high line “surgery” - Prof. Claudio Spinelli – Chirurgo – Università di
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HIGH LINE “SURGERY” ARGOMENTI DI CHIRURGIA PEDIATRICA E INFANTILE Direttore Claudio S Università degli Studi di Pisa Comitato scientifico Antonio M Azienda Ospedaliera Universitaria Meyer, Firenze Giovanni C Università degli Studi di Padova Paolo D C Great Ormond Street Hospital, Londra HIGH LINE “SURGERY” ARGOMENTI DI CHIRURGIA PEDIATRICA E INFANTILE Lo scopo di questa Collana è di accogliere i vari temi di ricerca nell’ambito della Chirurgia pediatrica e infantile. Essa, garantendo la massima trasparenza, è “aperta” a tutti i contributi scientifici di Esperti, scelti sia nel nostro Paese sia in campo internazionale, non necessariamente legati a questo settore disciplinare. Il progetto unitario che accomuna deve essere quello di aggiornare e informare i lettori sugli aspetti più avanzati nel campo delle affezioni chirurgiche in età evolutiva. La Collana, denominata High Line “Surgery”, in linea con i moderni trattamenti chirurgici, è rivolta non solo agli studenti del corso di laurea in Medicina e Chirurgia, che per la prima volta affrontano questa disciplina, ma in particolare agli specializzandi e a tutti i cultori della materia. Un particolare ringraziamento va ai Colleghi del Comitato Scientifico e alla Aracne editrice che mi ha proposto di dirigere questo prodotto editoriale universitario, che pur venendo alla luce proprio in piena era digitale, è perfettamente inquadrato nel contesto dei requisiti previsti dalle recenti disposizioni ministeriali per i docenti universitari. Claudio Spinelli, Valentina Pucci Le masse ovariche in età adolescenziale Aspetti clinici e terapeutici Prefazione di Claudio Spinelli Copyright © MMXII ARACNE editrice S.r.l. www.aracneeditrice.it [email protected] via Raffaele Garofalo, /A–B Roma () ---- I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento anche parziale, con qualsiasi mezzo, sono riservati per tutti i Paesi. Non sono assolutamente consentite le fotocopie senza il permesso scritto dell’Editore. I edizione: ottobre Ai miei “buoni” Maestri Indice Prefazione Capitolo I Anatomia ed embriologia dell’ovaio .. Anatomia dell’ovaio, – .. Embriologia dell’ovaio, . Capitolo II Incidenza ed epidemiologia .. Incidenza, – .. Epidemiologia, . Capitolo III Classificazione e stadiazione di malattia .. Lesioni ovariche funzionali, – .. Neoplasie ovariche, – .. Torsione ovarica, – .. Analisi istopatologica intraoperatoria, . Capitolo IV Valutazione clinica in età infantile ed in età adolescenziale .. Valutazione clinica in eta’ infantile, – .. Valutazione clinica nell’adolescente, . Capitolo V Sintomatologia .. Dolore addominale acuto, – .. Dolore addominale ricorrente, – .. Dolore addominale cronico, – .. Sintomi secondari, – .. Alterazioni ormonali, . Capitolo VI Diagnostica per immagini .. Ecografia, – .. Ecocolor doppler, – .. Ueland index e ovarian Le masse ovariche in età adolescenziale crescent sign (OCS), – .. Tomografia computerizzata (TC), – .. Risonanza magnetica nucleare (RMN), . Capitolo VII I marcatori tumorali .. Marcatori tumorali, – .. Marcatori tumorali e masse ovariche, . Capitolo VIII Trattamento chirurgico .. Trattamento chirurgico in elezione, – .. Trattamento chirurgico in urgenza, . Ringraziamenti Prefazione Nell’occasione della mia relazione al “th World Congress of Pediatric and Adolescent Gynecology” a Montpellier, in Francia, dal titolo “ Surgical management of ovarian lesions in children and adolescents”, mi resi conto del grande interesse che suscitava tale argomento nella comunità scientifica chirurgica e mi proposi di condensare in un unico volume, in modo chiaro, i vari aspetti clinici, diagnostici e terapeutici delle masse ovariche in età adolescenziale. Non dobbiamo negare che questo è un argomento d’interesse multidisciplinare, infatti, sia ginecologi sia chirurghi generali sia chirurghi pediatri eseguono questo tipo di chirurgia. Comunque è necessario enfatizzare che i giovani pazienti sono completamente differenti dagli adulti, sotto tutti gli aspetti, come mi piace sottolineare anche ai miei studenti che «I bambini non sono piccoli adulti». Ne consegue che questo tipo di chirurgia inevitabilmente sta diventando sempre più circoscritta al settore chirurgico pediatrico–adolescenziale. Pertanto si sente la necessità di una formazione specifica in questo campo ultraspecialistico. Nella stesura di questa monografia è risultata di fondamentale importanza l’esperienza assistenziale, didattica e scientifica. Un prezioso contributo è stato fornito anche dalle mie pubblicazioni, inerenti tale argomento, su riviste internazionali come “Ginecol Endocrinol.”, “J Pediatr. Adolescent Gynecol.”, “Ann. Surg. Oncology”. Nell’impostazione e nella preparazione del libro ho cercato di affrontare gli aspetti più rilevanti che riguardano questo tema: dalle nozioni essenziali di anatomia ed embriologia dell’ovaio, alla classificazione anatomo– patologica delle varie lesioni ovariche; dall’esame clinico alla diagnosi ed alla terapia chirurgica, sia in urgenza che in elezione. Nel volume sono discusse, inoltre, le diverse indicazioni terapeutiche in rapporto all’istotipo, valutandone sia i limiti sia i vantaggi. L’obiettivo principale è quello di adottare una strategia che preservi il più possibile la funzione della gonade e dunque la futura fertilità di queste giovani Le masse ovariche in età adolescenziale pazienti. Alla stesura dei vari capitoli hanno collaborato qualificati specialisti nel campo della patologia ovarica della nostra università. Ringrazio sinceramente tutti per l’entusiasmo e l’impegno con cui hanno contribuito alla realizzazione di questa monografia Mi auguro che il volume possa rappresentare un efficace strumento didattico per gli studenti del corso di laurea specialistica in Medicina e Chirurgia e per gli specializzandi in Chirurgia pediatrica, Chirurgia generale, Ginecologia e Clinica pediatrica; ma anche un valido strumento di lavoro e di approfondimento per tutti quei Colleghi che affrontano quotidianamente queste problematiche. Prof. Claudio Spinelli Cattedra di Chirurgia pediatrica e infantile Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell’Area Critica Università di Pisa Capitolo I Anatomia ed embriologia dell’ovaio .. Anatomia dell’ovaio Le ovaie hanno il compito di produrre gameti (oociti) e secernere ormoni sessuali (estrogeni, progesterone e, in minima quantità, anche ormoni androgeni). L’ovaio è un organo pari sito anteriormente alla parete laterale della piccola pelvi, in corrispondenza di una piccola depressione che prende il nome di fossetta ovarica (o fossetta di Krause), la quale è delimitata in alto dai vasi iliaci esterni, in avanti dal ligamento largo, inferiormente dall’arteria ombelicale e dall’arteria uterina e posteriormente dall’uretere. Le ovaie sono poste posteriormente e inferiormente rispetto alle tube uterine e sono rese mobili dalla presenza del mesovario (Fig. .). Figura .. Immagine laparoscopica di utero e annessi in condizioni fisiologiche in pz. di anni Le masse ovariche in età adolescenziale L’ovaio di destra, nella maggior parte delle donne, risulta piu’ voluminoso rispetto a quello di sinistra. Nella neonata la loro lunghezza varia tra i e i mm, mentre la larghezza tra i e i mm e lo spessore tra . e mm, con un peso di circa . gr ciascuna. Dimensioni e peso aumentano progressivamente fino a raggiungere il loro completo sviluppo nel periodo prepuberale con una lunghezza di – mm, una larghezza di mm, uno spessore di – mm e un peso di – gr. L’ovaio è un organo extraperitoneale, per tale motivo la sua superficie risulta opaca rispetto al peritoneo contiguo, ed è rivestito da epitelio germinativo. Macroscopicamente, nei primi mesi di vita, sono visibili lobulazioni irregolari alternate a depressioni, le quali scompaiono nella bambina, dove l’ovaio appare liscio e regolare, per poi tornare ad essere irregolare nella pubertà, per la maturazione dei follicoli oofori. Periodicamente, in una delle due ovaie avviene la deiscenza follicolare e la liberazione dell’ovocita maturo (follicolo ooforo vescicoloso di Graaf ). Dal follicolo deiscente si forma il corpo luteo, il quale degenera in corpus albicans. La conseguenza di tali processi è la comparsa di numerose cicatrici in corrispondenza delle zone di deiscenza follicolare via via più evidenti col progredire dell’età. Dopo la menopausa l’ovaio tende a diventare atrofico, acquisendo consistenza quasi lignea; dopo i anni la sua superficie ritorna ad essere liscia per l’atrofia delle stesse cicatrici. La forma e la grandezza richiamano quelle di una mandorla, ovvero un ellissoide lievemente appiattito, ad asse verticale maggiore disposto su un piano sagittale.Se ne distinguono quindi due facce, laterale e mediale, due poli e due margini, il margine anteriore e il margine posteriore. Il polo superiore, detto anche polo tubarico, è unito all’infundibolo della tuba uterina dalla fimbria ovarica; il polo inferiore, più assottigliato rispetto al primo, è chiamato anche polo uterino poichè è unito all’utero dal ligamento utero–ovarico (detto anche ligamento proprio dell’ovaio). Il margine anteriore, che corrisponde all’ilo dell’ovaio, è denominato mesovarico in quanto è connesso alla pagina posteriore del ligamento largo ad opera del mesovario; il margine posteriore è denominato anche margine libero. L’ovaio è irrorato dall’arteria genitale e dal ramo ovarico dell’arteria uterina. L’arteria genitale è un ramo diretto dell’aorta addominale e nasce in corrispondenza dalla seconda vertebra lombare, inferiormente rispetto all’origine delle arterie rena- . Anatomia ed embriologia dell’ovaio li; a destra decorre anteriormente rispetto alla vena cava inferiore, da entrambi i lati, incrocia l’uretere e il tratto iniziale dei vasi iliaci esterni ed è contenuto all’interno del legamento sospensore dell’ovaio. A livello dello stretto superiore della pelvi tale vaso viene denominato arteria ovarica. Nel suo decorso raggiunge l’estremità superiore dell’ovaio penetrando all’interno del mesovario a livello del quale si incontra con il ramo ovarico dell’arteria uterina con il quale anastomizza a pieno canale formando un’arcata da cui nascono rami che penetrano nell’ilo e si distribuiscono al parenchima ovarico. Il ramo ovarico origina dall’arteria uterina in corrispondenza dell’angolo laterale dell’utero e, seguendo il legamento utero–ovarico, raggiunge il mesovario per anastomizzarsi con l’arteria ovarica. Il drenaggio venoso è operato dalla vena ovarica la quale si forma a partire da un plesso venoso sito in corrispondenza della zona midollare, dalle vene superiori del plesso uterovaginale, le vene tubariche, le vene del ligamento rotondo e del ligamento largo. I vasi sopra descritti si anastomizzano tra loro e vanno a costituire il plesso pampiniforme, il quale circonda l’arteria ovarica e, insieme ad essa, risale il ligamento sospensore, per poi raccogliersi in un unico vaso il quale a destra confluirà nella vena cava inferiore e a sinistra nella vena renale. Il drenaggio linfatico è caratterizzato dalla presenza di una fitta rete vascolare disposta sulla superficie dell’organo e da un plesso localizzato a livello dell’ilo da cui si distaccano linfatici che decorrono a livello del ligamento sospensore insieme ai vasi artero– venosi ovarici interni. Tale drenaggio termina a livello dei linfonodi paraortici e preaortici. L’innervazione ovarica è fornita per lo più dal sistema nervoso simpatico attraverso il plesso uterovarico che origina dal plesso celiaco e che accompagna l’arteria ovarica; esso riceve fibre anche dal plesso uterovaginale, il quale accompagna il ramo ovarico dell’arteria uterina. I nervi si distribuiscono inizialmente alla midollare e da qui si staccano fibre amieliniche adrenergiche colinergiche che si portano alla corticale, le quali sono destinate per lo più all’innervazione vasomotoria. Nell’ovaio si possono distinguere, operando una sezione istologica, una zona corticale (periferica) ed una zona midollare (centrale e vascolarizzata). La zona corticale è rivestita da epitelio cubico semplice, ha uno spessore variabile tra e mm ed è formato dallo stroma Le masse ovariche in età adolescenziale corticale e, nella sua compagine, sono contenuti gli organuli ovarici, ovvero i follicoli oofori e i corpi lutei nei loro vari stadi di evoluzione o regressione. La zona midollare è la regione piu profonda e centrale ed è costituita da connettivo lasso che accompagna le ramificazioni delle arterie, le quali sono disposte a spirale (arterie “a cavaturacciolo”). Tale caratteristica consente alla midollare di deformarsi in rapporto allo stadio di sviluppo dei follicoli (un aumento di flusso di sangue nei vasi midollari porterà ad un aumento del volume della midollare, la quale eserciterà una pressione diretta verso la corticale e ciò potrà determinare lo scoppio di un follicolo maturo) [–]. I follicoli primordiali sono localizzati subito al di sotto dell’epitelio germinativo dell’ovaio, nella tunica albuginea. Essi sono costituiti da cellule piatte che circondano l’ovocita (sferico). I nuclei degli ovociti presentano cromatina finemente dispersa e prominenti nucleoli. La maggior parte dei follicoli primordiali contengono un solo ovocita. Quando tali follicoli degenerano a causa dell’ovulazione o per atresia, il principale componente della tunica albuginea diventa il tessuto denso fibrovascolare. Nel ciclo ovarico, più follicoli maturano contemporaneamente, ma solo un ovocita è rilasciato con l’ovulazione. Sia il follicolo che l’ovocita, durante la maturazione, diventano più voluminosi: l’ovocita viene circondato da più strati di piccole cellule basofile (cellule della granulosa); il follicolo sviluppa un antro ripieno di liquido (liquor folliculi) e una guaina di cellule stromali che si differenzierà in teca interna (vascolarizzata) e teca esterna (fibrosa). La teca esterna è attraversata da vasi sanguigni e linfatici, che raggiungono in questo modo la teca interna. Tuttavia lo strato di cellule della granulosa che riveste l’ovocita rimane avascolare. Grazie ad una progressiva attività di sintesi dell’ovocita e delle cellule follicolari, si osserva la formazione della cosidetta zona pellucida (spesso strato mucopolisaccaridico e glicoproteico), che va a separare l’ovocita dalle cellule della granulosa. Il follicolo a questo punto matura fino a diventare un follicolo terziario o di Graaf ed è così voluminoso che sporge nello spazio periovarico, in preparazione dell’ovulazione. Al momento dell’ovulazione, l’epitelio di superficie dell’ovaio si rompe e nello spazio periovarico vengono rilasciati l’ovocita, la zona pellucida e le cellule follicolari che circondavano l’ovocita definite cumulo ooforo. Successivamente all’ovulazione, le cellule del- . Anatomia ed embriologia dell’ovaio la granulosa, rimaste a livello ovarico, vanno incontro ad ipertrofia, vengono vascolarizzate dalla teca interna, formando il corpo luteo. Quest’ultimo è costituito da cellule con citoplasma eosinofilo, nucleo voluminoso e cromatina finemente dispersa. Successivamente il corpo luteo degenera in corpus albicans, il quale da origine alle tipiche cicatrici visibili sulla superficie ovarica con l’avanzare dell’età []. .. Embriologia dell’ovaio Nello sviluppo delle gonadi le principali componenti ad esserne implicate sono due: le cellule germinali e il blastema somatico comune. Quest’ultimo deriva da una condensazione del mesenchima paramesonefrico, alla cui formazione partecipano anche le cellule dell’epitelio celomatico. Il primo abbozzo di gonade, chiamato gonade indifferente, si apprezza a partire dalla quarta settimana di vita intrauterina ed è la cresta genitale. Tale formazione si trova tra la radice del mesentere dorsale e il mesonefro omolaterale. La cresta genitale è costituita da un’inspessimento dell’epitelio celomatico e dall’addensamento mesenchimale sottostante. Dalla sesta settimana, le cellule germinali primordiali, derivate dall’endoderma del sacco vitellino, migrano attraverso il mesentere dorsale sino all’abbozzo gonadico. Tali cellule sono voluminose per la presenza al loro interno di abbondante glicogeno e fosfatasi alcalina. Nello stesso periodo, all’interno dell’abbozzo gonadico, si verifica una proliferazione dei cordoni cellulari, derivati dall’epitelio celomatico, i quali si spingono nel mesenchima sottostante e all’interno dei quali penetrano le cellule germinali. Tali cordoni sono detti primitivi o midollari e dalla loro regressione originerà la midollare dell’ovaio. Nell’ottava settimana avviene la differenziazione della gonade indifferente in gonade femminile e si manifesta con la frammentazione e la degenerazione dei cordoni primitivi. Al momento della differenziazione gonadica, il blastema comune prolifera inglobando le cellule germinali che si trovano al di sotto dell’epitelio celomatico. La proliferazione degli elementi del blastema comune avviene nella direzione della futura corticale dell’organo, dando origine ai cordoni cellulari, i cordoni ovigeri, le cui Le masse ovariche in età adolescenziale cellule si dispongono in parte attorno alle cellule germinali, in parte si trasformano in cellule dello stroma corticale dell’ovaio. Nel corso dello sviluppo, la gonade femminile modifica la propria sede discendendo rispetto alla sua prima sede di sviluppo. L’ovaio si sviluppa a livello delle prime vertebre lombari; a partire dal o mese di vita intrauterina, per l’accrescimento della porzione inferiore dell’addome, la gonade discende inizialmente nella grande pelvi, essendo connessa a tale porzione, mediante il ligamento genitoinguinale. Successivamente, verso il o mese di vita intrauterina, raggiunge lo stretto superiore della pelvi, per poi raggiungere la sua sede definitiva nella piccola pelvi entro il primo anno di vita [–]. . Anatomia ed embriologia dell’ovaio Referenze [] D R, M P, F S, S C, editors. Patologia ovarica. In Endocrinopatie pediatriche di interesse chirurgico. Padova: Piccin; . p. –. [] H JW, D J, C VJ. Anatomy and Physiology. In: H JW, D J, C VJ, editors. The gynecology of childhood and adolescence. .nd ed. PHiladelphia: Saunders; . p. –. [] C PB. A . I: B A, K RJ, editors. Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract: Springer; . p. –. [] R MH, M A, G RL, B KL. Female reproductive system. In: T PM, D SM, editors. Comparative Anatomy and Histology: A Mouse and Human Atlas: Elsevier Science; . p. –. [] R SJ, B RC, R P. Embriology of the female genital tract and disorders of abnormal sexual development. In: B A, K RJ, editors. Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract. th ed. New York: Springer; . p. –. [] R SJ, M GL, P J. Robboy’s Pathology of the Female Reproductive Tract. nd ed: Churchill Livingstone/Elsevier; . Capitolo II Incidenza ed epidemiologia .. Incidenza Le masse ovariche in età pediatrica comprendono un gruppo estremamente eterogeneo di patologie. Esse vanno da lesioni di natura funzionale fino a neoplasie benigne, maligne o borderline. L’incidenza dei tumori ovarici nell’infanzia e nell’ adolescenza risulta essere approssimativamente pari a . per , pazienti all’anno []. Tali tumori rappresentano tuttavia le più comuni neoplasie ginecologiche in questo gruppo di età. Durante l’adolescenza, i tumori ovarici rappresentano la quarta più comune patologia di natura maligna, dopo i linfomi, la leucemia e il carcinoma tiroideo [–]. Il rischio di malignità durante l’infanzia e l’adolescenza differisce da quello dell’età adulta: le adolescenti rappresentano il % delle donne con neoplasia ovarica []. In accordo con la letteratura, il % delle lesioni ovariche in età pediatrica ha un’origine funzionale (di queste quella più frequente è la cisti follicolare), il % rientra nell’ambito delle neoplasie benigne, mentre solo il % è costituito da neoplasie maligne [–]. Le lesioni neoplastiche sono suddivise in tre tipi istologici principali: tumori a cellule germinali (.–.%), tumori epiteliali (.–.%) e tumori dello stroma e dei cordoni sessuali (.–.%). Tali neoplasie non seguono la stessa distribuzione istologica presente negli adulti: i tumori ovarici dell’età adulta sono prevalentemente epiteliali, mentre in età pediatrica prevalgono i germinali. In particolare, i teratomi sono il tipo istologico riscontrato più frequentemente. Per quanto riguarda la distribuzione per età, le cisti funzionali, data la loro natura ormonale, si presentono maggiormente in età neonatale (.%) e postmenarcale (.%) []. Al contrario, la patologia neoplastica si verifica principalmente nel periodo premenarcale, con un tasso atteso di malignità che va dal al %. Alcune tipologie di Le masse ovariche in età adolescenziale pazienti sono associate a una ridotta frequenza di malignità (torsioni ovariche, bambini < anno di età), mentre altre presentano un’aumentata frequenza (bambini – anni di età, con pubertà precoce o massa addominale). Ricorrendo all’archivio SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) [–], in cui sono stati identificati , pazienti pediatrici con tumori ovarici maligni, l’incidenza di tali neoplasie maligne in bambini < anni è risultata essere . contro un’incidenza pari a . per , in quelli con età tra i e i anni; risultano rare in pazienti < anni. .. Epidemiologia Un ridotto numero di sindromi si associa alla patologia ovarica in età pediatrica. Tumori dei cordoni sessuali con tubuli anulari e cistadenomi ovarici sono stati riscontrati nella sindrome di Peutz–Jeghers [–], tumori a cellule della granulosa e fibrosarcomi sono stati individuati nella sindrome di Maffucci (osteocondrodisplasia associata a encondromi e emangiomi multipli); tumori stromali sclerosanti possono essere associati alla sindrome di Chédiak–Higashi (albinismo oculocutaneo, infezioni batteriche e anomalie dei granulociti, con deficit della fagocitosi) []. La presenza di cisti ovariche è stata riscontrata anche in sindromi dismorfiche, caratterizzate da anomalie cranio–facciali, laringee e digitali []. I principali fattori di rischio per carcinoma ovarico sono rappresentati dalla nulliparità e dal maggiore sviluppo socio–economico []. Diete ad alto contenuto di carne, grassi animali e prodotti caseari costituiscono ulteriori fattori di rischio, ma la loro rilevanza è controversa. Recenti ricerche hanno suggerito che un elevato indice di massa corporea (BMI) può aumentare la probabilità di sviluppare una lesione di natura maligna []. Un menarca tardivo, una menopausa precoce, una dieta ricca di pesce e una corretta e quotidiana attività fisica sono condizioni generalmente associate a un ridotto rischio di carcinoma ovarico. Una percentuale pari al –% delle donne affette da carcinoma ovarico presenta un’alterazione genetica. Le principali mutazioni che determinano tale tipo di neoplasia si verificano a livello dei geni oncosoppressori BRCA e BRCA. Approssimativamente, il % dei . Incidenza ed epidemiologia carcinomi ovarici è causato da mutazioni ai geni BRCA, il % da mutazioni ai geni BRCA. La trasmissione di tali mutazioni è autosomica dominante. Se una paziente presenta una delle seguenti mutazioni, ha un rischio di sviluppare un carcinoma ovarico del %. L’utilizzo dei test genetici nelle adolescenti è tuttora controverso. È stato visto che l’uso di contraccettivi orali riduce il rischio di neoplasia ovarica nella popolazione generale; rimane ancora da definire se i contraccettivi orali possono ridurre il rischio di carcinoma ovarico nelle giovani pazienti []. Le masse ovariche in età adolescenziale Referenze [] C DL, H E, B ML, C M, B RS, M AL, et al. Surgery for ovarian masses in infants, children, and adolescents: consecutive patients treated in a –year period. J Pediatr Surg. ; (): –. [] H ES, D K. O . E J G O. ; (): –. [] K YA, L JA, K S, A L. Characteristics and management of adnexal masses in a canadian pediatric and adolescent population. J Obstet Gynaecol Can. ; (): –. [] R EM, S AK, S W, S E, H ME. Pediatric ovarian tumors–dilemmas in diagnosis and management. Eur J Pediatr Surg. ; (): –. [] E RN, B RE, S NC, S CC. A Retrospective Review of the Effect of Surgeon Specialty on the Management of Benign and Malignant Pediatric and Adolescent Adnexal Masses. “Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology”. ; (): –. [] S C. Patologia ginecologica in chirurgia pediatrica. In: S C, editor. Principi di chirurgia pediatrica e infantile. Roma: Aracne; . p. –. [] S C, D G M, C M, M N. Functional ovarian lesions in children and adolescents: when to remove them. Gynecol Endocrinol. ; (): –. [] M M, H D, A D. Epithelial ovarian tumors in children: a retrospective analysis. J Pediatr Surg. ; (): –; discussion –. [] D E, E M, S V, B D, H D, K A, et al. Ovarian masses during adolescence: clinical, ultrasonographic and pathologic findings, serum tumor markers and endocrinological profile. Gynecol Endocrinol. ; (): –. [] S MA, S MG, H SA, G JL. Ovarian neoplasms in children. Arch Surg. ; (): –; discussion –. [] S KA, S SF, M Y, N JP, S ME. Pediatric ovarian tumors: a review of cases. Pediatr Blood Cancer. ; (): –. [] A J FE, A G AA, G T, A D SA, R J, R- . Incidenza ed epidemiologia MS. Ovarian tumors in children and adolescents–a clinical study of patients in a university hospital. J Pediatr Adolesc Gynecol. ; (): –. [] H–J A. Surgical management of the incidentally identified ovarian mass. Semin Pediatr Surg. ; (): –. [] A D. Malignant lesions of the ovary in childhood. Semin Pediatr Surg. ; (): –. [] C SM, M YC, C HC, L JY, C JC, Y CP, et al. Ovarian tumors in the pediatric age group: cases treated over an –year period. Chang Gung Med J. ; (): –. [] R U, L D–Y, B D–S, Y B–K, C D. Clinical Characteristics of Adnexal Masses in Korean Children and Adolescents: Retrospective Analysis of Cases. “Journal of Minimally Invasive Gynecology”. ; (): –. [] O SC, F A, B R, H R, H B, G N. Pediatric ovarian malignancy presenting as ovarian torsion: incidence and relevance. J Pediatr Surg. ; (): –. [] B KF, C MC, K LG, S JE, F AC. 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Meno di un % dei tumori ovarici invece origina dell’epitelio di superficie e si presentano raramente prima dell’età menarcale. Queste neoplasie, nell’infanzia e nell’adolescenza, si presentano esclusivamente con sottotipo istologico sieroso o mucinoso e possono essere ulteriormente caratterizzate come benigne, maligne o a basso potenziale di maignità o borderline.[] Le lesioni ovariche seguono la più recente classificazione istologica proposta dalla World Health Organization (WHO) (Tab ., .). Table .. Classificazione istologica delle lesioni ovariche non neoplastiche secondo la World Health Organization (WHO). Revisione , 000 D27 E28 E28.2 N70–77 N80 N83 N83.0 N83.1 N83.2 N83.8 World health organization histologic classification of nonneoplastic ovarian lesions Ectopic pregnancy Benign neoplasm of the ovary Ovarian dysfunction Polycistic ovarian syndrome Pelvic inflammatory disease Endometriosis Noninflammatory disorders of ovary, fallopian tube, and broad ligament Follicular cyst of ovary Corpus luteum cyst Other and unspecified ovarian cysts (simple cyst) Other noninflammatory disorders of ovary, fallopian tube and broad ligament Un appropriato trattamento delle neoplasie ovariche richiede un’accurata stadiazione della patologia: tale approccio ha determinato una maggiore percentuale di sopravvivenza e una migliore preservazione della fertilità []. Una meticolosa stadiazione è basata sulla valutazione Le masse ovariche in età adolescenziale clinica, l’esplorazione chirurgica, lo studio istologico dei tessuti e la citologia dei fluidi. Negli Stati Uniti, le neoplasie ovariche epiteliali sono stadiate al momento dell’intervento chirurgico ricorrendo al sistema di stadiazione dell’International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) del , revisionato ma non variato nel (Tab. .) []. Tuttavia il protocollo FIGO non fornisce indicazioni accurate sull’estensione della linfoadenectomia richiesta nel trattamento chirurgico delle neoplasie ovariche, nonostante il numero di linfonodi rimossi con la chirurgia abbia un significato clinico e prognostico. I tumori germinali e stromali sono stadiati ricorrendo a reperti sia chirurgici che istologici. Lo studio principale a cui si fa riferimento è quello del Children’s Oncology Group (COG) (Tab. .) []. I lavaggi peritoneali sono fondamentali per la stadiazione delle neoplasie ovariche. Table .. Classificazione istologica dei tumori ovarici secondo la World Health Organization (WHO). Data di creazione: ; ultima revisione: 1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 2 2.1 2.1.1 2.1.1.1 2.1.1.2 2.1.2 2.2. 2.3. 2.3.1 2.3.2 2.4 3 3.1. 3.1.1 3.1.2. 3.1.3. 3.1.4 3.1.5 World health organization classification of tumors of the ovary Surface epithelial–stromal tumors Serous tumors Mucinous tumors Endometrioid tumors Clear cell tumors Transitional cell tumors Squamous cell tumors Mixed epithelial tumors Undifferentiated and unclassified tumors Sex cord–stromal tumors Granulosa–stromal cell tumors Granulosa cell tumor group Adult Juvenile Tumors in thecoma–fibroma group Sertoli–stromal cell tumors Sex cord–stromal tumors of mixed or unclassified cell types Sex cord tumor with annular tubules Gynandroblastoma Steroid cell tumors Germ cell tumors Primitive germ cell tumors Dysgerminoma Yolk sac tumor (endodermal sinus tumor) Embryonal carcinoma Polyembryoma Nongestational choriocarcinoma . Classificazione e stadiazione di malattia 3.1.6 3.2. 3.2.1 3.2.2. 3.3 4 4.1 4.2 5 6 6.1 6.2 6.3 7 8 9 Mixed germ cell tumors (specify components) Biphasic or triphasic teratomas Immature Mature Monodermal teratomas Germ cell sex cord–stromal tumors Gonadoblastoma Mixed germ cell–sex cord–stromal tumor of nongonadoblastoma type Tumors of rete ovarii Miscellaneous tumors Small cell carcinomas, hypercalcemic type Gestational choriocarcinomas Soft tissue tumors non specific to ovary Tumorlike conditions Lymphoid and hematopoietic tumors Secondary tumors Essi dovrebbero essere eseguiti immediatamente dopo l’accesso in addome (sia in laparoscopia che in laparotomia) per evitare la contaminazione, nell’evenienza in cui si verifichi la rottura intraoperatoria della massa tumorale. Dato che la natura benigna o maligna della lesione verrà identificata con certezza solo dopo l’analisi istopatologica, è consigliabile eseguire lavaggi peritoneali in tutti i casi in cui la massa presenti struttura ecografica complessa. Se all’interno dell’addome non si rileva fluido in modo evidente, può essere utilizzata una soluzione di Ringer lattato per irrigare la pelvi e i recessi colici, poi accuratamente aspirata e inviata come lavaggio peritoneale []. Table .. Stadiazione del carcinoma ovarico secondo l’International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Staging of carcinoma of the ovary: international federation of gynecology and obstetrics (FIGO) Stage 0 I IA IB IC Extent of disease Primary tumor cannot be assessed No evidence of primary tumor Tumor confined to ovaries Tumor limited to one ovary, capsule intact No tumor on ovarian surface No malignant cells in ascites or peritoneal washings Tumor limited to both ovaries, capsule intact No tumor on ovarian surface No malignant cells in ascites or peritoneal washings Tumor limited to one or both ovaries, with any of the following: capsule ruptured, tumor on ovarian surface, malignant cells in ascites or peritoneal washings Le masse ovariche in età adolescenziale II Tumor involves one or both ovaries with pelvic extension Extension to or implants on uterus or tubes or both No malignant cells in ascites or peritoneal washings Extension to other pelvic organs No malignant cells in ascites or peritoneal washings IIA or IIB with positive malignant cells in ascites or peritoneal washings Tumor involves one or both ovaries with microscopically confirmed peritoneal metastasis outside the pelvis or regional lymph nodes metastasis Microscopic peritoneal metastasis beyond the pelvis Macroscopic peritoneal metastasis beyond the pelvis 2 cm or less in greatest dimension Peritoneal metastasis beyond the pelvis more than 2 cm in greatest dimension or regional lymph nodes metastasis Distant metastasis beyond the peritoneal cavity IIA IIB IIC III IIIA IIIB IIIC IV Table .. Stadiazione dei tumori a cellule germinali secondo il Children’s Oncology Group (COG) Stage Clinicopathologic staging of ovarian germ cell tumors: children’s oncology group (cog) Extent of disease I II III IV Limited to oavry (peritoneal evaluation should be negative); no vlinical, radiographic or hidtologic evidence of disease beyond the ovaries (Note: the presence of gliomatosis peritonei does not change stage I disease to a higher stage) Microscopic residual; peritoneal evaluation negative (Note: the presence of gliomatosis peritonei does not change stage II disease to a higher stage) Lymph node involvement (metastatic nodules); gross residual or biopsy only; contiguous visceral involvement (omentum, intestine, bladder); peritoneal evaluation positive for malignancy Distant metastasis, including liver .. Lesioni ovariche funzionali Le lesioni funzionali, essendo la loro etiologia correlata ad uno stimolo di natura ormonale, sono diversamente distribuite in base all’età, con incidenza maggiore nel periodo neonatale (.%), come diretta conseguenza dello stimolo esercitato sulle ovaie dagli ormoni di origine materna, e nel periodo postmenarcale (.%), secondariamente all’attivazione dell’asse ipotalamo–ipofisario e quindi della funzione . Classificazione e stadiazione di malattia gonadale []. Le cisti funzionali possono essere follicolari, luteiniche e teco–luteiniche; ciascuna di esse è di natura benigna e tende a risolversi spontaneamente. ... Cisti follicolari Le cisti follicolari sono la conseguenza di un’anomalia della follicologenesi per cui un follicolo ooforo, formato da cellule della granulosa (non luteinizzate) e della teca, va incontro a crescita con aumento della cavità e del liquido in essa contenuto. L’aumento eccessivo del liquido follicolare porta sovente alla scomparsa, per degenerazione, dell’oocita facendo così assumere al follicolo l’aspetto di una cisti. Da un punto di vista anatomo–patologico esse appaiono come delle formazioni cistiche contenenti un liquido sieroso chiaro e rivestite da una parete grigiastra, traslucida; possono essere singole o multiple, uniloculari (più spesso) o multiloculari ed hanno un diametro di solito compreso tra e cm. Istologicamente, se la pressione endoluminale non è stata eccessiva, si può identificare lo strato delle cellule di rivestimento della granulosa; le cellule della teca esterna possono essere numerose con citoplasma aumentato di volume e di aspetto pallido (luteinizzate). Quando questa alterazione è significativa (ipertecosi), può causare un aumento della produzione di estrogeni. Sul piano endocrinologico, le cisti follicolari sono generalmente silenti, tuttavia possono occasionalmente produrre un’iperincrezione estrogenica, responsabile di pseudo–pubertà precoce o di anomalie del ciclo mestruale. Esse tendono alla riduzione progressiva e spontanea fino alla completa regressione, se presentano un diametro < cm; se invece hanno un diametro > cm, la risoluzione spontanea si verifica in una percentuale minore di casi [–]. ... Cisti luteiniche Le cisti luteiniche si sviluppano come conseguenza della formazione di un ematoma o di una raccolta liquida di colore giallo–citrino o siero–ematico all’interno del corpo luteo in una adolescente che ovviamente è andata incontro a ovulazione. Le cisti luteiniche sono infatti di riscontro pressocchè esclusivo dell’epoca postmenarcale. Da un punto di vista anatomo–patologico esse appaiono come delle formazioni Le masse ovariche in età adolescenziale cistiche generalmente uniche e uniloculari. Queste cisti sono rivestite da una corona di tessuto luteale di colore giallo chiaro contenente cellule della granulosa luteinizzate. Data la loro composizione istologica, esse possono presentare un’increzione ormonale autonoma che si ripercuote sul piano clinico con iperplasia dell’endometrio e irregolarità del ciclo mestruale. Le cisti luteiniche possono avere una duplice evoluzione: nella maggior parte dei casi vanno incontro ad una risoluzione spontanea in – settimane, mentre in alcuni casi si ha organizzazione del loro contenuto ematico in coaguli con conseguente formazione di una lesione cistica non più funzionale ma francamente patologica, che prende il nome di cisti emorragica del corpo luteo. Questo tipo di lesione può facilmente complicarsi con una torsione ovarica, una rottura della cisti e un sanguinamento (addome acuto). ... Cisti teco–luteiniche Le cisti teco–luteiniche rappresentano le lesioni funzionali meno comuni. Esse si formano quando il follicolo non va incontro a deiscenza e si verifica una conseguente luteinizzazione sia delle cellule della teca che di quelle della granulosa. A questo tipo di luteinizzazione, definita atresica, segue un aumento di liquido follicolare con formazione di una lesione cistica il cui diametro non supera generalmente i – cm. Le cisti teco–luteiniche sono solitamente bilaterali e tendono alla risoluzione spontanea []. .. Neoplasie ovariche Le neoplasie ovariche in età pediatrica seguono diversi criteri di classificazione, di cui due sono comunemente considerati essenziali al fine di un corretto inquadramento diagnostico e terapeutico. Il primo criterio di classificazione si basa sulla derivazione istologica della neoplasia []. I tumori ovarici traggono origine da una delle tre linee cellulari coinvolte nella formazione dell’ovaio: — le cellule germinali, che migrano verso l’ovaio dal sacco vitellino e sono totipotenti; . Classificazione e stadiazione di malattia — le cellule mesenchimali o stroma dell’ovaio, provenienti dalla cresta urogenitale; lo stroma ovarico comprende anche i cordoni sessuali, precursori dell’apparato endocrino dell’ovaio post–natale; — le cellule dell’epitelio celomatico di superficie, che ricopre la cresta urogenitale e che dà origine all’epitelio mülleriano durante lo sviluppo embrionale; da esso derivano le tube di Falloppio (cellule ciliate colonnari sierose), il rivestimento endometriale (cellule non ciliate colonnari) o le ghiandole endocervicali (cellule non ciliate mucinose). Vi è, come al solito, un gruppo di tumori che sfuggono alla classificazione e, infine, vi sono tumori secondari o metastatici. Il secondo criterio di classificazione delle neoplasie ovariche in età pediatrica prende in considerazione il grado di malignità [], suddividendole in: — neoplasie ovariche benigne, di cui la forma più frequente è il teratoma maturo cistico, seguito da fibromi e rare forme epiteliali; — neoplasie ovariche maligne, quali teratoma immaturo, yolk sac tumor, disgerminoma e carcinomi; — neoplasie ovariche borderline, come i tumori di origine epiteliale. Sebbene alcuni specifici tumori abbiano caratteristiche distintive e siano attivi dal punto di vista endocrinologico, la maggior parte sono non funzionanti e tendono a provocare sintomi relativamente lievi fino a quando essi non raggiungono grandi dimensioni. I tumori maligni hanno solitamente una diffusione al di fuori delle ovaie al momento della diagnosi. ... Tumori a cellule germinali I tumori a cellule germinali o germ cell tumors (GCT) rappresentano il % di tutti i tumori ovarici in età pediatrica e la maggior parte di essi sono di natura benigna, come nel caso del teratoma maturo (%) []. I GCT sono caratterizzati da una notevole omologia con i tumori di origine germinale del testicolo e originano, in modo anologo, dalla Le masse ovariche in età adolescenziale differenziazione della cellula germinale (Fig. .). Intorno alla IV–V settimana di vita intrauterina, le cellule germinali migrano dalla parete posteriore dell’intestino primitivo alla base del sacco vitellino verso la cresta urogenitale, sede della gonade primitiva. Durante tale migrazione, nidi di cellule totipotenti, distaccatisi dal nucleo centrale, possono rimanere inglobati nei tessuti circostanti e accrescersi dando origine ad una neoplasia. Figure .. Istogenesi e interrelazioni dei tumori di origine germinale . Classificazione e stadiazione di malattia Table .. Sedi di insorgenza dei GCT in età pediatrica Sede Regione sacro–coccigea Ovaio Testicolo Mediastino SNC Fegato, testa/collo, pelvi, vagina Frequenza 40% 30% 10% 10% 6% <1% Tumori appartenenti a questo gruppo possono infatti ritrovarsi con frequenza variabile lungo l’asse mediano, a qualunque livello del soma, da quello cefalico a quello caudale (Tab. .) []. Il rischio di malignità nei GCT è circa del % []. Teratomi I teratomi sono caratterizzati dalla coesistenza di elementi cellulari derivanti dai tre foglietti germinativi (ectoderma, endoderma e mesoderma). Essi sono suddivisi in tre categorie: maturi (benigni), immaturi (maligni) e monodermici o altamente specializzati. I teratomi maturi (benigni) rappresentano circa l’% di tutti i teratomi diagnosticati in età pediatrica. La maggior parte di essi sono cistici (cisti dermoidi) e presumibilmente derivati dalla differenziazione ectodermica delle cellule totipotenti. Tali teratomi sono bilaterali nel –% dei casi. Alla sezione, essi rivelano una parete sottile rivestita da un’epidermide opaca, grigio–bianca, rugosa; possono contenere ciuffi di capelli, peli e materiale sebaceo; è comune inoltre il riscontro di strutture dentali e aree calcifiche. Una tale conformazione dei teratomi maturi è dovuta alla prevalenza della linea cellulare ectodermica. All’esame istologico, la parete cistica è composta di epitelio squamoso stratificato (epidermide) con eventuali sottostanti ghiandole sebacee e altre strutture cutanee annessiali. Nella maggior parte dei casi, possono essere identificate altre strutture derivate dai foglietti germinativi, come cartilagine, tessuto osseo e tessuto tiroideo (Fig. ., .). Circa l’% dei teratomi maturi va incontro a trasformazione maligna di uno degli elementi che lo compongono (per esempio, carcinomi tiroidei, melanomi, ma in genere carcinoma a cellule squamose). In rari casi il teratoma è solido: manca in tal caso la differenziazione Le masse ovariche in età adolescenziale Figure .. Cisti dermoide Figure .. Teratoma maturo con strutture cutanee (freccia continua) e cartilaginee (freccia tratteggiata) . Classificazione e stadiazione di malattia preponderante di tipo ectodermico. Tali teratomi possono essere inizialmente difficili da distinguere rispetto ai teratomi immaturi (maligni), che quasi sempre sono solidi. I teratomi monodermici o altamente specializzati rappresentano un importante, raro gruppo di tumori, i più comuni dei quali sono gli struma ovarii e i carcinoidi. Essi sono sempre bilaterali. Lo struma ovarii è composto esclusivamente di tessuto tiroideo maturo e può essere iperfunzionante determinando ipertiroidismo. Il carcinoide ovarico, che probabilmente deriva dalla presenza di epitelio intestinale in un teratoma, può essere funzionante, in particolare nei tumori di dimensioni maggiori (> cm), con produzione di –idrossitriptamina e sindrome da carcinoide. I carcinoidi ovarici sono raramente maligni (meno di %). I teratomi immaturi (maligni) sono rari e differiscono dai teratomi maturi per il fatto che la componente tissutale ricorda quella osservata nel feto o nell’embrione piuttosto che nell’adulto (tessuti immaturi e quindi maligni); essi infatti costituiscono la forma non differenziata (immatura) dei teratomi. Questi tumori sono voluminosi (fino a cm) e hanno una superficie esterna liscia. In sezione, essi hanno una struttura prevalentemente solida. Vi sono aree di necrosi e di emorragia. Capelli, materiale grumoso, cartilagine, osso e calcificazioni possono essere presenti. All’esame microscopico, si rilevano quantità variabili di tessuto immaturo, che si differenzia in cartilagine, ghiandole, osso, muscolo, nervi. La successiva diffusione extra–ovarica di tali tumori dipende dal loro grado istologico (I, II, III), che si basa a sua volta sulla quantità di tessuto immaturo più rappresentato (neuroepiteliale) riscontrato alle sezioni istologiche: grado , % di elementi neuroepiteliali immaturi; grado I, <%; grado II, –%, grado III, >%. I teratomi immaturi tendono a crescere rapidamente e frequentemente infiltrano la capsula con diffusione locale o metastasi. Tuttavia, i tumori in stadio I hanno una prognosi eccellente [–]. Disgerminomi Queste neoplasie, che derivano da cellule germinali indifferenziate, sono definite disgerminomi quando insorgono nell’ovaio e sono l’equivalente dei seminomi testicolari. Relativamente rari, i disger- Le masse ovariche in età adolescenziale minomi rappresentano circa l’% di tutti i tumori primitivi maligni ovarici, l’–% di tutti i tumori a cellule germinali e tuttavia sono i tumori a cellule germinali maligni più frequenti (%) []. Circa il –% dei pazienti con disgerminoma, presentano anche anomalie nello sviluppo gonadale, con amenorrea o altre alterazioni ormonali []. Essi sono generalmente unilaterali (–%), solidi e di dimensioni che vanno da piccoli noduli a masse che potenzialmente possono riempire l’intero addome (fino a cm). Alla superficie di taglio, essi hanno un aspetto dal giallo–bianco al grigio–rosa e sono spesso molli e carnosi. All’esame istologico microscopico i disgerminomi sono costituiti da aggregati, isole o cordoni di cellule di grandi dimensioni (– micron di diametro), uniformi e poliedriche separati da setti connettivali contenenti linfociti. Tali cellule neoplastiche possono produrre Fosfatasi Alcalina Placentare (PLAP) e occasionalmente, se coesistono cellule del sinciziotrofoblasto, gonadotropina corionica umana (hCG). Tutti i disgerminomi sono maligni, ma il grado di atipia istologica è variabile e per questo solo un terzo è aggressivo, con infiltrazione dell’ovaio e dei tessuti circostanti. La sopravvivenza complessiva supera l’% []. Tumori del seno endodermico (tumori del sacco vitellino o yolk sac tumor) Questo tumore è raro, ma rappresenta per frequenza la seconda neoplasia maligna a cellule germinali, dopo il disgerminoma. Analogamente al sacco vitellino, esso è ricco di α–fetoproteina (AFP), che rappresenta un importante marcatore tumorale per tale neoplasia. Macroscopicamente si presenta come una massa di consistenza dura, grigio–giallastra, con numerose aree di necrosi ed emorragia che conferiscono a tale tumore una caratteristica friabilità ed una facilità di rottura prima e durante l’intervento chirurgico. I tumori del sacco vitellino mostrano diversi pattern di crescita solitamente distintivi, il più frequente è il pattern “reticolare”, microcistico o myxomatoso, anche se il più caratteristico è quello papillare o festonato che include i patognomonici corpi di Schiller–Duval, che però si presentano solo in un % dei casi. Generalmente i tumori del sacco vitellino sono unilaterali, ma crescono rapidamente e in modo aggressivo. . Classificazione e stadiazione di malattia Coriocarcinoma I coriocarcinomi sono tumori germinali costituiti da citotrofoblasto e sinciziotrofoblasto e sono estremamente aggressivi: al momento della diagnosi, spesso hanno già dato metastasi estese per via ematica al polmone, al fegato, all’osso e ad altri visceri. Essi producono alti livelli di gonadotropine corioniche (β–hCG) a volte utili per porre la diagnosi o per evidenziare le recidive. La maggior parte dei coriocarcinomi coesiste con altri tumori a cellule germinali e i coriocarcinomi puri sono estremamente rari. Altri tumori a cellule germinali Essi comprendono: il carcinoma embrionale, altro tumore altamente maligno formato da elementi cellulari poco differenziati, con estese aree di necrosi; si presenta frequentemente associato ad altri tumori a cellule germinali, come yolk sac tumor o coriocarcinoma; è generalmente unilaterale, in circa la metà dei casi si presenta clinicamente con pseudopubertà precoce e può determinare livelli elevati di PLAP, hCG e AFP. Il poliembrioma è un tumore maligno contenente i cosiddetti corpi embrioidi. I tumori a cellule germinali misti possono contenere varie combinazioni di disgerminomi, teratomi, tumore del sacco vitellino e coriocarcinoma []. ... Tumori dello stroma e dei cordoni sessuali (Sex Cord Stromal Tumor) Queste neoplasie derivano dallo stroma ovarico, che a sua volta è derivato dai cordoni sessuali della gonade embrionale. Poiché il mesenchima gonadico indifferenziato è in grado di produrre specifici tipi cellulari caratteristici sia delle gonadi maschili (Sertoli e Leydig) che delle gonadi femminili (granulosa e teca), nell’ovaio possono essere presenti neoplasie costituite da tutti questi tipi di cellule. Inoltre, poiché alcune di queste cellule secernono normalmente estrogeni (cellule della teca) o androgeni (cellule di Leydig), i loro corrispondenti tumori possono essere sia femminilizzanti (tumori a cellule della granulosa o della teca) sia mascolinizzanti (tumori a cellule del Sertoli–Leydig). Le masse ovariche in età adolescenziale Tumori a cellule della granulosa o della teca (di tipo giovanile) Questi tumori costituiscono l’% delle neoplasie dello stroma e dei cordoni sessuali []. Essi sono composti quasi interamente da cellule della granulosa o da un misto di cellule della granulosa e di cellule tecali. Macroscopicamente, tali neoplasie sono generalmente unilaterali e variano da foci microscopici a grandi masse solide e cistiche incapsulate. La componente cellulare granulosa rappresentata da piccole cellule, cuboidi o poligonali, che possono crescere in pattern trabecolari o insulari o di tipo follicolare. La componente tecale pu essere prominente ed rappresentata da grappoli o lamine di cellule cuboidali o poligonali. Le cellule tumorali presentano un citoplasma pi abbondante rispetto a quelle presenti nei tumori a cellule della granulosa degli adulti. Inoltre, paragonate a quest’ultimi, le neoplasie a cellule della granulosa in età pediatrica, presentano maggiori atipie nucleari ed attivit mitotica, senza per questo implicare una prognosi peggiore []. Questo gruppo di tumori presenta due caratteristiche distintive: la potenziale capacità di elaborare grandi quantità di estrogeni e il riconosciuto rischio di trasformazione maligna. In epoca premenarcale, a causa dell’iperincrezione di estradiolo da parte del tumore, si possono verificare segni di pubertà precoce: iperplasia dell’endometrio con sanguinamenti vaginali, ipertrofia mammaria, aumento della peluria nella zona pubica, maturazione genitale, aumento dell’età ossea []. Dopo il menarca, invece, i segni clinici della femminilizzazione sono meno specifici e caratterizzati da distensione e dolori addominali, irregolarità mestruali. In casi sporadici, il quadro clinico può essere caratterizzato da segni di virilizzazione (irsutismo, ipertrofia clitoridea, voce bitonale), espressione di un’esaltata attività androgenica da parte del tumore [] La previsione di malignità va dal al %: solitamente i tumori maligni presentano un andamento lento con recidive che possono comparire molti anni (– anni) dopo la rimozione del tumore originario. I tumori composti in prevalenza di cellule della teca non sono quasi mai maligni. Recentemente, ai tumori a cellule della granulosa, sono stati associati elevati livelli tissutali e serici di inibina, prodotta dall’ovaio stesso. Questo marcatore tumorale può essere utile per la diagnosi e per monitorare i pazienti sotto terapia per queste neoplasie. . Classificazione e stadiazione di malattia Fibromi Sono tumori benigni rari in età pediatrica, privi di attività ormonale. Sono unilaterali in circa il % dei casi e si presentano come masse solide, sferiche o lievemente lobulate, incapsulate, di consistenza dura, grigio–biancastre ricoperte da una capsula ovarica sierosa intatta e traslucida. All’esame istologico, sono costituiti da tessuto fibroso talvolta accompagnato da aree di calcificazione. Tumori stromali sclerosanti Sono rari tumori che si verificano comunemente nelle prime tre decadi di vita. Possono essere asintomatici o presentarsi clinicamente con irregolarità mestruali o dolore addominale. Di solito tali tumori sono unilaterali, solidi, con foci emorragici. All’esame istologico, sono costituiti da nidi di cellule separati da tessuto fibroso. Le cellule tumorali possono avere forma ovale o fusiforme, margini irregolari, nuclei vescicolari e rare mitosi. Tutti i casi riportati sono di natura benigna []. Tumori a cellule di Sertoli–Leydig I tumori a cellule di Sertoli–Leydig costituiscono solo il % delle neoplasie dello stroma e dei cordoni sessuali. In epoca premenarcale, l’iperincrezione di androgeni determina l’insorgenza di segni di virilizzazione (irsutismo, ipertrofia del clitoride, abbassamento del tono della voce e aumento della velocità di accrescimento); dopo il menarca si associano ad amenorrea ed acne [] Dal punto di vista morfologico, la superficie di taglio è solitamente solida e varia nell’aspetto dal giallo al marrone dorato. All’esame istologico, i tumori ben differenziati presentano tubuli composti da cellule del Sertoli e cellule del Leydig dispersi nello stroma. I tumori scarsamente differenziati hanno un aspetto sarcomatoso con una disposizione disordinata dei cordoni cellulari. Le cellule di Leydig possono essere assenti. Nella maggior parte dei casi, tali neoplasie sono unilaterali e quelle diagnosticate in stadio >I, hanno natura maligna, possono dare recidive e metastasi. È stato descritto un raro sottotipo nei tumori a cellule di Sertoli–Leydig: il tumore dei cordoni sessuali a tubuli anulari. Quest’ultimo può asso- Le masse ovariche in età adolescenziale ciarsi alla sindrome di Peutz–Jeghers, è solitamente benigno, ma nel % dei casi ha un decorso maligno. Le sue dimensioni sono limitate ed è costituito da tubuli anulari che circondano globuli eosinofili []. ... Tumori epiteliali I tumori epiteliali prendono origine dall’epitelio di rivestimento dell’ovaio il quale, derivando dall’epitelio celomatico che riveste la cresta urogenitale, ha la capacità di differenziarsi in epitelio sieroso (simile a quello delle salpingi) e mucinoso (simile a quello endocervicale e endometrioide). I tumori epiteliali in età pediatrica includono forme neoplastiche benigne (%), borderline (a bassa potenzialità maligna) (%) e forme con evidenti caratteristiche di malignità (%) []. Le neoplasie epiteliali possono accrescersi notevolmente, raggiungendo considerevoli dimensioni (fino a cm) e peso (fino a Kg) []. Tumori sierosi Il cistadenoma sieroso non papillifero, pur rappresentando la più frequente neoplasia epiteliale benigna, è raro in età pediatrica. Esso appare come una massa ovoidale con superficie liscia e consistenza soffice per la presenza di formazioni cistiche che contengono un liquido chiaro o ambrato. Il cistadenoma sieroso papillifero è simile al precedente, ma da questo si discosta per la presenza di proliferazioni di tipo papillare all’interno e sulla superficie della cisti (Fig. .). Esso si manifesta per lo più in età postpuberale ed è bilaterale nella metà dei casi. Il carcinoma sieroso è una lesione francamente maligna, di raro riscontro nell’infanzia, frequentemente bilaterale. Esso si presenta come una formazione a struttura mista (solida e cistica), con estese ramificazioni e proliferazioni papillari spesso prive di asse stromale o con strutture simil–ghiandolari nelle aree più solide (Fig. .). I carcinomi sierosi di basso grado sono rari e quindi spesso queste lesioni si presentano con diffusa infiltrazione dello stroma e della capsula dell’ovaio []. . Classificazione e stadiazione di malattia Figure .. Cistoadenoma sieroso Figure .. Carcinoma sieroso con tipiche proliferazioni papillari Tumori mucinosi Il cistadenoma mucinoso appare come una formazione plurilobulata per la presenza di formazioni cistiche a contenuto liquido, talvolta emorragico, rivestite da un epitelio cilindrico secernente. È bilaterale Le masse ovariche in età adolescenziale nel –% dei casi. Il carcinoma mucinoso, rarissimo in età pediatrica, è frequentemente monolaterale e, alla diagnosi, si presenta spesso diffuso. Macroscopicamente appare come una struttura cistica plurilobata, a contenuto liquido, con cordoni solidi costituiti da cellule mucipare atipiche. Oltre l’% dei carcinomi invasivi mantengono aree di differenziazione cistoadenomatosa o borderline, suggerendo una progressione verso la malignità. .. Torsione ovarica La torsione ovarica è il risultato della rotazione dell’organo sul proprio peduncolo vascolare, con compromissione, parziale o completa, del flusso linfatico, venoso e arterioso. Tale evento determina congestione del parenchima ovarico, ischemia e infarto emorragico fino alla necrosi della gonade. Un aspetto macroscopico tipico dell’ovaio in torsione è l’ovaio black–bluish, che indica una gonade di dimensioni aumentate con colore che va dal blu al nero e che è dovuto all’ischemia emorragica, all’edema e all’infiammazione della gonade. La torsione dell’ovaio destro è più frequente di quella dell’ovaio sinistro in un rapporto che varia da : a :, perchè il legamento utero–ovarico di destra è fisiologicamente più lungo del sinistro e perché, a sinistra, la presenza del colon sigma limita la mobilità ovarica, svolgendo un ruolo protettivo [–]. La torsione ovarica può verificarsi su un ovaio normale oppure essere associata alla presenza di masse ovariche, come cisti o neoplasie. È per questo che i due picchi di maggior frequenza con cui un ovaio può andare incontro a torsione possono riflettere la distribuzione bimodale delle lesioni funzionali: periodo neonatale, per influenza da parte degli ormoni materni e periodo postmenarcale, secondariamente al cambiamento dell’assetto ormonale che avviene con la pubertà. Nel periodo adolescenziale inoltre, si verifica un importante aumento delle dimensioni ovariche che promuove la torsione. Nel caso in cui la gonade in torsione si associ a tumore, quello più frequentemente riscontrato è il teratoma maturo []. Quest’ultimo favorisce la torsione perché determina un aumento sia in dimensioni sia nel peso della gonade []. Soltanto nel –% dei casi la torsione ovarica si associa a patologia maligna: le neoplasie di natura maligna creano infatti una reazione in- . Classificazione e stadiazione di malattia fiammatoria a livello dei tessuti circostanti che favorisce la formazione di aderenze, le quali andranno a limitare la mobilità dell’ovaio, impedendone la torsione [–]. Il rischio di recidiva nella torsione ovarica è stimato intorno al –% []. .. Analisi istopatologica intraoperatoria Nella patologia ovarica, la biopsia intraoperatoria può essere fondamentale per ottenere una diagnosi istologica di certezza riguardo la natura della lesione è determinante nella scelta dell’approccio chirurgico [–]. Una revisione sistematica di , donne con patologia ovarica, in un range di età da a anni, ha concluso che l’accuratezza diagnostica dell’analisi istopatologica intraoperatoria è elevata per tumori benigni e maligni (sensibilità rispettivamente del % e del %), ma ridotta per tumori borderline (sensibilità %) []. Questo perché le lesioni ovariche epiteliali hanno spesso un aspetto eterogeneo conservando aree che ricordano cistoadenomi o tumori borderline. Non ci deve sorprendere quindi che circa il –% dei tumori diagnosticati come borderline all’esame intraoperatorio risultino carcinomi ad un campionamento più approfondito [–]. Le masse ovariche in età adolescenziale Referenze [] M M, H D, A D. Epithelial ovarian tumors in children: a retrospective analysis. J Pediatr Surg. ; (): –; discussion –. [] B JL, B H, J H, , N HY, P S. FIGO staging classifications and clinical practice guidelines in the management of gynecologic cancers. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. 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Anche l’utero riduce rapidamente le sue dimensioni dopo i primi mesi di vita. Per qualche anno la crescita di questo organo è minima, poi si fa più netta: a anni viene raggiunto di nuovo il peso presente alla nascita. La maturazione successiva dipende dalla produzione estrogenica che si verifica con la pubertà. L’ovaio è l’unico organo che non va incontro a riduzione volumetrica, ma subisce un profondo cambiamento strutturale: si riduce la corticale e il numero dei follicoli primordiali in essa contenuti, mentre aumenta lo stroma. Esso subisce un modesto ma progressivo incremento di volume fino ai anni, momento in cui si verifica una netta accelerazione della crescita dell’organo. Contemporaneamente l’ovaio si posiziona nella pelvi e si stabilisce nella sua sede definitiva in epoca premenarcale []. Le masse ovariche in età adolescenziale ... Anamnesi Nella comunicazione con pazienti così giovani, è preferibile innanzitutto un ambiente tranquillo e amichevole; è fondamentale evitare la presenza di molti operatori, per garantire una situazione che salvaguardi il più possibile l’intimità della bambina. È necessario spendere un po’ di tempo per entrare in rapporto con la paziente, ponendo qualche domanda riguardante i suoi giochi preferiti, la scuola o altri suoi interessi. È importante anche spiegare con calma e con un linguaggio chiaro ed appropriato alla madre e alla figlia in cosa consiste l’esame. L’indagine anamnestica prevede un’anamnesi personale e familiare. Alle bambine più grandi viene infine chiesto se preferiscono che il genitore rimanga all’interno dell’ambulatorio durante l’esame clinico: nella maggior parte dei casi preferiscono la presenza della madre [–]. ... Esame obiettivo L’esame obiettivo deve valutare la situazione muscolo–scheletrica, il peso, l’altezza e le proporzioni corporee, lo stato nutrizionale, la presenza o meno di peluria, di caratteri sessuali secondari, o di tratti somatici particolari. È opportuno osservare e palpare anche la regione mammaria. La posizione più adatta alla visita può essere: “a rana” (o “ad ali di farfalla”), con le gambe flesse sulle cosce e divaricate; la posizione litotomica; raramente, la posizione genupettorale, prona (utile per una buona visualizzazione di vagina e cervice senza strumenti). L’esame obiettivo di una bambina è composto da: palpazione addominale, ispezione dei genitali esterni e dei genitali interni. La palpazione addominale, che deve essere leggera e delicata, è utile nell’evidenziare zone di dolorabilità, presenza di masse addominali o ernie della parete addominale. L’ispezione dei genitali esterni comprende: — visualizzazione dell’aditus vaginale e dell’imene tramite una lieve trazione laterale e verso il basso delle grandi labbra. In tal caso, va osservata la conformazione dell’imene e la sua pervietà. Le possibili varianti conformazionali dell’imene sono: imene semilunare (o con rima posteriore), imene anulare e imene ridondante. La pervietà dell’imene può essere testata semplice- . Valutazione clinica in età infantile ed in età adolescenziale — — — — mente con un cotton fiock inumidito in soluzione fisiologica. Anomali congenite non comuni sono rappresentate dall’imene imperforato, cribroso o settato. I valori normali del diametro trasverso dell’imene sono . ± . mm, mentre il diametro antero–posteriore misura . ± . mm. osservazione del meato uretrale esterno, che può presentare piccole cisti o emangiomi. ispezione del clitoride, con particolare attenzione per le sue dimensioni (aumentate in caso di stimolo androgenico) e per la plica cutanea che lo ricopre. Le normali dimensioni del clitoride in una bambina sono: mm in lunghezza e mm nel diametro trasverso. esame dello stato della mucosa delle piccole labbra e del vestibolo. La fisiologica sottigliezza del rivestimento mucoso in zone così altamente vascolarizzate determina un aspetto iperemico, da non confondere con uno stato flogistico. Nelle bambine al di sotto dei anni, le piccole labbra possono presentare sinechie nella parte posteriore: rassicurare la madre che non hanno alcun significato patologico. Possono essere presenti eventuali segni di estrogenizzazione della mucosa, evidenziabili dalla imbibizione ed ispessimento del tessuto, dal prodursi delle prime rugosità tipiche della mucosa vulvovaginale e dall’aumento della pigmentazione. Da notare infine, segni di flogosi (edemi, iperemie, lesioni da grattamento) ed aree di depigmentazione cutanea. osservazione del perineo e della regione anale. Possono essere riscontrati stati infiammatori, escoriazioni e macchie pigmentate. L’ispezione dei genitali interni fa riferimento soprattutto all’ecografia pelvica. Quest’ultima, in alcuni casi, può essere integrata con altre procedure diagnostiche, come la colposcopia o la vaginoscopia. L’esplorazione bimanuale (o retto–addominale) è eseguita in posizione litotomica o supina con le gambe divaricate. L’esaminatore inserisce l’indice di una mano nel retto e l’altra mano sull’addome. L’esplorazione bimanuale può fornire informazioni sullo spessore dell’utero e, poiché le ovaie delle bambine non sono palpabili essendo localizzate più in alto nella pelvi rispetto all’adulto, la palpazione di masse dovreb- Le masse ovariche in età adolescenziale be allertare l’esaminatore per la possibile presenza di cisti o tumori ovarici [–]. .. Valutazione clinica nell’adolescente ... Anamnesi Per un’adeguata comunicazione la paziente deve essere rassicurata sulla totale riservatezza della visita medica. In questo modo il medico riuscirà a raggiungere una maggiore confidenza con la paziente e ad ottenere da lei un maggior numero di informazioni utili []. L’indagine anamnestica riguarda soprattutto le caratteristiche del ciclo mestruale della ragazza: età al momento del menarca, regolarità e durata dei cicli mestruali, sintomi premestruali (tumefazione mammaria, gonfiore, ecc), dolore (prima e durante il ciclo) e quantità di sangue ad ogni ciclo (stimata dal numero di assorbenti utilizzati). Alla paziente viene chiesta anche l’età in cui si è sviluppato il seno (di solito trascorrono circa . anni tra la cresita del seno e il menarca). L’età del menarca è molto variabile e dipende dalla familiarità, dalla zona geografica, dal peso, dalla nutrizione e dalla presenza o meno di patologie pregresse. Viene inoltre chiesto alla paziente se ha mai accusato dolore addominale nei periodi intermestruali: esso potrebbe essere indicativo di una lesione ovarica. In alcuni casi, le giovani pazienti possono essere già sessualmente attive e pertanto l’indagine anamnestica non deve escludere una diagnosi di gravidanza ectopica, aborto spontaneo o mola idatiforme. ... Esame obiettivo L’esame obiettivo dell’adolescente deve valutare il peso, l’altezza, la presenza o meno di irsutismo, soprattutto su un lato del volto o sotto il mento, perdita di capelli, qualsiasi segno di sindrome metabolica, incluso un aumento della circonferenza addominale. La cute della regione cervicale posteriore deve essere ispezionata per valutare la presenza di acanthosis nigricans, che potrebbe essere orientativa nella diagnosi di diabete mellito. È utile esaminare il seno alla ricerca di eventuali tumefazioni e le ascelle per valutare la presenza di linfoade- . Valutazione clinica in età infantile ed in età adolescenziale nomegalia. La visita addominale per escludere la presenza di masse palpabili o di punti dolorosi. Per quanto riguarda l’ispezione dei genitali esterni, deve essere valutata la peluria a livello del monte di Venere e delle grandi labbra, le dimensioni del clitoride (valori normali: - mm), il meato uretrale esterno, l’imene e il suo orificio, la mucosa delle piccole labbra e del vestibolo e infine il perineo e l’ano. La mucosa vaginale delle adolescenti si presenta ispessita e di colore rosa opaco in contrasto con quella delle bambine prepubere, che invece sono dotate di una mucosa sottile e di colore rosso. Le ghiandole del Bartolini sono localizzate alle ore e e possono infiammarsi ed infettarsi. Anche l’imene, nelle adolescenti, è più ispessito. Le stesse anomalie congenite imenali riscontrate nelle bambine (imene imperforato, cribroso, settato) possono verificarsi nelle adolescenti. L’epitelio squamoso stratificato della cervice è omogeneamente di colore rosa opaco; tuttavia in molte adolescenti si può riscontrare un’area eritematosa che circonda l’orificio uterino esterno: tale area è definita ectropion. Quest’ultimo è costituito da epitelio colonnare endocervicale, per cui la giunzione squamo–colonnare, invece di essere localizzata nell’endocervice, è visibile a livello della portio uterina. L’ectropion non è una condizione patologica e può persistere negli anni, soprattutto se la paziente fa uso di contraccettivi orali. In taluni casi può essere indicata l’esplorazione bimanuale: l’esaminatore inserisce due dita di una mano in vagina e l’altra mano sull’addome (palpazione vagino–addominale). In questo caso si possono valutare le caratteristiche dell’utero e degli annessi e l’eventuale presenza di masse ovariche. La consistenza delle ovaie, nelle adolescenti, è fisiologicamente gommosa e la loro lunghezza è di circa cm. Nei casi in cui l’orificio imenale è ridotto, viene preferita una palpazione bimanuale retto–addominale. Le masse ovariche in età adolescenziale Referenze [] B V, D M. L’esame ginecologico della bambina. In: B V, D M, editors. Ginecologia dal periodo neonatale all’età evolutiva. Firenze: SEE Editrice; . p. –. [] A A. The gynecological approach to the child, adolescent, and young adult. In: A A, D L, editors. Pediatric, Adolescent and Young Adult Gynecology: John Wiley & Sons; . p. –. [] E SJ, L MR. Emans, Laufer, Goldstein’s Pediatric and Adolescent Gynecology. th ed: Lippincott Williams & Wilkins; . [] T JS, MC L, E SL, R E, T JE, E SJ. Confidentiality and adolescents’ use of providers for health information and for pelvic examinations. Arch Pediatr Adolesc Med. ; (): –. Capitolo V Sintomatologia La presenza di una lesione ovarica funzionale, neoplastica o di altra natura è una condizione spesso asintomatica. Una lesione ovarica può essere riscontrata accidentalmente come una massa addominale palpabile o durante un esame ecografico dell’addome. Nei restanti casi, la sintomatologia delle masse ovariche è variabile e non rappresenta un utile parametro per differenziare le forme maligne da quelle benigne. Il sintomo più comunemente riscontrato è il dolore addominale, acuto o cronico. In alcuni casi si possono riscontrare anche sintomi secondari e anomalie ormonali derivanti dall’attività endocrina della massa ovarica [–] .. Dolore addominale acuto In presenza di dolore addominale acuto, è innanzitutto necessario distinguere tra una affezione gastro–intestinale o ovarica ed in particolare una torsione. La principale diagnosi differenziale in età pediatrica deve essere fatta con l’appendicite acuta. In quest’ultimo caso si riscontra all’esordio un dolore addominale che migra dalla regione epigastrica verso il quadrante inferiore destro, al contrario, in caso di torsione ovarica l’esordio del dolore è tipicamente a livello pelvico, improvviso e severo []. Nella diagnosi di appendicite, si provoca dolore con la palpazione profonda nella sede appendicolare in fossa iliaca destra (punto di Mac Burney) ed è importante rilevare la positività del segno di Blumberg e di Rovsing. Sintomi associati comuni sono rappresentati dalla nausea, dal vomito e dalla presenza di leucocitosi. L’invaginazione intestinale è la seconda causa più comune di dolore addominale acuto nei bambini. Il dolore da invaginazione intestinale è tipicamente colico, intermittente e severo; flettere le gambe sull’addome diventa doloroso per tali pazienti ed essi diventano letargici Le masse ovariche in età adolescenziale quando tale dolore recede. Altra causa di dolore addominale acuto è la presenza di malrotazione intestinale con una possibile un’ostruzione acuta, uno dei principali sintomi associati è il vomito biliare. Il diverticolo di Meckel è la più comune anomalia congenita del tratto gastrointestinale. Esso può rimanere asintomatico per tutta la vita, oppure manifestarsi clinicamente con sanguinamento rettale, ostruzione intestinale (dolore addominale acuto) o raramente perforazione. Altre possibili cause di dolore addominale acuto in pazienti pediatrici possono essere: le infezioni (endometrite, pelvic inflammatory disease), l’endometriosi, la gravidanza ectopica o il cosiddetto “mittleschmerz”, termine che indica il dolore in corso di ovulazione. In alcuni casi tale dolore è particolarmente severo e può persistere per – giorni; si ritiene che sia legato all’irritazione peritoneale per la fuoriuscita del normale liquido follicolare al momento della rottura del follicolo e dell’espulsione dell’ovocita [–]. .. Dolore addominale ricorrente In caso di torsioni ovariche intermittenti con risoluzioni spontanee, la paziente può riferire dolore addominale di tipo ricorrente. Tale quadro comunque può evolvere verso una torsione ovarica irreversibile. .. Dolore addominale cronico In presenza di lesioni ovariche, si parla più propriamente di dolore pelvico cronico che, secondo l’American College of Obstetricians and Gynecologists, rappresenta un dolore non ciclico della durata di almeno mesi oppure un dolore ciclico della durata di almeno mesi; in entrambi i casi viene ostacolato il normale svolgimento delle attività quotidiane []. All’esame clinico devono essere valutate attentamente le caratteristiche del dolore: la severità, la durata, la relazione con il ciclo mestruale (ciclico o non ciclico), i fattori che ne determinano il peggioramento o l’attenuazione, la localizzazione. Alla giovane paziente viene inoltre chiesto di identificare il dolore con una scala da a . In alcune adolescenti con dolore pelvico cronico, per una corretta diagnosi può essere . Sintomatologia indicata una laparoscopia esplorativa. Oltre alle affezioni ovariche, altre cause di dolore pelvico cronico possono essere: l’endometriosi, la pelvic inflammatory disease, l’emoperitoneo, la sierosite, gli ascessi tubo–ovarici e le cisti paratubariche. .. Sintomi secondari I principali sintomi associati alle masse ovariche in età pediatrica sono rappresentati dalla anoressia, dalla nausea, dal vomito, dalla poliuria, dall’urgenza minzionale e dall’incremento della circonferenza addominale, in caso di masse ovariche particolarmente voluminose. In rari casi, si può verificare distress respiratorio, sub occlusione intestinale, schock emorragico per una emorragia intracistica o una rottura intraperitoneale [–]. .. Alterazioni ormonali È stata dimostrata la presenza di attività endocrina nel % delle lesioni ovariche sia neoplastiche che non neoplastiche [–]. Cisti di tipo follicolare possono secernere estrogeni e causare per questo un precoce sviluppo sessuale nelle bambine pre–pubere, mentre cisti di tipo luteale, prevalentemente post–menarcali, sono spesso associate a modificazioni del ciclo mestruale per allungamento della fase luteale, dovuto alla maggiore produzione di progesterone da parte della cisti. Tumori maligni a cellule germinali possono essere associati a pubertà precoce come risultato della produzione di βhCG e estrogeno. Tumori maligni dello stroma e dei cordoni sessuali (neoplasie a cellule della granulosa giovanili, carcinoma embrionale, poliembrioma) possono produrre estrogeni e neoplasie femminilizzanti — oppure possono secernere androgeni — neoplasie virilizzanti —, come nei tumori di Sertoli–Leydig. Nel caso in cui tali neoplasie siano femminilizzanti, esse possono produrre aumento del volume mammario, aumento della peluria pubica e sanguinamenti vaginali; nel caso in cui siano virilizzanti, si può verificare: irsutismo, oligomenorrea, amenorrea, asimme- Le masse ovariche in età adolescenziale tria delle dimensioni mammarie, abbassamento della voce, alopecia androgenetica (calvizie), acne e aumento del volume clitorideo. . Sintomatologia Referenze [] K YA, L JA, K S, A L. Characteristics and management of adnexal masses in a canadian pediatric and adolescent population. J Obstet Gynaecol Can. ; (): –. [] I S, Y SZ, G JR. Management and outcomes of ovarian masses in children and adolescents. Am Surg. ; (): –. [] Y JH, B J, B LS. Ovarian Pathology for the Pediatric Urologist. Urology. ; (): –. [] A DG, S N, F BS, T RV. The epidemiology of appendicitis and appendectomy in the United States. Am J Epidemiol. ; (): –. [] C A, E O, A H, O C, O G, E A, et al. 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Nella bambina le ovaie sono masserelle sferoidali, a margini netti, ecostrutturalmente solide e omogenee, con diametro intorno ai – mm. Questo aspetto deriva dalla presenza della componente stromale, midollare e corticale, indistinguibili a causa delle microscopiche dimensioni dei follicoli. In seguito, la differenziazione tra corticale e midollare si fa sempre più netta con la comparsa dei primi follicoli ecograficamente rilevabili, di circa – mm. Con il tempo, le dimensioni ed il numero dei follicoli aumentano ulteriormente e la componente stromale manifesta una vascolarizzazione sempre più evidente []. Pertanto, le costituenti ecografiche che vanno sempre ricercate e valutate attentamente sono tre: follicolare, stromale e vascolare. L’indagine ecografica, con l’accertamento effettuato per via sovrapubica o in caso di adolescenti sessualmente attive anche con sonda endovaginale, evidenzia il volume dell’ovaio, la sua morfologia e il suo contorno. Dal punto di vista fisiologico, il volume dell’ovaio varia con l’età da meno di , cm nelle bambine sotto i due anni, a ,–, cm nelle pazienti postpuberali. Inoltre, con l’età, si ha anche una variazione della morfologia ovarica: nelle bambine sotto gli otto anni l’ovaio si presenta generalmente solido, mentre con la pubertà lo spettro ultrasonografico della gonade vira verso l’aspetto cistico, parallelamente all’attività ovulatoria che si instaura. Da un punto di vista patologico, vanno analizzate con attenzione le ovaie il cui volume supera la norma per il grado di sviluppo puberale e Le masse ovariche in età adolescenziale per età, ovaie con morfologia non sferoidale e con contorni irregolari (fig. .). Figura .. Ecografia ovaio destro normale in bambina di anni Le cisti semplici, quasi invariabilmente associate a benignità e meritevoli di semplice osservazione, si distinguono in quanto presentano morfologia approssimativamente sferica, parete sottile e contenuto liquido perfettamente transonico (non corpuscolato). Un esempio di cisti ovarica semplice è la cisti follicolare o funzionale: raramente oltre i mm di diametro ed è sempre dimostrabile il parenchima ovarico da cui origina. Essa di norma regredisce con la fase mestruale del ciclo (fig. .). Figura .. Ecografia: cisti semplice . Diagnostica per immagini Le cisti complesse, richiedono sempre un approfondimento diagnostico. Esse sono caratterizzate da molti echi interni riferibili a muco, pus o materiale ematico, grossolane travate interne (ipoecogene) riferibili a setti, calcificazioni o papille e contenuto misto solido–liquido corpuscolato o meno. Appartiene a questa categoria la cisti emorragica del corpo luteo, che può raggiungere oltre mm di diametro, presenta contenuto liquido corpuscolato, con evidenti sepimenti ed il parenchima ovarico di origine è quasi sempre riconoscibile. La cisti può scomparire durante la fase mestruale e la sua rottura può causare emoperitoneo (liquido nello scavo di Douglas e se il sanguinamento è cospicuo il liquido è rintracciabile anche tra le anse intestinali e, progressivamente in sede periepatica e perisplenica) []. La cisti emorragica del corpo luteo può condurre a un dilemma diagnostico, poiché la sua struttura ultrasonografica può presentarsi complessa o solida, nonostante la sua natura benigna. Balan e coautori [] hanno documentato una paziente nella quale una lesione ovarica appariva fortemente sospetta per malignità all’ecografia, ma che in realtà risultò essere una cisti emorragica del corpo luteo (Hemorragic Corpus Luteum Cyst), dopo l’intervento chirurgico. Nello studio di Spinelli e collaboratori [] il .% delle HCLC analizzate si presentavano con struttura complessa, nonostante la loro natura funzionale (fig. . e fig. .). Figura .. Ecografia: cisti emorragica Le masse ovariche in età adolescenziale Figura .. Ecografia: cisti corpuscolata Fra i tumori a cellule germinali, i teratomi maturi, si presentano ecograficamente come una lesione cistica, uniloculare, con un nodulo iperecogeno all’interno definito Nodulo di Rokitansky o dermoid plug, che può contenere capelli, frammenti di osso o denti. All’interno della massa altri tipici aspetti ecografici del teratoma maturo sono rappresentati da lunghe linee e spot iperecogeni, corrispondenti a peli che galleggiano liberamente nel liquido cistico (dermoid mesh), da un sottile strato lievemente iperecogeno, dovuto alla presenza di sebo che galleggia sopra il liquido sieroso cistico; dalla presenza di coni d’ombra dovuti a componenti calcifiche, i quali spesso rendono difficile o addirittura impossibile valutare correttamente le dimensioni dei teratomi maturi [–]. I teratomi immaturi invece, presentano dimensioni maggiori, struttura complessa, foci adiposi sparsi e poche calcificazioni []. Secondo Alotaibi e Navarro, [] la predominanza di una componente cistica suggerisce la diagnosi di teratoma maturo, mentre una struttura prevalentemente solida o complessa suggerisce un teratoma immaturo. Recentemente, Vaysse e collaboratori [] hanno proposto un cut–off di . cm per differenziare le neoplasie germinali benigne da quelle maligne. I disgerminomi, forma più comune di neoplasia ovarica . Diagnostica per immagini maligna in età pediatrica, si presentano all’indagine ecografica come masse solide e lobulate per la presenza di sottili setti fibrovascolari all’interno della massa tumorale. Spesso all’interno di queste lesioni si rilevano calcificazioni o piccole cisti, che possono essere il risultato di necrosi ed emorragie [–]. Nell’ambito dei tumori dello stroma e dei cordoni sessuali, i tumori a cellule della granulosa rappresentano la forma più comune. L’aspetto ecografico di quest’ultimi è estremamente variabile: possono presentarsi come masse solide, neoplasie con componenti emorragiche e fibrotiche, o lesioni cistiche multiloculari. Tele eterogeneità è correlata alla presenza di emorragia intratumorale, infarto, degenerazione fibrosa e irregolare rigenerazione cellulare. Anche i fibromi sono caratterizzati da un variabile aspetto ecografico e ciò dipende dalla quantità di tessuto fibroso che contengono. I tumori a cellule di Sertoli–Leydig si presentano come masse solide, prevalentemente ipoecogene []. Tra i tumori epiteliali, i più comuni sono sierosi e mucinosi. I cistadenomi sierosi si presentano ultrasonograficamente come masse cistiche uniloculari o multiloculari con setti sottili. I cistadenomi mucinosi sono tipicamente di notevoli dimensioni, cistici, multiloculari con setti sottili e cavità contenenti liquido all’interno della lesione. I cistadenofibromi sierosi sono rare masse cistiche, benigne, caratterizzate da stroma fibroso (solido) all’interno della lesione. In presenza di torsione ovarica, l’ecografia consente di verificare se la lesione è insorta su un ovaio sano, oppure se è complicanza di una lesione ovarica preesistente. Il segno ecografico più frequente in caso di torsione su un ovaio non patologico è l’aumento volumetrico dell’organo a causa dell’edema e della congestione venosa []. L’ingrandimento può essere così importante da far assumere all’ovaio colpito dimensioni dieci volte maggiori rispetto al controlaterale [–]. Nel –% dei casi si evidenziano piccole cisti, distribuite alla periferia dell’ovaio,causate dall’incremento del contenuto fluido nei follicoli periferici conseguentemente alla stasi linfatica e venosa. L’immagine ecografica del peduncolo avvolto su se stesso (“a spirale”) può essere ben visibile negli adulti ma raramente rilevabile in età pediatrica []. Mediante l’indagine ecografica è inoltre possibile valutare la presenza di eventuali raccolte liquide in addome o nel cavo del Douglas (segno tardivo, frequentemente associato a emorragia del tessuto ovarico e a grave compromissione ischemica di quest’ultimo) Le masse ovariche in età adolescenziale []. In caso di torsione su ovaio patologico, la lesione potrà apparire cistica, complessa o solida all’ecografia. L’osservazione di una massa complessa o solida è associata a un rischio maggiore di malignità []. A parte sono considerate le cisti emorragiche del corpo luteo associate a torsione, che, nonostante la loro immagine ecografica complessa o solida, sono di natura funzionale. .. Ecocolor doppler L’utilizzo dell’ecocolor doppler può essere di aiuto nella diagnosi di torsione ovarica, ma il suo ruolo di strumento diagnostico rimane attualmente controverso: se infatti la valutazione di un assente flusso ematico in direzione dell’ovaio suggerisce la diagnosi di torsione, la presenza di flusso non la esclude []. Questa metodica consente di visualizzare sia il flusso venoso sia quello arterioso. La mancanza di flusso venoso è sicuramente più frequente rispetto a quella arteriosa, infatti le arterie, oltre ad avere una pressione maggiore e quindi a essere meno facilmente comprimibili, hanno una duplice origine: arteria ovarica e ramo ovarico dell’arteria uterina. In caso di torsione ovarica intermittente, con risoluzione spontanea, lo studio mediante doppler darà immagini diverse in base al momento in cui questo viene eseguito []. Tuttavia, in assenza di flusso sia arterioso che venoso la probabilità di torsione è molto alta [–]. Alcuni autori riportano una bassa specificità e sensibilità del color doppler come strumento di diagnosi. Tuttavia, tali studi non trattano esclusivamente casi pediatrici e ciò può creare imprecisione nei risultati. .. Ueland index e ovarian crescent sign (OCS) Per classificare e distinguere i tumori pediatrici benigni da quelli maligni, sono stati introdotti due sistemi di punteggio basati su reperti ultrasonografici (ultrasonographic scoring system). Il primo è l’ Ueland Index è calcolato a partire da volume del tumore e dalla sua struttura ecografica e ha un cut–off < per le lesioni benigne e ≥ per quelle maligne []. Il secondo l’Ovarian Crescent Sign (OCS) o . Diagnostica per immagini “segno della mezza luna ovarica” misura, invece, la quantità di tessuto ovarico sano adiacente alla cisti ed è per questo un buon indicatore di benignità, soprattutto nelle bambine postmenarcali []. .. Tomografia computerizzata (TC) La tomografia computerizzata (TC) può contribuire alla valutazione diagnostica delle masse ovariche tramite la definizione delle caratteristiche della parete, del contenuto intracavitario e dell’identificazione precisa della struttura di provenienza. In particolare, tale strumento diagnostico può risultare utile quando all’ecografia non può essere stabilita l’origine della massa pelvica o quando è necessario valutare l’estensione pelvica ed extra–pelvica della lesione. La TC è inoltre particolarmente utile nella ricerca delle lesioni metastatiche. Alla TC le neoplasie benigne si presentano come masse ripiene di liquido con componenti di tessuto adiposo, emorragia e calcificazioni (fig. . e .), mentre le neoplasie maligne sono caratterizzate da maggiori dimensioni e struttura prevalentemente solida, con occasionali aree cistiche e grossolane calcificazioni. Figura .. TC assiale: cisti semplice Le masse ovariche in età adolescenziale Figura .. TC assiale:cisti emorragica Nell’ambito dei tumori a cellule germinali, i teratomi maturi presentano alla TC una caratteristica patognomonica: la presenza di grasso intratumorale consistente in tessuto adiposo — a livello della parete cistica o del nodulo di Rokitansky — o in sebo contenuto nel lume cistico. La presenza di componenti calcifiche all’interno del nodulo di Rokitansky incrementa il sospetto di teratoma maturo alla TC. In quest ultimo, infatti, le calcificazioni hanno una distribuzione focale e una forma curvilinea, mentre nel teratoma immaturo, le calcificazioni sono disperse all’interno della massa. Dal momento che la diagnosi di teratomi benigni si basa principalmente sull’identificazione delle componenti adiposa e calcifica, la TC può fornire dati fondamentali per la diagnosi differenziale [] (Fig. .). I teratomi immaturi, così come i disgerminomi, si presentano alla TC prevalentemente come masse solide o miste. Nei disgerminomi si possono riscontrare calcificazioni “a chiazze”; tipicamente tali tumori si presentano come masse solide multilobulate con importanti setti fibrovascolari; le aree a bassa intensità corrispondono a foci necrotici o emorragici. I tumori del sacco vitellino (yolk sac tumors) si presentano come masse complesse, di notevoli dimensioni, che contengono componenti solide e cistiche []. Per quanto riguarda le neoplasie dello stroma . Diagnostica per immagini e dei cordoni sessuali, i tumori a cellule della granulosa alla TC, così come all’ecografia, sono caratterizzati da un’estrema variabilità di immagini: masse solide, neoplasie con componenti emorragiche e fibrotiche o lesioni cistiche multiloculari. Figura .. Immagine TC assiale, coronale e sagittale di teratoma in bambina di anni. Sono evidenti le calcificazioni intralesionali I fibromi, poiché costituiti da abbondante collagene e tessuto fibroso, si presentano alla TC come masse solide omogenee. All’interno della lesione si possono riscontrare dense calcificazioni e aree sparse di intensità aumentata, indicanti edema o degenerazione cistica. Una ridotta intensità di segnale a livello della lesione, può indurre il sospetto di torsione ovarica; in tal caso può associarsi la presenza di ascite nel –% dei casi []. I tumori stromali sclerosanti appaiono alla TC come una massa di grosse dimensioni con componenti cistiche iperintense. Infine, i tumori di Sertoli–Leydig sono diagnosticabili alla TC come una massa solida ben definita, con cavità cistiche intratumorali []. Nell’ambito dei tumori epiteliali, i cistadenomi si presentano alla TC come masse cistiche, uni o multiloculari, con sottili setti; i cistadenofibromi, sempre di natura benigna come i precedenti, appaiono alla TC come masse puramente cistiche o complesse, quest’ultime associate a componenti solide (nodulari o trabecolari) che possono occasionalmente determinare un risultato falsamente positivo per malignità; [] infine, i cistadenocarcinomi, di natura maligna, sono diagnosticati alla TC prevalentemente come lesioni solide o miste. La TC può incidentalmente diagnosticare una torsione ovarica in bam- Le masse ovariche in età adolescenziale bine con dolore addominale (o pelvico) o con massa palpabile; in tal caso i reperti TC sono meno specifici di quelli ultrasonografici, ma possono mostrare un ovaio ingrandito con follicoli periferici []. .. Risonanza magnetica nucleare (RMN) La Risonanza Magnetica (RM) è da preferirsi alla TC nello studio delle giovani pazienti poiché non espone a radiazioni ionizzanti. La RM può confermare la natura cistica di lesioni ovariche (Fig. .). Figura .. Immagine RM cisti semplice assiale, sagittale e coronale Il principale valore aggiunto della metodica è però quello di evidenziare con certezza la presenza di grasso o di sangue all’interno delle lesioni ovariche e, dopo somministrazione di mezzo di contrasto, di definirne meglio la vascolarizzazione. La RM è determinante nella differenziazione di masse benigne (residui adiposi e aumentata intensità di segnale nelle immagini T– pesate) e maligne (masse cistiche con componenti solide) []. Tuttavia la RM, così come la TC, va integrata con i risultati di ulteriori indagini diagnostiche, quali la valutazione dei marcatori tumorali. Nell’ambito dei tumori a cellule germinali, la RM mette in evidenza, nei teratomi maturi, i depositi adiposi intratumorali, dato che il tessuto adiposo determina un segnale a elevata intensità nelle immagini T–pesate, mentre i teratomi immaturi e i disgerminomi si differenziano per la loro struttura prevalentemente solida e le maggiori dimensioni (Fig. . e .). Per quanto riguarda i tumori dello stroma e dei cordoni sessuali, le neoplasie a cellule della granulosa si distinguono alla RM, così . Diagnostica per immagini Figura .. Teratoma in ragazza di anni immagini RM assiale, coronale e sagittale Figura .. RM assiale, sagittale e coronale. Nodulo di Rokitanski in una ragazza di anni come all’US e alla TC, per la loro notevole eterogeneità. Nei fibromi l’abbondante quantità di tessuto fibroso determina un segnale a bassa intensità nelle immagini T e T–pesate. Tali lesioni possono causare torsione ovarica e la scoperta, nell’ambito del fibroma, di aree con segnale ad elevata intensità nelle immagini T–pesate può aiutare nella diagnosi di infarto emorragico e quindi di probabile torsione ovarica. I tumori stromali sclerosanti si presentano alla RM come masse solide eterogenee, con aree a intensità variabile nelle immagini T– pesate. Si può rilevare la presenza di uno spesso margine periferico, ipointenso nelle immagini T–pesate, determinato dalla compressione della corteccia ovarica, dovuta al lento accrescimento tumorale. Inoltre, nelle immagini con mezzo di contrasto, i tumori stromali sclerosanti presentano una precoce captazione di segnale a livello periferico, con progressione centripeta: ciò riflette la presenza di aree cellulari periferiche vascolarizzate e di un’area più interna ricca di tes- Le masse ovariche in età adolescenziale suto collagene e povera di cellule. Queste caratteristiche risultano utili per la diagnosi differenziale tra tumori stromali sclerosanti e fibromi. I tumori di Sertoli–Leydig sono caratterizzati alla RM da masse ipointense con multiple cavità cistiche di varie dimensioni. Il segnale a bassa intensità nelle immagini T–pesate dipende dalla presenza di stroma fibroso in tali neoplasie []. Tra i tumori epiteliali, i cistadenomi sono diagnosticati alla RM come masse cistiche uni o multiloculari. Nei cistadenofibromi, le componenti solide presenti all’interno della lesione, si manifestano tipicamente con un segnale ad intensità molto bassa nelle immagini T–pesate []. I cistadenocarcinomi si presentano come lesioni solide o miste. In molti casi, i tumori epiteliali non possono essere differenziati sulla base delle immagini ricavate dalla RM, TC o US. Un tumore che si presenta alla RM come massa cistica uni o multiloculare, con omogeneo segnale a livello delle cavità cistiche, sottile e regolare parete e senza vegetazioni endo/esocistiche, è considerato un cistadenoma sieroso (benigno). Una massa che si presenta invece come lesione cistica multiloculare, con una sottile e regolare parete, senza vegetazioni endo/esocistiche, ma con cavità ripiene di fluidi che determinano un segnale variabile nelle immagini–RM, è considerata un cistadenoma mucinoso (benigno). I principali reperti RM che differenziano le forme epiteliali benigne da quelle maligne sono i seguenti: massa cistica, con parete sottile (< mm) e senza proiezioni papillari, nel caso di lesione benigna; massa con abbondante tessuto molle, corrispondente ad aree di necrosi, parete spessa (> mm), proiezioni papillari, calcificazioni interne, bilateralità e diffusione peritoneale, in caso di lesione maligna []. . Diagnostica per immagini Referenze [] N A, N J. 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Capitolo VII I marcatori tumorali In età pediatrica, i marcatori tumorali rappresentano uno strumento diagnostico utile per differenziare le diverse lesioni ovariche e per scegliere il più appropriato approccio chirurgico, ponendo come finalità quella di preservare la fertilità delle giovani pazienti. Il loro ruolo nella patologia ovarica rimane però controverso e per questo motivo è consigliabile associare sempre una valutazione clinica, ultrasonografica ed eventualmente un’analisi istopatologica intraoperatoria per ottenere una diagnosi più accurata. Nell’ambito delle lesioni neoplastiche dell’ovaio, ciascun istotipo è correlato a differenti marcatori tumorali: i tumori a cellule germinali possono presentare elevati valori sierici di AFP, β–hCG, CA , LDH, CEA, CA .; i tumori epiteliali possono essere caratterizzati da elevazione di AFP, β–hCG, CA , CEA e CA .; i tumori dello stroma e dei cordoni sessuali possono essere associati ad elevati livelli di AFP, CA , LDH, CEA e Inibina (Fig. .). I livelli dei marcatori tumorali sono misurati con dosaggi sierici o con colorazione immunoistochimica di cellule tumorali fissate con paraffina o congelate. .. Marcatori tumorali ... Alfafetoproteina (AFP) Nell’embriogenesi il sacco vitellino è il principale produttore di AFP, per questo tale marcatore presenta valori elevati soprattutto nei tumori del seno endodermico (yolk sac tumor) [–]. Dalla nascita fino al primo anno di vita, i valori dell’AFP sono altamente variabili: le massime concentrazioni di AFP sono riscontrabili tra la dodicesima e la quindicesima settimana di gestazione; Le masse ovariche in età adolescenziale Figura .. Marcatori tumorali ovarici. Asse x: marcatori tumorali; asse y: % di probabilità che un marcatore sia elevato (diagnostico) in ciascun tipo di massa ovarica AFP risulta solitamente elevata nei neonati e ritorna ai normali livelli riscontrati negli adulti ( mg/mL) a partire dagli mesi di età. Per questa ragione, l’utilità di tale marcatore nella diagnosi dei tumori del seno endodermico è limitata nel primo anno di vita, in particolare nel primo mese. L’emivita dell’AFP è compresa tra e giorni. Monitorare i livelli sierici postoperatori di AFP è importante per determinare la radicalità della resezione del tumore e per individuare precocemente eventuali recidive [–]. AFP si presenta elevata anche in patologie maligne del tratto gastrointestinale e del fegato, inoltre nelle epatiti, nell’ipotiroidismo, nell’atassia–teleangectasia e nella tirosinemia ereditaria. ... Gonadotropina corionica umana (β–hCG) La gonadotropina corionica umana è una glicoproteina prodotta principalmente dalla placenta, in particolare dal sincizio trofoblasto placentare. Tale glicoproteina è costituita da due catene polipeptidiche, subunità alfa e beta, che ricordano la struttura delle gonadotropine corioniche; la subuni- . I marcatori tumorali tà β può essere dosata in maniera attendibile ed è per questo la subunità di riferimento []. Valori elevati di β–hCG in un paziente pediatrico con un tumore a cellule germinali suggerisce la presenza di cellule di sincizio trofoblasto come nel caso di disgerminoma, di coriocarcinoma e, occasionalmente, di carcinoma embrionale. In particolare, elevazioni maggiori di ng/ml sono inusuali e, se presenti, indicano una diagnosi di coriocarcinoma. A differenza dell’AFP, β–hCG ha un’emivita più breve pari a – ore. La sua rapida riduzione è segno di una completa rimozione della neoplasia [] Altri tumori in cui si può riscontrare valori elevati β–hCG sono l’epatocarcinoma, l’epatoblastoma ed il germinoma della ghiandola pineale. ... Lattico deidrogenasi sierica (LDH) La lattico deidrogenasi sierica è un marcatore tumorale aspecifico e per questo di limitata utilità nel valutare il tipo istologico o la risposta al trattamento di una neoplasia ovarica. Tuttavia valori aumentati di LDH possono indicare un elevato turnover cellulare e possono essere utilizzati come indicatori aspecifici di malignità []. In particolare, il disgerminoma può presentare un aumento dei livelli sierici di LDH. ... CA CA è il miglior marcatore disponibile per i tumori epiteliali dell’ovaio, sebbene possieda una ridotta sensibilità e specificità per lesioni allo stadio I. Livelli di CA maggiori di U/ml possono indicare tumori maligni o borderline, tuttavia tale marcatore può aumentare anche in patologie di natura benigna come nell’endometriosi, nei miomi uterini, nella salpingite (acuta o cronica) e nella patologia infiammatoria pelvica []. Una revisione di pazienti pediatrici con tumori epiteliali ovarici, [] ha rilevato una bassa specificità e sensibilità del CA nella diagnosi di malignità in età premenarcale. .. Marcatori tumorali e masse ovariche È interessante sottolineare che in letteratura sono stati riscontrati valori elevati di marcatori tumorali non solo nelle lesioni ovariche Le masse ovariche in età adolescenziale maligne, ma anche in circa il .% di quelle benigne. In particolare, si possono verificare aumenti di AFP, CA e LDH nei teratomi maturi, CA in caso di cistadenoma e Fosfatasi Alcalina Placentare (PLAP) in caso di fibroma (Fig. .). È anche per questo che il ruolo dei marcatori tumorali nella patologia ovarica pediatrica rimane controverso. Si possono riscontrare valori aumentati di marcatori tumorali anche in presenza di torsione ovarica associata prevalentemente a lesioni di natura benigna, come teratomi maturi o cisti funzionali [–]. Nella letteratura medica sono stati documentati finora nove casi di marcatori aumentati in torsione ovarica associata a lesioni benigne o ad assenza di patologia: Savic e coautori [–] hanno descritto una cisti paraovarica, tumori benigni e ovaie normali correlate a CA elevato; McCarthy e coautori [] hanno riportato un ovaio normale associato ad elevazione di CA . L’elevazione dei marcatori tumorali in presenza di torsione è probabilmente da ricercarsi nell’ischemia e nella possibile necrosi tissutale, che determinano appunto rilascio di marcatori. Nei pazienti con marcatori elevati, è importante eseguire un’accurata analisi anatomopatologica per escludere la presenza di microscopici foci di yolk sac tumor all’interno della massa neoplastica. È stato infatti documentato dagli studi del Children’s Oncology Group (COG) che tali foci di yolk sac tumor possono essere associati a teratomi prevalentemente di grado o (%), ma perfino di grado (%), causando così un aumento di AFP. Per scegliere il più adeguato trattamento chirurgico di masse ovariche (miste o solide) in età pediatrica, Jordan e coautori [] suggeriscono di associare alla valutazione dei marcatori tumorali lo studio delle dimensioni tumorali e dei referti ecografici. La completa escissione della massa con conservazione della gonade è giustificata in lesioni ovariche con diametro < cm, senza evidenza di pubertà precoce e con normali livelli di marcatori tumorali. È invece consigliata una ovariectomia in caso di masse > cm, con elevati marcatori, con o senza evidenza di malignità. Concludendo, secondo la recente letteratura [], la percentuale di probabilità che essi siano diagnostici nelle masse ovariche di età pediatrica è del .% (Fig. .). Per questo motivo, un incremento dei marcatori non dovrebbe guidare a priori verso un trattamento chirurgico radicale ma un ap- . I marcatori tumorali proccio conservativo dovrebbe essere preso in considerazione anche in presenza di lesioni ovariche con marcatori aumentati. Figura .. L’andamento della probabilità che i marcatori tumorali siano diagnostici per neoplasie benigne o maligne è gaussiano. Il valore medio di tale probabilità è .%, come indicate sull’asse x [] Le masse ovariche in età adolescenziale Referenze [] A J FE, A G AA, G T, A D SA, R J, R MS. Ovarian tumors in children and adolescents–a clinical study of patients in a university hospital. J Pediatr Adolesc Gynecol. ; (): – . [] O SC, G N, B R, H R, H B, F A. Can we preoperatively risk stratify ovarian masses for malignancy? J Pediatr Surg. ; (): –. [] S C, D G M, C M, M N. Functional ovarian lesions in children and adolescents: when to remove them. Gynecol Endocrinol. ; (): –. [] S S, B H. Surgery of ovarian tumors in children. Horm Res Paediatr. ; (): –. [] R EM, S AK, S W, S E, H ME. Pediatric ovarian tumors–dilemmas in diagnosis and management. Eur J Pediatr Surg. ; (): –. [] S ZB, D MK, S D, L BJ, D S, S K, et al. Pre–operative differentiation of pediatric ovarian tumors: morphological scoring system and tumor markers. J Pediatr Endocrinol Metab. ; (): –. [] H–J A. 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La prima, con una paziente con un dolore addominale acuto ed una massa pelvica — per una possibile complicanza in atto come una torsione, una rottura o un’emorragia —; la seconda, con una paziente asintomatica o con dolore di tipo cronico e massa ovarica. .. Trattamento chirurgico in elezione ... Lesioni ovariche funzionali Le cisti funzionali sono generalmente benigne e asintomatiche e si caratterizzano per la loro tendenza a risolversi spontaneamente. Data la loro natura, si presentano principalmente nel periodo neoanatale e puberale, raramente nell’intervallo tra la nascita e la pubertà []. Il trattamento chirurgico è limitato alle lesioni di notevoli dimensioni o sintomatici. Le masse ovariche in età adolescenziale Cisti follicolari La dimensione della cisti è il principale fattore che influenza la scelta del trattamento chirurgico. Le cisti semplici, indipendentemente dalle dimensioni, vanno frequentemente incontro nella maggior parte dei casi a regressione spontanea. Le cisti con diametro > cm. sono a rischio di torsione e possono essere associate a segni di pubertà precoce. Le cisti ovariche diagnosticate in periodo prenatale si risolvono generalmente entro il primo anno di vita per la progressiva riduzione della stimolazione ormonale materna. Per quanto riguarda cisti di piccole dimensioni (< cm) e asintomatiche, è consigliata la sola osservazione tramite controlli ecografici []. Alcuni autori [] suggeriscono che la semplice osservazione dovrebbe essere adottata anche nelle pazienti con cisti asintomatiche fino a – cm. L’indicazione chirurgica è limitata ai casi di cisti con diametro > cm. che non tendono a regredire spontaneamente nel tempo; alle lesioni che presentano una struttura ecografica complessa o solida, tale da far sospettare una neoplasia; ai casi di dolore addominale severo e persistente o in presenza di una complicazione della cisti, come la torsione dell’ovaio. Il trattamento chirurgico consigliato è la cistectomia laparoscopica: la cisti viene escissa con preservazione dell’adiacente tessuto ovarico sano e successivo esame istologico. Un’altra scelta terapeutica, anche se gravata da un’alta percentuale di recidive, è l’aspirazione laparoscopica della cisti [–]. Cisti del corpo luteo Le cisti del corpo luteo si sviluppano solo nelle adolescenti con cicli ovulatori. Sebbene tali cisti siano spesso bilaterali e tendano a raggiungere notevoli dimensioni, di solito regrediscono spontaneamente con il ciclico declino del progesterone sierico. Le cisti emorragiche del corpo luteo quando si presentano ecograficamente sotto forma di masse complesse o solide, possono mimare una lesione neoplastica, determinando difficoltà sia diagnostiche sia terapeutiche. L’intervento chirurgico, indicato solamente nei casi di lesioni solide o complesse sintomatiche che non tendono a regredire, è la cistectomia laparoscopica []. . Trattamento chirurgico ... Neoplasie ovariche Esiste una netta correlazione tra l’età ed i vari istotipi delle neoplasie ovariche. Sebbene i tumori a cellule germinali siano predominanti in ogni gruppo di età, i tumori dello stroma e dei cordoni sessuali prevalgono invece nei primi quattro anni di vita, mentre i tumori epiteliali sono più comuni nelle adolescenti []. Nella scelta del trattamento chirurgico delle neoplasie ovariche, è importante differenziare, sia mediante indicatori pre–operatori sia medianti indicatori intraoperatori, le lesioni benigne da quelle maligne. Gli indicatori preoperatori di malignità sono rappresentati dalla struttura ultrasonografica solida o complessa; dal diametro della massa > cm. ; dall’età – anni e dai segni di pubertà precoce []. I criteri intraoperatori che possono far sospettare una lesione maligna sono: la diffusione extra–ovarica della neoplasia; il legamento utero–ovarico allungato; l’aumento del numero dei vasi a livello del mesovaio, con un tipico pattern “a pettine”; l’infiltrazione agli organi circostanti; le vegetazioni intra e axtra–cistiche e le metastasi peritoneali []. Loh e coautori [] hanno recentemente creato un “index score”, che indica, attraverso un punteggio, il rischio di malignità. I parametri usati sono: il diametro massimo della lesione; la presenza del flusso in un setto o in una proiezione papillare della massa ovarica ed infine la presenza di eventuali sintomi legati all’attività ormonale della lesione. Tumori a cellule germinali Il rischio di malignità nei tumori a cellule germinali nei bambini è circa il % []. I teratomi La maggior parte dei teratomi in età pediatrica è di tipo maturo. Nei neonati, essi si localizzano più frequentemente nell’area sacro– coccigea o a livello della testa–collo. L’ovaio diventa una sede importante nell’infanzia e soprattutto nell’adolescenza. Tali lesioni sono prevalentemente benigne e nel % dei casi sono bilaterali []. Il trattamento chirurgico di scelta è la rimozione laparoscopica del tera- Le masse ovariche in età adolescenziale toma, se possibile mediante una tumorectomia o altrimenti mediante un’ovariectomia. La scelta tra l’approccio laparoscopico e laparotomico è, comunque, tuttora controversa. La causa risiede nel pericolo di “spillage” del contenuto durante la rimozione della massa; perché, in alcuni casi, una lesione apparentemente benigna può rivelarsi, alla diagnosi definitiva, di natura maligna [–]. La gliomatosi intraperitoneale è una condizione che si associa in alcuni casi al teratoma maturo ed è definita come la presenza depositi di cellule gliali a livello intraperitoneale []. Dati recenti hanno documentato che questi impianti gliali originano da cellule subperitoneali e non dal teratoma maturo []. In presenza di gliomatosi peritoneale è necessaria la biopsia dei depositi intraperitoneali di cellule gliali. La gliomatosi peritoneale non è espressione di cellule tumorali maligne e la sua presenza non fa variare, in alcun modo, il trattamento chirurgico del tumore primario. I teratomi funzionali sono così definiti perché hanno la caratteristica di secernere ormoni; quando è presente tessuto tiroideo a livello di tali lesioni, si parla di struma ovarii. I teratomi immaturi presentano un’elevato indice di malignità e vengono stadiati in accordo con la classificazione del Children’s Oncology Group (COG) per i tumori a cellule germinali (vedi: Cap. –Tab. .– “Classificazione e Stadiazione di malattia”). Essi sono differenziati istologicamente in vari gradi. I teratomi di grado – presentano le cellule più differenziate (minore potenziale di malignità), mentre quelli di grado sono costituiti da cellule meno differenziate ad elevato potenziale di malignità. La principale componente cellulare analizzata è quella neuroepiteliale; il grading dei teratomi si basa, infatti, sulla quantità degli elementi neuroepiteliali immaturi. La sopravvivenza a anni dipende dallo stadio del tumore (% per stadio I, % per stadi II e III) e dal suo grado istologico (% per grado I, % per grado II, % per grado III). Il trattamento chirurgico in presenza di teratoma immaturo prevede, oltre alla salpingo–ovariectomia unilaterale, un’accurata stadiazione con lavaggi peritoneali, omentectomia, biopsie diaframmatiche, pelviche e linfonodali []. Da un’analisi della letteratura, la terapia dei teratomi immaturi è mutata progressivamente; da un trattamento chirurgico radicale seguito da chemioterapia siamo passati ad una chirurgia più conservativa . Trattamento chirurgico spesso senza terapia adiuvante. Lo studio congiunto del Children’s Oncology Group e del Pediatric Oncology Group [] include pazienti con teratomi immaturi dell’ovaio trattati con la sola chirurgia conservativa; il tasso di sopravvivenza a anni è risultato del .% e nessun paziente ha presentato recidiva. Disgerminomi In generale i germinomi sono definiti “seminomi” se presenti a livello del testicolo, disgerminomi se si localizzano nell’ovaio. Tali tumori rappresentano le neoplasie maligne più frequentemente riscontrate in età pediatrica []. Nei disgerminomi puri, LDH è elevato nel % dei casi, gli altri marcatori generalmente sono negativi. Nelle forme miste possiamo assistere ad una elevazione dell’ Enolasi Neurone Specifica (NSE), del β–hCG e del CA . Il trattamento chirurgico comprende la salpingo–ovariectomia unilaterale e l’accurata ispezione dell’ovaio controlaterale con eventuale biopsia delle lesioni sospette. I disgerminomi, infatti, sono bilaterali nell’–% dei casi []. Essi sono estremamente radiosensibili anche se tale trattamento può produrre effetti avversi sulla capacità riproduttiva. Nei pazienti con patologia in stadio avanzato o bilaterale, è suggerito un trattamento chirurgico radicale con una salpingo–ovariectomia bilaterale associata ad isterectomia ed staging intraoperatorio []. Tumori del seno endodermico (tumori del sacco vitellino o yolk sac tumors) I tumori del seno endodermico sono neoplasie maligne molto aggressive. Si localizzano principalmente a livello dell’area sacro–coccigea nei neonati e nei bambini più piccoli; nell’ovaio per quanto riguarda invece gli adolescenti. L’elevazione di AFP è caratteristica di tale tumore. Il trattamento chirurgico di scelta è la salpingo–ovariectomia unilaterale, dato che nella maggior parte dei casi queste neoplasie sono unilaterali e in stadio I; in presenza di patologia avanzata è suggerita l’isterectomia con chemioterapia []. A differenza del disgerminoma, lo yolk sac tumor non è radiosensibile e prima dell’introduzione della chemioterapia la mortalità era Le masse ovariche in età adolescenziale molto alta. Diversamente dal disgerminoma, tale tumore è difficilmente trattabile anche per la sua tendenza a diffondersi rapidamente al peritoneo, ai linfonodi, al fegato e al polmone []. Carcinoma embrionale Il carcinoma embrionale è un tumore a cellule germinali raro e molto aggressivo; si presenta frequentemente in associazione ad altre neoplasie germinali ed è per questo più propriamente definito come “neoplasia germinale mista”. Esso è raramente bilaterale e tende a diffondersi a livello peritoneale. Il trattamento chirurgico indicato è la salpingo–ovariectomia laparotomica seguita da una stadiazione di malattia. La chemioterapia post–operatoria si è rivelata utile nel ridurre l’incidenza di recidive. Poliembrioma Il poliembrioma produce elevati livelli sierici sia di AFP sia di β–hCG ed è associato negli adolescenti a sintomi come la pubertà precoce o l’ irregolarità mestruale. L’approccio chirurgico di tale tumore prevede una salpingo–ovariectomia unilaterale per lesioni in stadi precoci e l’ isterectomia se la patologia è in stadio avanzato []. La prognosi è spesso infausta, dato che la chemioterapia post–operatoria solo raramente può indurre remissione del tumore []. Coriocarcinoma I coriocarcinomi “puri” sono molto rari, infatti si presentano frequentemente come tumori germinali “misti”. Essi sono endocrinologicamente attivi e altamente maligni. Si possono riscontrare, nelle pazienti affetta da tale patologia, livelli elevati di β–hCG ma non di AFP. L’escissione chirurgica radicale di tali neoplasie può essere molto difficoltosa, a causa della loro friabilità e della frequente infiltrazione alle strutture anatomiche contigue. Se la lesione è localizzata, il trattamento chirurgico è limitato alla salpingo–ovariectomia unilaterale. Spesso richiedono, proprio per l’estensione di malattia, una procedura chirurgica più radicale che includa la rimozione del tumore, . Trattamento chirurgico dell’ovaio controlaterale e dell’utero [] seguita da una chemioterapia post–operatoria []. ... Tumori dello stroma e dei cordoni sessuali o Sex Cord Stromal Tumors I tumori dello stroma e dei cordoni sessuali determinano spesso sintomi endocrini. Prima dei nove anni di età i sintomi sono prevalentemente femminilizzanti, dopo i nove anni sono per lo più mascolinizzanti []. Queste neoplasie rappresentano dal .% al % dei tumori maligni in età pediatrica []. Tumori a cellule della granulosa–teca (di tipo giovanile) I tumori a cellule della granulosa–teca rappresentano la tipologia più comune tra le neoplasie dello stroma e dei cordoni sessuali. L’inibina e l’ormone antimülleriano sono prodotti dalle cellule della granulosa e possono essere utili come marcatori per la diagnosi e il follow–up di tali neoplasie. Nonostante i tumori a cellule della granulosa degli adulti siano generalmente indolenti, a lenta crescita e a basso potenziale di malignità, quelli riscontrati in età pediatrica possono avere un comportamento più aggressivo. Poichè solo il % di tali tumori è bilaterale e la maggior parte dei pazienti presenta neoplasie allo stadio IA, il trattamento chirurgico più appropriato consiste in una salpingo–ovariectomia unilaterale associata ad una stadiazione di malattia. I livelli di “inibina sierica” sono utili nel follow–up per determinare precocemente la presenza di recidive. Fibromi–tecomi I fibromi–tecomi sono molto rari in età pediatrica, si presentano frequentemente bilaterali e la loro natura è generalmente benigna. In pazienti pediatrici sono stati riscontrati fibromi con ascite e versamento pleurico (Sindrome di Meigs); tra gli adolescenti è stata documentata la Sindrome di Gorlin, patologia autosomica dominante caratterizzata da fibroma ovarico, carcinoma nevico delle cellule basali, cisti dentarie e anomalie scheletriche []. I tecomi possono produrre estrogeni e, in Le masse ovariche in età adolescenziale alcuni casi, anche testosterone. L’ovariectomia unilaterale rappresenta il trattamento chirurgico di scelta []. Tumori stromali sclerosanti I tumori stromali sclerosanti rappresentano rare neoplasie benigne dell’ovaio, che si differenziano dai fibromi–tecomi per una predominante incidenza prima dei trenta anni, per mancanza di attività ormonale e per una caratteristica etrogenicità istologica. La terapia chirurgica è la resezione del tumore con conservazione dell’ovaio []. Tumori a cellule di Sertoli–Leydig I tumori a cellule di Sertoli–Leydig rappresentano il % delle neoplasie dello stroma e dei cordoni sessuali. I marcatori tumorali più frequentemente rilevati sono: l’AFP e il CA . LDH può presentarsi elevato o normale. Nella maggior parte dei casi si tratta di neoplasie maligne di basso grado, per questo il trattamento chirurgico indicato è la salpingo–ovariectomia unilaterale associata a stadiazione. Se la neoplasia è bilaterale e scarsamente differenziata, è suggerito un approccio più aggressivo con chemioterapia. ... Tumori epiteliali In età pediatrica, i tumori epiteliali sono fondamentalmente di tipo mucinoso o sieroso. Ciascun tipo di questi tumori è ulteriormente suddiviso in forme benigne, a basso potenziale di malignità (o bordeline) e maligne. I tumori epiteliali benigni rappresentano il tipo più comune, seguiti da quelli con malignità borderline e dai maligni. Quest’ultimi sono molto rari nei pazienti pediatrici []. Il principale marcatore tumorale è il CA . Tra le neoplasie epiteliali benigne, il cistoadenoma è il più rappresentativo e si presenta come un tumore contenente fluido pseudomucinoso (cistadenoma pseudomucinoso) o sieroso (cistadenoma sieroso). Esso è diagnosticato nella maggior parte dei casi dopo il menarca, ma è stato documentato in rari casi anche in età premenarcale []. Il trattamento chirurgico dei tumori epiteliali benigni limitati a un . Trattamento chirurgico solo ovaio prevede la sola ovariectomia unilaterale. I tumori a malignità bordeline in stadio IA (limitati ad un solo ovaio) possono essere chirurgicamente trattati con una salpingo–ovariectomia unilaterale, seguita da una accurata stadiazione. L’ovaio controlaterale deve essere esaminato e sottoposto a biopsia in caso di lesione sospetta. Questi pazienti richiedono un follow–up a lungo termine, con dosaggio dei marcatori tumorali ed esami strumentali, dal momento che le recidive possono presentarsi anche dopo molti anni di distanza (– anni) dal trattamento primario [–]. La maggior parte delle bambine con tumori in stadio IB (limitati ad entrambe le ovaie) possono essere adeguatamente trattate con una salpingo–ovariectomia bilaterale con preservazione dell’utero. Per quanto riguarda le neoplasie epiteliali maligne in stadio avanzato, è necessario eseguire, mediante un approccio laparotomico, una salpingo– ovariectomia bilaterale con un’accurata stadiazione di malattia seguita da chemioterapia []. .. Trattamento chirurgico in urgenza ... Torsione ovarica La torsione richiede un trattamento chirurgico d’urgenza per evitare la necrosi dell’ovaio stesso. Il trattamento della torsione varia con il grado di compromissione vascolare, da un intervento conservativo ad uno radicale. In caso di necrosi è necessario eseguire un intervento radicale mediante un’ovariectomia o una salpingo–ovariectomia (in caso di coinvolgimento tubarico); in assenza di necrosi possiamo procedere alla detorsione, lasciando in sede l’ovaio — in caso di torsione su ovaio normale — o trattare contemporaneamente le eventuali affezioni in caso di torsione su ovaio patologico — mediante una cistectomia o tumorectomia preservando il parenchima sano residuo (intervento conservativo) []. Da un’analisi della letteratura, veniva eseguito in passato nella maggior parte dei casi un trattamento chirurgico radicale perché si temeva sia il rischio di trombo–embolia — secondaria alla detorsione dell’ovaio — sia il rischio di lasciare in sede un ovaio con un’eventuale lesione maligna. In realtà, è stato riportato in letteratura un solo evento Le masse ovariche in età adolescenziale trombo embolico in età pediatrica dopo detorsione [] e il rischio di una torsione di tumore ovarico maligno è relativamente basso e varia dal % al %. Inoltre era diffusa la convinzione che l’ovaio ischemico non avesse nessuna possibilità di ripresa funzionale; anche l’ovaio così detto black– bluish era considerato irreversibilmente compromesso tanto da essere asportato []. Recentemente è stato dimostrato che in realtà è difficile valutare macroscopicamente il grado di necrosi di una gonade (Fig. .). Alla luce delle evidenze sopra descritte, adesso si preferisce trattare la torsione ovarica in modo più conservativo possibile, cercando di preservare la futura fertilità. L’approccio chirurgico dovrebbe essere laparoscopico. Nel caso in cui è lasciato in sede, dopo la detorsione, un ovaio apparentemente ischemico ma non necrotico, è necessario eseguire un attento follow–up clinico ed ecografico, per valutare il recupero funzionale della gonade. Essa può progressivamente ritornare alle dimensioni fisiologiche con una ripresa della normale funzione, documentabile con la presenza di follicoli all’esame ecografico, oppure può non ridursi di volume con persistenza della sintomatologia dolorosa addomino–pelvica, comparsa di febbre e leucocitosi. In quest’ultima evenienza, è necessario programmare un secondo intervento finalizzato a rimuovere definitivamente l’ovaio [–]. Nel caso in cui ci troviamo difronte ad una torsione ovarica su lesione cistica o solida e non è possibile eseguire tecnicamente dopo la detorsione, a causa dell’edema per la pregressa ischemia, una cistectomia o una tumorectomia — in caso di lesione benigna accertata intraoperatoriamente, possiamo lasciare in sede la massa con un successivo follow–up clinico ed ecografico e, se necessario, eseguire un secondo intervento (second–look) finalizzato a rivalutare la possibilità di asportare la lesione cercando di conservare, quanto più possibile, il parenchima ovarico residuo (Fig. .). In caso di torsione ovarica è necessario controllare sempre anche l’ovaio controlaterale per escludere una torsione sincrona. Alcuni Autori suggeriscono l’esecuzione di una ovariopessi per limitare la mobilità della gonade e quindi il rischio di una seconda torsione, che può verificarsi anche settimane o anni dopo il primo episodio, sia sull’ovaio già colpito sia su quello controlaterale []. L’incidenza delle . Trattamento chirurgico Figura .. Aspetto black–bluish di ovaio destro “normale” dopo detorsione del peduncolo in bambina di anni Figura .. Cisti emorragica complicata da torsione in paziente di anni torsioni recidivanti aumenta in caso di legamento ovarico abnormemente lungo o nel caso di torsione di un “ovaio normale” o nel caso di torsione dell’ovaio sinistro — dato che l’incidenza della torsione ovarica destra è maggiore di quella sinistra, perché il sigma soprastante la gonade sinistra riduce la sua mobilità. L’ovariopessi può essere eseguita mediante la sutura su se stesso del legamento utero–ovarico — al fine di ridurne la sua lunghezza — oppure mediante la sutura dell’ovaio al legamento utero–sacrale []. Attualmente, comunque, l’utilizzo della ovariopessi rimane controverso per il possibile rischio Le masse ovariche in età adolescenziale d’infertilità dovuto alle modificazioni anatomiche che tali procedure possono indurre [–]. . 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Radiodiagnostica — Università di Pisa; il professore Gadducci Angelo, Dipartimento della Medicina della Procreazione e dell’Età evolutiva, Divisione di Ginecologia e Ostetricia — Università di Pisa; la dottoressa Pacciardi Federica, U.O. Radiodiagnostica — Università di Pisa; la dottoressa Ugolini Clara, U.O. Anatomia ed Istologia Patologica III — Università di Pisa. Un ringraziamento particolare per il contributo e l’impegno alla dottoressa I. Buti, dottoressa G. Poli, dottoressa C. Menchini, dottoressa V. Matteucci e al dottor L. Fregoli. HIGH LINE “SURGERY” ARGOMENTI DI CHIRURGIA PEDIATRICA E INFANTILE . Claudio Spinelli, Valentina Pucci Le masse ovariche in età adolescenziale. Aspetti clinici e terapeutici ----, formato x cm, pagine, euro Compilato il ottobre , ore : con il sistema tipografico LATEX 2ε Finito di stampare nel mese di ottobre del dalla «ERMES. Servizi Editoriali Integrati S.r.l.» Ariccia (RM) – via Quarto Negroni, per conto della «Aracne editrice S.r.l.» di Roma
