigilanza le
segnalazioni di reazioni avverse di prodotti non registrati come
farmaci
Vicenza, 15 maggio 2010
Obiettivi della sorveglianza della
reazioni avverse da prodotti “naturali”
• Migliorare la conoscenza sulle reazioni avverse a
prodotti a base di piante officinali o prodotti
naturali
• Sensibilizzare

operatori sanitari sull’utilizzo di
erbe medicinali da parte dei
loro pazienti (includere
nell’anamnesi domande relative
all’uso di erbe)

gli utilizzatori ad un corretto
utilizzo delle erbe medicinali
Vicenza, 15 maggio 2010
Il metodo
• Raccolta di segnalazioni spontanee
• Il flusso dei dati
Comitato scientifico
Scheda
(internet)
ISS
ISS
Az. USL 11, Empoli
Università La Sapienza
Centro Antiveleni Niguarda
Università di Messina
SIMO (Omeopatia)
Agenzia Italiana del Farmaco
Ufficio di Farmacovigilanza
• L’analisi dei dati
Vicenza, 15 maggio 2010
Alcune definizioni
Evento Avverso
Reazione Avversa
Segnalazione Spontanea
Vicenza, 15 maggio 2010
Evento avverso
Qualsiasi episodio sfavorevole di natura medica che si
verifichi in un paziente o in un soggetto al quale sia
stato somministrato un prodotto farmaceutico e che
non deve avere necessariamente una relazione causale
con tale trattamento
Vicenza, 15 maggio 2010
Reazione avversa da farmaci
Reazione indesiderata e dannosa che si verifica in risposta ad
un farmaco somministrato a dosaggi normali per la profilassi,
la diagnosi o la terapia di una malattia o per la modificazione
di una funzione fisiologica
(WHO, 1972)
Vicenza, 15 maggio 2010
Le segnalazioni spontanee
La segnalazione spontanea di reazione avversa a farmaco è la
descrizione di eventi sfavorevoli fornita da un osservatore a
seguito di un sospetto legame causale con l’assunzione di uno
o più farmaci in uno specifico paziente
Potenzialità:
Problemi:
osservazione riferita all’intera
popolazione ed a tutti i farmaci
• difficoltà nella quantificazione
(denominatori)
• sottosegnalazione
• ............
Vicenza, 15 maggio 2010
Per cosa sono utilizzate?
Identificazione di nuove tipologie di eventi
Generazione di segnali di attenzione/allarme (provvedimenti
regolatori)
Vicenza, 15 maggio 2010
Collection and assessment of reports on
adverse reactions to herbal medicines
should be undertaken by national
pharmacovigilance centres in the same way
as for other medicines
WHO guidelines “Safety monitoring of herbal
medicines in pharmacovigilance systems”, 2004
Vicenza, 15 maggio 2010
Erbe medicinali vs farmaci di sintesi
Erbe medicinali
Farmaci di sintesi
Più di un principio attivo
Di solito un solo principio attivo
I principi attivi sono spesso non noti
I principi attivi sono noti
Composto puro non disponibile
Composto puro disponibile
Materiale grezzo limitato
Materiale grezzo illimitato
Qualità variabile
Qualità non variabile
Meccanismo di azione spesso
sconosciuto
Meccanismo di azione noto
Tossicologia spesso sconosciuta
Lunga tradizione d’uso
Tossicologia nota
Breve tradizione d’uso
Ristretto spettro terapeutico
Ampio spettro terapeutico
Vicenza, 15 maggio 2010
Dove trovare la scheda:
www.epicentro.iss.it
Vicenza, 15 maggio 2010
Risultati (1)
• Da Aprile 2002 a Marzo 2010 sono
pervenute 445 segnalazioni
• Percentuale di donne: 66%
• Età media 43 anni (45 anni nelle
donne e 39 anni negli uomini)
Vicenza, 15 maggio 2010
Risultati (2)
Gravità:
ospedalizzazione (35%); pericolo di vita (6%); 3
decessi
Dechallenge: sospensione del prodotto e miglioramento
dell’evento (68%)
Rechallenge: ripresa dell’uso e ricomparsa dei sintomi (9%)
Vicenza, 15 maggio 2010
Risultati (3)
Le 445 segnalazioni sono relative a:














Patologie gastrointestinali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Disturbi psichiatrici
Patologie del sistema nervoso
Patologie del fegato
Patologie respiratorie
Patologie dell’occhio
Disturbi vascolari
Patologie cardiache
Patologie sistemiche
Esami diagnostici
Disturbi metabolici e nutrizione
Infezioni e infestazioni
Altro
Vicenza, 15 maggio 2010
17%
17%
11%
10%
10%
7%
5%
5%
5%
4%
3%
2%
2%
7%
Risultati (4)
• Il 71% dei prodotti era a base di piante medicinali
(3% prodotti Ayurvedici, 3% Medicina Tradizionale
Cinese)
• 37 reazioni a prodotti omeopatici (così definiti
sulle confezioni)  32 omeopatici complessi e 5
omeopatici unitari
• Nel 34% dei report è stato riportato l’uso
concomitante di farmaci convenzionali
Vicenza, 15 maggio 2010
Chi ha segnalato?
• medici ospedalieri
44%
• farmacisti
24%
• MMG
17%
• specialisti
9%
• erboristi
2%
• altri
2%
• pazienti
5 report
Vicenza, 15 maggio 2010
Motivo per l’uso
I prodotti segnalati sono stati utilizzati principalmente per :

Infezioni alte vie respiratorie
16%

Sovrappeso
16%

Disturbi psicologici (insonnia, ansia, depressione, astenia)
12%

Problemi gastrointestinali (dispepsia, colon irritabile)
5%

Abuso volontario
5%

Dolore (osteoartrosi, mal di testa, mal di schiena)
4%

Problemi dermatologici
3%

Estetica
2%

Ipercolesterolemia
3%

Stispsi
3%

Menopausa
2%
Vicenza, 15 maggio 2010
45 (10%) reazioni epatotossiche di varia gravità
10 casi miopatia o rabdomiolisi
6 casi di insufficienza renale
9 segnalazioni di interazioni con il warfarin
19 casi di reazioni allergiche al propoli
Vicenza, 15 maggio 2010
Problemi di Sicurezza
Contaminazione e adulterazione
Uso tradizionale (preparazioni “casalinghe”)

“Tisana degli indiani”

Chelidonium majus

Camedrio
Prodotti di importazione

Jin Bu Huan
Uso concomitante di farmaci

Integratori alimentari (per dimagrire) e montelukast
Preparazioni galeniche (dimagranti)
Uso nei bambini
Uso negli anziani

Politerapia
Uso in gravidanza o durante l’allattamento

Nessuna prova di sicurezza
Vicenza, 15 maggio 2010
Prodotti galenici a base di Coleus Forskohlii
(partita adulterata da alcaloidi tropanici)
Sex
Età
Reazione
Gravità
M
53
Stato confusionale, midriasi, secchezza
delle fauci, incoordinamento motorio,
tachicardia
F
34
Vertigini, atassia, xerostomia,
allucinazioni, agitazione, midriasi
Ospedalizzazione
M
30
Agitazione, allucinazioni, diplopia,
midriasi, xerostomia
Ospedalizzazione
M
34
Agitazione, allucinazioni, diplopia,
midriasi, xerostomia
Ospedalizzazione
F
48
Capogiri, affaticamento, visione
offuscata, disturbi della coordinazione
F
46
Vertigini, midriasi, agitazione,
allucinazioni, tachicardia
Ospedalizzazione
Vicenza, 15 maggio 2010
Epatiti da chelidonia e da camedrio
Sex
Età
Diagnosi
Prodotto
Indicazioni
Gravità
F
56
Epatite acuta di
natura tossica
Tisana preparata in casa con
chelidonia raccolte nei campi
Mal di gola
Ricovero
M
65
Epatite acuta tossica,
pirosi gastrica, senso
di stordimento, urine
ipercromiche,
subittero sclerale
Infuso di chelidonia
Autoprescrizione
per vaghe turbe
dispeptiche
Ricovero
M
55
Incremento indici
citolisi epatica e
colestasi a due riprese
(marzo e settembre
2008) dopo ingestione
infuso di camedrio
(anche la moglie)
Infuso di erba raccolta dalla
moglie del paziente: camedrio
(volgarmente detto erba
querciola)
La suocera lo
consigliava come
antinfiammatorio
Ricovero
Vicenza, 15 maggio 2010
Jin Bu Huan
(Lycopodium serratum)
Indicazione: ansia, insonnia
Pazienti: 50 F; 45 F; 17 F
Evento: epatite
Gravità:
ospedalizzazione
Esito: risoluzione completa
Imputabilità: probabile
From the Centers for Disease Control and Prevention. Jin bu huan toxicity in children--Colorado, 1993. JAMA.
1993 Sep 15;270(11):1298, 1302.
Acute hepatitis associated with the Chinese herbal product jin bu huan. Ann Intern Med. 1994 Nov
15;121(10):729-35.
Acute hepatitis associated with jin bu huan. Ann Intern Med. 1995 Apr 15;122(8):636.
Vicenza, 15 maggio 2010
“Tisana degli indiani” e altre tisane
(oltre 20 piante)
Indicazione: epigastralgia
Paziente: F, 48
Evento: epatite acuta colestatica
(seguita da trapianto di fegato)
Gravità: ospedalizzazione, pericolo di
vita
Esito: reazione persistente
Durata dell’uso e inizio sintomi: dal 5 all’8/11, 19/11
Imputabilità: probabile
Vicenza, 15 maggio 2010
Top Line Advandra Z, Kalo rapido notte
Indicazione: sovrappeso
Paziente: F, 45
Evento: insufficienza epatica terminale
Altri farmaci: montelukast
Gravità:
ospedalizzazione (seguita da
decesso)
Esito: decesso
Durata dell’uso e inizio sintomi: dal 15 all’22/11, 29/11
Imputabilità: possibile interazione tra i diversi
prodotti assunti
Actis GC, Bugianesi E, Ottobrelli A, Rizzetto M. Fatal liver failure following food supplements during chronic treatment
with montelukast. Digestive and liver disease, 2007, 39:953-5.
Vicenza, 15 maggio 2010
Epatiti associate a prodotti Herbalife®
Età
Sex
Prodotto sospetto
Motivo per l’uso
Reazione
54
M
Herbalife Formula 1
Coadiuvante calo ponderale
Epatopatia colestatica
GGT 230 U/L  68
AST 71  14
ALT  16
Elinav E, et al. Association between consumption of Herbalife® nutritional supplements and acute
hepatotoxicity. Journal of Hepatology, 2007,47:514-20.
Schoepfer AM, et al. Herbal does not mean innocuous: Ten cases of severe hepatotoxicity associated with
dietary supplements from Herbalife® products. Journal of Hepatology, 2007, 47:521-26.
Vicenza, 15 maggio 2010
Epatiti associate a prodotti naturali utilizzati per problemi
oculari
Età
Sex
72
F
Prodotto sospetto
Motivo per l’uso
Reazione
EPINERVE:epigallocatechinagallato
(EGCG); tè verde (Camelia Sinensis)
E.S.TIT.90%.
Prescritto dall’oculista per il
glaucoma
Epatite acuta con
AST=1200, BIL TOT =18
Prescritto dall’oculista per il
glaucoma
Epatite acuta tossica da
epigallocatechinagallato
(astenia ingravescente,
ittero, feci ipocoliche,
urine ipercromiche,
nausea e vomito
alimentare)
LYTEIN OFTA: luteina, carotenoidi,
betacarotene, retinolo
79
F
EPNERVE:epigallocatechingallato
(EGCG); tè verde (Camelia Sinensis)
E.S.TIT.90%.
Mazzanti G, Menniti-Ippolito F, Moro PA, Cassetti F, Raschetti R, Santuccio C, Mastrangelo S. Hepatotoxicity
from green tea: a review of the literature and two unpublished cases, EJCP, 2009, 65:331-341.
Vicenza, 15 maggio 2010
8 integratori (> 41 componenti)
Indicazione: candidosi vaginale, diverticolosi
colon, colecistectomia per
calcolosi pregressa
Paziente: F, 48
Evento: epatite acuta colestatica
Altri farmaci: naprossene 1 cpr al mese
Gravità:
ospedalizzazione
Note: prodotti “prescritti” da un iridologo, naturopata.
Vicenza, 15 maggio 2010
Prodotti assunti
1. Milk free acidophilus: 1 cpr/die per 2 mesi
2. Lichene composto: 7 cpr/die per 7 settimane
3. Agarvis: 4 cpr x 2/die ai pasti per 6-7 settimane
4. Alteavis (5 componenti): 4 cpr x 2/die ai pasti per 6-7 settimane
5. Epavis (17 piante): 4 cpr x 2/die ai pasti per 3 settimane
6. Magnesio 375: 2 cpr alla sera per 3 settimane
7. Melissa Comp.: 3 cpr alla sera per 3 settimane
8. Nervis (15 piante): 3 cpr alla sera per 3 settimane
In totale: fino a 40 cpr al giorno > 41 componenti tra piante e altro
Vicenza, 15 maggio 2010
Sex
Age
Reaction
Product
Conc. medications
F
53
Increase of CPK, AST, ALT
and GGT
Colestat ® contains red yeast rice
(Monascus purpureus)
NO
M
49
Increase of CPK, ALT e AST
Statinat crinos ® Monascus
purpureus
NO
F
43
Increase of CPK
Monascus purpureus
NO
F
60
Increase of CPK, AST, ALT
Armolipid plus ® Monascus
purpureus + Berberis aristata
NO, statin-intolerant
F
30
Rhabdomyolysis
Licorice 30 g/die 1 month
NO
M
73
Rhabdomyolysis
Herbadulx regola
Simvastatin,
atenolol,
cardioaspirin,
lansoprazole
M
81
Increase of CPK,
hypertension, hypokalemia,
hypernatremia
Licorice concentrate juice 2-3 g/die
for 3 months
®
contains licorice
Beta-blockers,
anxyolitics
Vicenza, 15 maggio 2010
Praval Panchamrit (prodotto ayurvedico)/
10 compresse al dì per 10 giorni
Indicazione: emorroidi
Paziente: F, 44
Evento: coagulopatia intravascolare
disseminata
Gravità: pericolo di vita
Esito: risoluzione completa
Imputabilità: probabile
Vicenza, 15 maggio 2010
Praval Panchamrit
Le analisi effettuate presso l’ISS hanno evidenziato
alti livelli di rame, mercurio, piombo, cromo, nichel,
cadmio e arsenico (!!!!!)
Vicenza, 15 maggio 2010
Revitorgan Conisan-A e Conisan-B
(inquinato da pseudomonas aeuriginosa)
Indicazione: ???
Paziente: M, 73
Evento: scompenso corneale fino a
perforazione
bulbare
Gravità: ospedalizzazione
Esito: enucleazione del bulbo oculare
Imputabilità: probabile
Vicenza, 15 maggio 2010
Freddo Baby
(estratti di Altea, Malva, Liquirizia, Salice, Spirea, Sambuco)
Indicazione: febbre
Paziente: M, 4 anni
Evento: shock ipovolemico per
emorragia gastrica
Condizioni concomitanti:
esofagite da reflusso
Gravità: pericolo di vita
Imputabilità:
probabile
Nota: il prodotto è commercializzato come ALIMENTO,
analisi di laboratorio hanno mostrato contenere 0.4 mg/ml di salicilati
Vicenza, 15 maggio 2010
Provvedimenti regolatori
• Ritiro del prodotto Freddo Baby
• Sequestro Salvia Divinorum e Argyreia Nervosa
• Sequestro partita adulterata (alcaloidi tropanici) di
Coleus Forskohlii
• Ritiro del prodotto ayurvedico Praval Panchamrit
(ottobre 2006)
• Ritiro del collirio omeopatico Revitorgan Conisan
• Ritiro del prodotto Jin Bu Huan
Vicenza, 15 maggio 2010
Considerazioni finali
• Reazioni gravi, con poche spiegazioni alternative
• Segnali nuovi e conferma di segnali già noti
• Automedicazione
• Interazioni con farmaci
• Uso di preparazioni “tradizionali”, fai da te
IMPORTANTE:
• Carenze nella regolamentazione dei prodotti
• Comunicazione del rischio  Ritorno dell’informazione al
personale sanitario e ai pazienti per aumentare la
consapevolezza del problema
Vicenza, 15 maggio 2010
Vicenza, 15 maggio 2010
Vicenza, 15 maggio 2010