DEFINIZIONE DI
IPERTIROIDISMO
Presenza di livelli elevati di ormoni tiroidei
circolanti
segni clinici o
strumentali di eccesso di ormoni tiroidei a
livello dei tessuti
Cause di ipertiroidismo
nel bambino
-Da eccessiva produzione di ormoni:
malattia di Graves
adenoma tossico
s. di McCune-Albright
Cause di ipertiroidismo
nel bambino
-Da danno della ghiandola:
tiroidite subacuta
tiroidite cronica
Cause di ipertiroidismo
nel bambino
-Da ingestione esogena:
tireotossicosi factitia
Malattia di Graves
Con la tiroidite cronica e il mixedema
idiopatico fa parte delle malattie
autoimmuni della tiroide e condivide con
esse le alterazioni immunologiche,
istologiche e la predisposizione genetica
DEFINIZIONE
L’ipertiroidismo autoimmune (malattia di
Graves-Flajani-Basedow) è una patologia
organo-specifica, caratterizzata dalla
presenza di auto-anticorpi stimolanti il
recettore per il TSH
AUTO-ANTICORPI NELLA
MALATTIA DI GRAVES
Titoli elevati di TRAb
Titoli elevati di anti-TPOAb ( 80%)
Titoli elevati di anti-TGAb ( 50%)
Anticorpi anti-NIS (Iodide Symporter)
Anticorpi che reagiscono contro componenti
dei muscoli oculomotori e/o dei fibroblasti
PATOGENESI
Alterazione della sorveglianza immunitaria
Infiltrazione linfocitaria della tiroide
Espressione di auto-antigeni
Produzione di auto-anticorpi patogenetici
contro il recettore per il TSH (TRAb)
I Thyroid receptor
autoantibodies (TRAb)
Stimolano l’AMP ciclico e la sintesi degli
ormoni tiroidei slegati dal controllo
ipotalamo-ipofisario
I dosaggi più utilizzati misurano il legame
con il recettore e non l’attività
SIGNIFICATO CLINICO DEI
TRAb
Diagnosi: positivita’ nel 75%-96% dei pz
Indice di severita’: titoli piu’ alti si
accompagnano a ipertiroidismo piu’ severo
Prognosi: Titoli piu’ elevati e persistenza
dei TRAb si associano a scarsa remissione
e/o ricaduta
SUSCETTIBILITA’ E
FATTORI DI RISCHIO
Suscettibilita’ genetica (HLA B8 e DR3,
CTLA4)
Sesso femminile (estrogeni?)
Stress
Infezioni
Iodio (Tg iodinata)
Terapia con interferon
Fumo di sigaretta (aumento esoftalmo)
Danno radio-indotto
ISTOLOGIA
Extreme thyroid hyperplasia in Graves' Disease, with tall cells, small
follicles, scant and "scalloped" colloid. Figure kindly provided by Dr.
Francis Straus
SEGNI E SINTOMI
Segni e sintomi legati all’ipertiroidismo
variabili a secondo dell’età di insorgenza
Segni e sintomi specifici della malattia:
- gozzo
- oftalmopatia (nel 50% dei casi pediatrici):
proptosi, retrazione palpebrale, iperemia
congiuntivale, lacrimazione, dolore e diplopia
- dermopatia (eccezionale nel bambino)
Esiste la malattia di Graves in eutiroidismo!
EPIDEMIOLOGIA
La malattia di Graves e’ rara in eta’
pediatrica
L’incidenza e’ di 8 casi/1.000.000
individui, di eta’ tra 0 e 15 anni, con
un picco tra 10-14 anni
Prevale nel sesso femminile (F:M 7:1)
PERCHE’ INTERESSA IL
PEDIATRA ?
Per le diverse manifestazioni cliniche
dipendenti dall’età del bambino
Perchè è una malattia con una forte
aggregazione familiare
Perche’ necessita di follow up
QUANDO E COME SI
PRESENTA ?
Feto e neonato
Bambino <3-4 anni
Bambino >4 anni e adolescente
MALATTIA DI GRAVES
FETALE E NEONATALE
E’ dovuta al passaggio transplacentare di
TRAb materni che stimolano la tiroide fetale
Il rischio e’ legato alla presenza ed al titolo
dei TRAb nella madre (1-2% dei neonati di
madri affette)
Prevalenza della M di Graves in gravidanza:
1-2:1000
Rischio aumentato nel II e III trimestre
MALATTIA DI GRAVES
FETALE E NEONATALE
Non esiste un cut-off dei TRAb che prevede la
malattia nel feto e neonato
Diagnosi precoce e buon controllo nella madre
Dosaggio dei TRAb anche in madri già trattate con
radioiodio o chirurgia
Nelle madri in terapia con farmaci antitiroidei la
sintomatologia può comparire fino a 6 settimane
dopo la nascita
Durata dell’ipertiroidismo: 2-3 mesi
MALATTIA DI GRAVES
FETALE E NEONATALE
Tachicardia fetale
Ritardo di crescita intrauterino
Preeclampsia
Idrope fetale non autoimmune
Parto pretermine
Morte intrauterina (15%)
MALATTIA DI GRAVES
NEONATALE
Insufficienza cardiaca congestizia
Ipertensione polmonare, sistemica
Epatosplenomegalia, ittero, trombocitopenia
Diarrea, vomito, scarso accrescimento
Gozzo (asfissia), esoftalmo, edema
periorbitale
Craniostenosi, microcefalia, dilatazione
ventricoli cerebrali
N.B. Mortalità 10-15%
MALATTIA DI GRAVES
NEONATALE: terapia
Farmaci antitiroidei
Soluzione di Lugol forte (5% di Iodio e 10%
di ioduro di potassio): 1-3 gtt al dì
Propranololo (1-2 mg/Kg/die)
Soluzioni reidratanti
Eventualmente digitale
MALATTIA DI GRAVES
AD ESORDIO <36 MESI
N. casi 15 F/M 7/6
Eta’ alla diagnosi 18-48 m
Eta’ esordio sintomi 6-36 m
Gozzo 100%
Tachicardia 100%
Nervosismo 100%
Esoftalmo 87%
Segni et al, Thyroid 1999
MALATTIA DI GRAVES
AD ESORDIO <36 MESI
Disturbi gastrointestinali 53%
Disturbi del linguaggio 40%
Debolezza quadricipiti 33%
Failure to thrive 27%
Convulsioni 20%
Craniostenosi 13%
MALATTIA DI GRAVES
SEGNI E SINTOMI
Aumento dell’appetito con o senza
perdita di peso
Diarrea
Intolleranza al caldo, eccessiva
sudorazione
Tachicardia, aumento PA
Tremori fini
Gozzo, esoftalmo
MALATTIA DI GRAVES
SEGNI E SINTOMI
Labilita’ emozionale, nervosismo
Iperattivita’, deficit dell’attenzione
Disturbi del sonno, incubi, enuresi
Deterioramento del rendimento
scolastico
Debolezza muscolare
MALATTIA DI GRAVES:SEGNI E
SINTOMI (da Lazar, JCEM 2000)
Segni e sintomi
Prepuberi
Puberi
Irritabilità
28%
95%
Palpitazioni
14%
86%
Intolleranza al caldo
0%
62%
Perdita di peso e diarrea
86%
50%
Gozzo
86%
57%
Esoftalmo
57%
43%
Tachicardia
86%
38%
2.6
0.15
Altezza (SDS)
DIAGNOSI
FT3 ↑↑, FT4 ↑↑ TSH ↓↓
TRAb, TPOAb, TgAb
5.
6.
7.
Ecotomografia della tiroide:
Ipoecogenicità diffusa
Ecostruttura disomogenea
↑↑ vascolarizzazione
CHE COSA VUOL DIRE
AGGREGAZIONE FAMILIARE?
Un bambino con malattia di Graves
segnala un maggiore rischio di
malattie autoimmuni della tiroide
A) nei fratelli: il 50% presenta Abs antitiroide (TPO, Tg)
B) nella madre: Il 59% presenta Abs
C) nel padre: il 54% presenta Abs
Burek et al, Clin Immunol Immunopat, 1982
PERCHE’ NECESSITANO
DI FOLLOW UP
Per il monitoraggio e l’evoluzione della
malattia
Per la comparsa di altre patologie
autoimmuni
Per l’aumentato rischio (??) di
carcinomi della tiroide e di linfomi
COME SI TRATTA ?
Opzioni terapeutiche
in eta’pediatrica:
Farmaci
Chirurgia
Radioiodio
FARMACI (1)
Tionamidi
Meccanismo d’azione:
riducono la sintesi degli ormoni tiroidei
A) Metimazolo:
Emivita 12-16 ore
Dose: 0.5-1 mg/kg/die
B) Propiltiuracile:
Emivita 4-6 ore
Dose : 5-10 mg/kg/die
FARMACI (2)
RISULTATI
Remissioni a lungo termine nel 30-40%
dei casi, spesso dopo diversi anni (7-8)
di terapia
Fattori predittivi:
Eta’ (puberi vs prepuberi)
Attivita’della malattia (volume del
gozzo, TRAb, BMI, esoftalmo, FT4 alla
diagnosi)
FARMACI (3)
EFFETTI COLLATERALI
Aumento enzimi epatici
28%
Leucopenia lieve 25%
Rash cutaneo 9 %
Granulocitopenia 4.5%
Artrite 2.4%
Nausea 2.4%
Agranulocitosi 0.4%
Epatite 0.4 %
Perdita del gusto rara
Ipotrombinemia rara
Trombocitopenia rara
Anemia aplastica rara
Sindrome nefrosica
rara
Morte rara
Rivkees et al. J Clin Endocrinol & Metab, 1998
CHIRURGIA (1)
A) Tiroidectomia subtotale:
Correzione dell’ipertiroidismo nell’ 80% dei casi
(adulti e bambini)
Ipotiroidismo nel 60% dei casi
Ricomparsa dell’ipertiroidismo nel 10-15% dei casi
B) Tiroidectomia totale:
Ipotiroidismo nel 100% dei casi
Ricomparsa dell’ipertiroidismo nel 3% dei casi
CHIRURGIA(2)
COMPLICANZE
Dolore 100%
Ipocalcemia transitoria (1-7 gg) 10%
Cheloide 2.8%
Ipoparatiroidismo permanente 2%
Paralisi delle corde vocali 2%
Raucedine transitoria 1%
Tracheostomia transitoria 0.7%
Emorragia/Ematoma 0.2%
Morte 0.08%
Rivkees et al. J Clin Endocrinol & Metab, 1998
RADIOIODIO (1)
La distruzione delle cellule follicolari avviene
per le radiazioni
Dose I-131 dipende dalle dimensioni
(in grammi) della tiroide e dalla captazione
Somministrazione di I-131 per os
Emivita I-131 7 giorni
Esposizione di altri organi alle radiazioni
(stomaco, midollo osseo, fegato, gonadi)
RADIOIODIO (2)
RISULTATI
Bambini trattati con 50-100 Ci/g di tessuto:
25-40% ipertiroidei a distanza di anni
Bambini trattati con 150-200 Ci/g di tessuto:
5-20 % ipertiroidei a distanza di anni
Ipotiroidismo 60-90%
↑↑ Dimensioni della tiroide, ↑↑ titoli dei TRAb
associati ad una minore risposta allo I-131
RADIOIODIO (3)
COMPLICANZE
Peggioramento dell’oftalmopatia 3-5%
Dolore transitorio alla tiroide 5%
Nausea rara
Crisi tireotossica rara
Ipocalcemia transitoria rara
Ipoparatiroidismo raro
Rivkees et al. J Clin Endocrinol & Metab, 1998
Initial patient characteristics
Total patients: 107 (M 27)
Age (yr) 15 (range) 3.6–19.8
Data collection times
Follow-up
Total
Age (yr)
SD
No. of patients 116
In 1992
26.1
5.2
107
In 2001
36.2
5.4
98
(Read CH J Clin Endocrinol Metab, 2004, 9:4229–4233)
Dose and recurrence rate
(Read CH J Clin Endocrinol Metab, 2004, 9:4229–4233)
Incidence of hypothyroidism
(Read CH J Clin Endocrinol Metab, 2004, 9:4229–4233)
Results
No deaths
No congenital anomalies
No thyroid cancer or leukemia
(Read CH J Clin Endocrinol Metab, 2004, 9:4229–4233)
