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Vietata la copia non autorizzata: tutti i diritti del produttore e il materiale sono riservati. Solo per uso privato. Il materiale contenuto in questo file è ad uso esclusivo dei partecipanti al corso ECM residenziale tenutosi presso le Terme di Miradolo il 18 settembre 2011. Ogni altro uso (uso in publico e diffusione) è strettamente proibito senza il permesso esplicito del produttore CENTRO STUDI
& RICERCHE MEDICHE
TERME di MIRADOLO
Corso di aggiornamento in Medicina
Flogosi tubo-timpaniche infantili:
diagnosi, conseguenze funzionali, terapia.
G. Precerutti
Le flogosi rino-tubariche e l’otite nell’infanzia
1
Dati epidemiologici della patologia
rino-faringo-tubarica nell’infanzia.
La disfunzione tubarica
con conseguenti stenosi, otiti medie sierose, sieromucose
o purulente acute,
è patologia frequente nell’infanzia ed è legata alle condizioni
di flogosi rinofaringea e all’ipertrofia della tonsilla faringea (adenoidi)
presente a tale età.
L a flogosi di tale distretto nel bambino, dopo i primi mesi di vita,
è una "patologia di adattamento", quasi obbligatoria e pertanto frequente.
Questa "patologia di adattamento" porta spesso ad ipertrofia adenoidea,
che non va considerata come patologia, ma come reazione normale di
un organismo in via di maturazione immunitaria anche se può portare
a disturbi di ordine fonatorio, respiratorio, di sviluppo scheletrico
facciale o a disfunzione tubarica con conseguente patologia
dell’orecchio medio
Dati epidemiologici della patologia
rino-faringo-tubarica nell’infanzia.
Otite media acuta (OMA)
• La più comune causa di malattia nei primi 2
anni di vita
• Lo Streptococcus pneumoniae è la causa
batterica di OMA più frequente (dal 28 al
55% dei casi)
• I sierotipi pneumococcici che più
comunemente causano OMA sono il 3, 6B,
9V, 14, 19F e 23F.
2
Dati epidemiologici della patologia
rino-faringo-tubarica nell’infanzia.
Ricorrenza otiti nell'infanzia (Howie mod.)
50
45
40
35
30
% soggetti
25
visitati
20
15
10
5
0
Episodi successivi
Primi episodi
1
2
3
4
5
6
Età in anni
Dati epidemiologici della patologia
rino-faringo-tubarica nell’infanzia.
N°otiti acute per anno per soggetto
( da Howie mod)
140
120
100
n° soggetti
80
60
40
20
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
11 = da 11 a 40 episodi
3
Accertamenti diagnostici clinici e audiometrici
L’esame funzionale uditivo completerà in ogni caso
gli accertamenti clinici
In caso di ipoacusia di trasmissione, l’esame
impedenzometrico permette una buona conoscenza
della funzionalità dell’orecchio medio e quindi di
accertare la causa dell’ipoacusia con precisione.
Le flogosi rino-tubariche e l’otite nell’infanzia
4
Le flogosi rino-tubariche e l’otite nell’infanzia
Terapia tubo-timpanica
La condotta terapeutica iniziale sarà basata su lavaggi nasali con
soluzioni fisiologiche o, in caso di essudato purulento, con soluzioni
acquose disinfettanti (proteinato d’argento in soluzione acquosa allo 0,52% a seconda dell’età ad es.), utili a ridurre la carica batterica.
Ai lavaggi potrebbe giovare associare nei più piccini l'aspirazione delle
secrezioni, ma tale manovra è spesso inutile in mano a non esperti.
L'associazione di N-acetilcisteina o S carbossimetilcisteina per os e di
antiistaminici per ridurre la produzione di istamina indotta da virus o
batteri e responsabile della flogosi, possono pure trovare indicazione.
L'antibioticoterapia va aggiunta solo in caso di flogosi purulenta acuta,
preferendo un macrolide se si sospetta un germe a penetrazione cellulare
(miringite bollosa, pneumopatia atipica associata ad es.).
Le flogosi rino-tubariche e l’otite nell’infanzia
In caso di otite purulenta acuta va notato che un trattamento antibiotico
(qualora non richiesto dalla patologia rinofaringea o dalla patologia
generale di cui l’eventuale flogosi acuta auricolare sia derivata),
quantunque mirato apporta solo un modesto miglioramento alla
percentuale di guarigioni della patologia auricolare, al più riduce le
complicanze, per il vero oggi abbastanza rare.
Le recidive otitiche dopo trattamento antibiotico sono inoltre dovute
prevalentemente a reinfezioni con presenza di Haemophilus (con i
risvolti anche immunitari già detti per tale infezione) o Brahamella
catarrale penicillasi produttori.
Tali recidive sono inoltre più frequenti che nei non trattati ed è più
frequente nei trattati la permanenza del versamento endotimpanico.
Giustificato invece in caso di otalgia un trattamento sintomatico locale
(gocce otologiche) o generale con analgesici.
5
Le flogosi rino-tubariche e l’otite nell’infanzia
In caso di rinofaringiti croniche recidivanti con frequenti risentimenti
dell’orecchio medio bisogna pure pensare ad una componente allergica
di fondo, magari mascherata dalla flogosi, ed indagare in tal senso nel
tentativo di saggiare la possibilità di una desensibilizzazione specifica.
Circa la terapia rivolta alla correzione della disfunzione rinofaringeatubarica cronica, una terapia con cortisonici locali (beclometasone 300
mg/die) che ridurrebbe significativamente il volume adenoideo, va
sempre ben considerata per la sua azione inibente lo sviluppo del
processo immunitario, per cui andrebbe riservata solo in casi particolari
quando sia associata asma o broncopneumopatia dispneizzante o laringite
ipoglottica ad es..
Un trattamento prolungato con oxatomide per os avrebbe analogo effetto
senza apparenti effetti secondari.
Le flogosi rino-tubariche e l’otite nell’infanzia
Va anche ricordato che le cause del permanere delle
flogosi rinofaringee di solito non sono solamente
imputabili all'ipertrofia adenoidea, ma vedono come
concausa, a volte anche prevalente, la presenza di
ipertrofia dei turbinati, la presenza di alterazioni
strutturali del setto e l'ipertrofia tonsillare che
renderebbero poco o punto efficace un intervento di
sola riduzione adenoidea.
6
Le flogosi rino-tubariche e l’otite nell’infanzia
Una condotta terapeutica rivolta alla correzione del fattore alla
base dell'accrescimento adenoideo eccessivo, va attuata
trattando correttamente eventuali infezioni, impiegando
o frazioni ribosomiali ricche in ARN e favorenti sia la sintesi
delle IgA seriche che in minor misura di IgG
o frazioni antigeniche contenenti glicoproteine delle capsule
batteriche che favoriscono la fagocitosi, l'immunità cellulare
per proliferazione dei T linfociti e l'immunità umorale per
stimolo della sintesi di IgG.
Una crenoterapia sulfurea ha infine una azione ad un tempo
antisettica e trofica sul muco e la motilità ciliare.
Le flogosi rino-tubariche e l’otite nell’infanzia
La riduzione chirurgica delle vegetazioni adenoidi ha indicazioni limitate
In caso di versamento mucoso (glue ear), a parte il deficit uditivo, questo
predisporrebbe unicamente a maggiori riacutizzazioni auricolari in caso
di nuove flogosi rinofaringee, ma non causerebbe danni permanenti (otite
catarrale cronica o timpanosclerosi) anche per persistenze di mesi.
In caso di insuccesso della terapia medica volta al ripristino delle
condizioni rino-faringee e della funzione tubarica, può essere consigliata
una terapia crenoterapica (Politzer crenoterapico nel bambino) volta a
facilitare una ripresa meccanica della funzione tubarica.
Solo in caso di nuovo fallimento terapeutico e di mancato ripristino della
ventilazione spontanea della cassa anche nella stagione estiva, gli
interventi consigliabili sono l'adenoidectomia e/o l’aspirazione diretta
con l'apposizione di tubi transtimpanici di ventilazione a permanenza.
7
Somministrazione dei farmaci per via
inalatoria
Ida Genta
Dipartimento di Scienze del Farmaco
Università degli Studi di Pavia
Miradolo Terme, 18 settembre 2011
Razionale della via inalatoria
Preparazioni per inalazione
Deposizione dei farmaci inalati
Modalità di somministrazione
1
Cavità nasale
Orofaringe
Laringe
Trachea
2
Bronchi principali, segmentari e
subsegmentari
3
Meccanismi di difesa fisiologici
•
•
•
•
filtro aereodinamico
clearance muco-ciliare
.................
fagocitosi e dissoluzione
Meccanismi di difesa patologici
Aerosol con particelle di diametro medio pari a 2,3 µm
Deposizione
Periferica
Centrale
l
Ostruzione
4
PHARMACOKINETICS OF INHALED DRUGS
10 - 20% deposited
in lung
Systemic
circulation
~80% swallowed
URINE
Distribuzione di un farmaco
dopo somministrazione
Sistemica
Locale
BASSA
DOSE
ALTA
DOSE
E
Organo
effettore
Sangue
Sangue
E
Eliminazione
E
Effetti
collaterali
E
Eliminazione
5
Via inalatoria
• Sono necessarie dosi minori rispetto
alla via orale o endovenosa
• Il farmaco agisce in fretta
• Sono minori gli effetti indesiderati
sistemici
Razionale della via inalatoria
Preparazioni per inalazione
Deposizione dei farmaci inalati
Modalità di somministrazione
6
PREPARAZIONI PER INALAZIONE
(F.U.I. XII ed.)
Preparazioni liquide o solide da somministrare come vapore o
aerosol al polmone per ottenere un effetto locale o sistemico.
Contengono uno o più p.a. disciolti o dispersi in adatto veicolo;
secondo il tipo possono contenere propellenti, co-solventi,
diluenti, antimicrobici, solubilizzanti, stabilizzanti, etc.
Preparazioni fornite in contenitore multidose o a dose unica.
I. PREPARAZIONI LIQUIDE PER INALAZIONE
A. Preparazioni destinate ad essere vaporizzate
B. Preparazioni liquide per nebulizzazione
C. Preparazioni pressurizzate con dosatore per
inalazione
II. POLVERI PER INALAZIONE
(F.U.I. XII ed.)
7
AEROSOL
Dispersioni di particelle liquide o solide in un gas.
Razionale della via inalatoria
Preparazioni per inalazione
Deposizione dei farmaci inalati
Modalità di somministrazione
8
Fattori che influenzano la deposizione
dei farmaci nelle vie aeree
Caratteristiche anatomo-fisiologiche e patologiche
individuali
Caratteristiche chimico-fisiche e tecnologiche del
preparato inalatorio
Dispositivo per l'inalazione e suo corretto uso
Modello di respirazione (volume corrente, flusso
inspiratorio, apnea)
Caratteristiche chimiche
• Struttura del farmaco
• Formulazione (solvente, co-solvente,
tensioattivo, propellenti, carrier di polveri etc.)
9
Caratteristiche tecnologiche/fisiche
• Dimensione delle particelle/goccioline
Diametro aerodinamico e Diametro Aerodinamico
Mediano di Massa (MMAD)
Diametro Aerodinamico (d
(d ae)
il diametro di una particella sferica (di densità unitaria)
che presenta una velocità di sedimentazione
pari a quella della particella reale
dae = d ρ 1/2
ρ0 χ
10
Caratteristiche tecnologiche/fisiche
• Diametro aerodinamico e Diametro
Aerodinamico Mediano di Massa (MMAD)
• Densità
• Forma
• Igroscopicità
• Temperatura
Fattori che influenzano il MMDA
dae = dv ρ 1/2
ρ0 χ
- Densità
- Forma
- Igroscopicità --->
--->
11
Igroscopicità
Relazione tra umidità relativa e
aumento di diametro
Umidità relativa
12
Temperatura
Il processo di espansione di un gas nebulizzato è un
processo esotermico termodispersivo
riduzione della sua temperatura con condensazione del
vapor acqueo sulle particelle che ingrossano
Rapporto tra temperatura e saturazione del
vapore acqueo
13
Meccanismi di deposizione
MMAD 5-10 µm: impatto inerziale
• L’alta inerzia rende difficile a queste particelle di seguire il
flusso aereo quando cambia direzione nelle generazioni
bronchiali.
• L’effetto accentuato è dall’energia cinetica di un eventuale
propellente.
Meccanismi di deposizione
MMAD 0,5-5 µm: impatto gravitazionale
• Questo tipo di deposizione avviene a livello della 6°-7°
generazione bronchiale ed è massima tra la 15° e la 17° (bassa
velocità dell’aria).
• La distribuzione (centrale o periferica) è fortemente
condizionata dalle resistenze al flusso nelle vie aeree
(ostruzione bronchiale).
14
Meccanismi di deposizione
MMAD < 0,5 µm: diffusione
• La deposizione avviene per movimento Browniano.
• E’ il principale meccanismo di deposizione per le particelle di
diametro <0,1 µm. Le particelle tra 0,1 e 0,5 µm mostrano i
livelli più bassi di deposizione.
• Con questo meccanismo il 50% delle particelle si deposita a
livello alveolare.
• La quota di farmaco trasportata da particelle così piccole è
comunque trascurabile
Sintesi dei fattori che condizionano la
deposizione polmonare di un aerosol
Caratteristiche anatomo-fisiologiche e patologiche
individuali
Caratteristiche chimico-fisiche e tecnologiche del
preparato inalatorio
Dispositivo per l'inalazione e suo corretto uso
Modello di respirazione (volume corrente, flusso
inspiratorio, apnea)
15
Effetto del pattern respiratorio
Uomo di 25 anni senza malattie respiratorie
tidal breathing
rapid breathing
Razionale della via inalatoria
Preparazioni per inalazione
Deposizione dei farmaci inalati
Dispositivi per inalazione
16
Dispositivi per l’inalazione dei farmaci
Nebulizzatori
Inalatori pressurizzati
(MDI)
Pneumatici
Ultrasonici
Inalatori di Polveri Secche
(DPI)
CFC-MDIs
HFA-MDIs
(Attivati dal
respiro) MDIs
Mono dose
-HandiHaler
- Spinhaler
- Aerolizer
Mono-multi dose
- Diskus
- Diskhaler/Rotahaler
Multi dose (reservoir)
- Turbohaler
Nebulizzatori
I. PREPARAZIONI LIQUIDE PER INALAZIONE
A. Preparazioni destinate ad essere vaporizzate
B. Preparazioni liquide per nebulizzazione
C. Preparazioni pressurizzate con dosatore per
inalazione
Soluzioni, sospensioni ed emulsioni (pH 3 – 8,5)
Somministrate con nebulizzatori (in continuo o dosatori)
17
Nebulizzatori pneumatici
•
Effetto Venturi
•
Flusso aria compressa 6-8 l/min
•
Possibile usare O2
• Basso costo
• Portata contenuta
(100-200 mg/min)
Nebulizzatori ultrasonici
• Cristallo piezoelettrico (1-3 MHz)
• Particelle con MMAD più omogeneo
• Elevata portata (1-2 gr/min)
• Maggiore costo
• Riscaldano e possono
modificare il farmaco
(struttura,
concentrazione)
18
Nebulizzatori
PRO
• Non richiedono coordinazione ventilo-motoria
• Si possono somministrare elevate quantità di
farmaco
CONTRO
• Sono ingombranti e poco pratici
• Somministrazione "time-consuming" e spreco di
prodotto
• E’ necessaria la manutenzione del compressore e
la sterilizzazione ampolla
• Risentono molto del pattern respiratorio (volume
corrente, frequenza respiratoria, apnea)
Inalatori per aerosol pressurizzati
(Preparazioni
Preparazioni pressurizzate con dosatore, F.U.I. XII ed.)
ed.)
Sinonimi
• Aerosol predosato
• Spray
• MDI (Metered Dose Inhaler)
• Bomboletta
• Puff/Spruzzo
Soluzioni, sospensioni o emulsioni fornite in speciali
contenitori dotati di una valvola dosatrice e che sono tenute
sotto pressione con adatti propellenti liquefatti o adatte
miscele di propellenti liquefatti che possono assolvere anche
il compito di solventi (F.U.I. XII ed.)
19
Aerosol a due o tre fasi
Schema di un MDI
20
CFC--MDIs: analisi comparativa
CFC
Punti di forza
Punti di debolezza
• Graditi ai pazienti (piccoli, veloci e
facili da usare)
• Resistenti
• Basso costo
• Elevato numero di farmaci
disponibili
• Fino a 400 dosi
• Ben conosciuti da Medici e Pazienti
• Elevata disponibilità
• Effetto sulla deplezione dell'ozono
(Montreal, 1987)
• Richiede coordinazione mano-respiro
• Elevata deposizione orofaringea
• Anche se utilizzati correttamente, la
quota di farmaco che raggiunge i
polmoni è bassa (<20%)
• Irritante effetto “Cold freon” dovuto
al propellente
• Impossibilità di contare le dosi
• L’MDI dovrebbe essere agitato prima
dell’uso
• Poco pratico per i giovanissimi o
molto anziani
21
HFA - MDIs: analisi comparativa
Punti di forza
Punti di debolezza
• Non possiedono attività
sull’ozono (HFAs
contribuiscono all’effetto serra
10 volte meno di CFC)
• Emissione meno veloce e
ridotto “cold freon effect”
• Comuni ai pazienti
• Basso costo
• Fino a 400 dosi
•
•
•
•
Contengono etanolo
Richiedono coordinazione mano-respiro
Impossibilità di contare le dosi
Qualora si tratti di una sospensione
piuttosto che di una soluzione, si deve
agitare prima dell’uso
MDI: propellente
Chlorofluorocarbons
(CFC-MDI)
Hydrofluoroalkanes
(HFA-MDI)
Alta velocità
Bassa velocità
22
Possibilità di contare le dosi
23
Il distanziatore
(Aerochamber, Volumatic, Babyhaler, Fluspacer, Inspirease)
Sinonimi terminologici
• Distanziatore
• Spaziatore
• Camera di espansione
• E' un accessorio degli erogatori spray che riduce la velocità
dell’aerosol
• Aiuta i pazienti che non hanno una tecnica di inalazione ottimale
• Evita l’arresto dell’atto inspiratorio dovuto alla raffreddamento
delle vie aeree
• Riduce l’impatto delle particelle a livello orofaringeo
• Aumenta la deposizione polmonare
Il distanziatore
(Aerochamber, Volumatic, Babyhaler, Fluspacer, Inspirease)
• Camere di grande volume (>750 ml) e valvola a una via
• Flusso inspiratorio di 20-30 l/min
• Il 20% del farmaco raggiunge le vie aeree inferiori contro
il 10% senza distanziatore
• L’80% del farmaco si ferma nel distanziatore invece che
nelle vie aeree superiori
24
Camera spaziatrice
con valvole unidirezionali
E’ possibile inspirare dalla camera ma non espirarvi dentro
25
Inalatori di polveri secche
1) Sistemi predosati
(mono-dose e mono-multi dose)
2) Sistemi a serbatoio (multidose)
Sinonimi
• Inalatori di polvere secca
• DPI (Dry Powder Inhalers)
• Erogatori di polvere
Sistemi monodose
Aerolizer
26
Handihaler
Sistemi mono-multi multidose
Diskus
27
Sistemi multidose (a sebatoio)
Turbohaler
28
DPIs, pro e contro
Punti di forza
• Buona maneggevolezza e
facilità d’uso
• Non richiedono coordinazione
erogazione/inalazione
• Maggiore stabiltà chimica del
preparato
• Precisione di dosaggio
• Basso costo
Punti di debolezza
• Manipolazione prima dell’uso
• Richiesta di un flusso respiratorio
minimale
• Abilità d’uso
• Stabilità fisica (umidità, temperatura)
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
29
Meccanismi di deposizione nelle vie aeree
superiori e inferiori in funzione al MMAD
Diffusione Sedimentazione
Inerzia
_
_
URT
LRT
0,5
5
Requisiti di un dispositivo IDEALE per
l'erogazione del prodotto inalatorio
•
•
•
•
•
•
•
precisione e costanza della dose erogata
frazione respirabile ottimale
stabilità del preparato farmaceutico nel tempo
facilità d'uso, scarsa manutenzione
rapidità di esecuzione
basso costo
possibilità di riutilizzo
30
IL TRATTAMENTO DELL’ASMA E DELLA
BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA
PER VIA INALATORIA
Prof. Renato Corsico
TERAPIA BRONCODISOSTRUENTE
•
•
•
•
•
•
Ostruzione al flusso aereo
Malattie ostruttive
Broncodilatatori
Antinfiammatori
Terapia di combinazione
Modalità di somministrazione
1
Limitazione al flusso aereo o
Ostruzione al flusso aereo
Ostruzione al flusso aereo significa che qualche
cosa blocca il flusso espiratorio dell’aria.
Snider, AJRCCM 2003
FISIOPATOLOGIA
Pressione di ritorno elastico
Flusso =
Resistenze
Parenchima
Vie aeree periferiche
• Infiammazione e distruzione
• Perdita attacchi alveolari
Riduzione della pressione
di ritorno elastico
• Infiammazione e rimodellamento
• Restringimento del lume
Aumento delle resistenze
Riduzione del flusso
aereo
2
Determinanti del calibro bronchiale
• La forza generata dal muscolo
liscio bronchiale
• La trazione elastica che si
oppone
• Lo spessore della parete
bronchiale
Aumento di spessore della parete
3
Ganglio parasimpatico
M2 =presinaptico
M3=m. bronchiale.
β 2 M2
M3
Clementi &
Fumagalli,
Farmacologia
generale e
molecolare, 1999
Perdita di trazione e di pressione elastica
4
Fattori irreversibili
• Fibrosi della parete bronchiale
• Distruzione del supporto alveolare con
riduzione del ritorno elastico
Fattori reversibili
• Contrazione della muscolatura liscia
bronchiale
• Infiammazione bronchiale con edema,
accumulo di cellule infiammatorie, muco ed
essudato
TERAPIA BRONCODISOSTRUENTE
•
•
•
•
•
•
Ostruzione al flusso aereo
Malattie ostruttive
Broncodilatatori
Antinfiammatori
Terapia di combinazione
Modalità di somministrazione
5
Inquadramento diagnostico
Bronchite
Cronica
Enfisema
Ostruzione
delle vie aeree
Asma
Definizione di asma
La definizione delle linee guida GINA si basa su
anatomia, sintomi e fisiologia:
Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree
Molte cellule ed elementi cellulari coinvolti
L’infiammazione cronica porta a un’aumentata
iperreattività bronchiale con ricorrenti episodi di
respiro sibilante, tosse, e senso di costrizione al
torace
Ostruzione diffusa, variabile, e spesso reversibile
spontaneamente o con trattamento
6
Definizione di BPCO
La definizione delle linee guida GOLD si basa su
fisiologia, anatomia ed eziologia :
La broncopneumopatia cronica ostruttiva è un
quadro nosologico caratterizzato dalla progressiva
limitazione del flusso aereo, non completamente
reversibile
Questa riduzione del flusso è di solito progressiva
ed associata ad una risposta infiammatoria
a seguito dell’inalazione
dell’inalazione di particelle o gas nocivi
Bronchite cronica
Bronchite cronica è la presenza di tosse e
catarro cronici per almeno 2 mesi all’anno di
due anni consecutivi.
Il termine bronchite cronica rimane utile sia per
la clinica che per l’epidemiologia. Tuttavia,
trascura l’importanza dell’ostruzione bronchiale.
Infatti, tosse e catarro cronici possono
precedere lo sviluppo dell’ostruzione bronchiale
ma alcuni pazienti sviluppano ostruzione
bronchiale senza avere avuto bronchite cronica.
7
Enfisema
L’enfisema è la distruzione del parenchima
distale ai bronchioli terminali con allargamento
degli spazi aerei.
Il termine anatomopatologico enfisema non
dovrebbe più essere usato clinicamente perché
in genere è usato scorrettamente.
L’enfisema è solo una delle varie anomalie
strutturali presenti nei polmoni dei pazienti con
BPCO.
BPCO
Il fumo di sigaretta è la principale causa della BPCO
La BPCO è la 4° causa di morte negli Stati Uniti
(dopo cardiopatie, neoplasie e malattie
cerebrovascolari) ed è l’unica in costante aumento.
Nel 2000 l’OMS ha stimato che ci siano state 2.8
milioni di morti per BPCO.
L’OMS stima nel mondo oltre 1 miliardo di fumatori,
che aumenteranno a 1,6 miliardi nel 2025.
8
ASMA
BPCO
Sostanze sensibilizzanti
Sostanze nocive
Asthmatic airway inflammation
CD4+ T-lymphocytes
Eosinophils
COPD airway inflammation
CD8+ T-lymphocytes
Neutrophils
Macrophages
TERAPIA BRONCODISOSTRUENTE
•
•
•
•
•
•
Ostruzione al flusso aereo
Malattie ostruttive
Broncodilatatori
Antinfiammatori
Terapia di combinazione
Modalità di somministrazione
9
Terapia broncodisostruente
Ogni grado di severità dell’asma maggiore di
quello intermittente è controllato più
efficacemente dai trattamenti che ostacolano e
sopprimono l’infiammazione piuttosto che dai
broncodilatatori
Nessuno dei farmaci attualmente impiegati nel
trattamento della BPCO si è dimostrato efficace
nel modificare il progressivo peggioramento
dell’ostruzione caratteristico della malattia.
La terapia farmacologica è tuttavia importante
per migliorare i sintomi e/o ridurre le
complicanze della malattia
Obiettivi del trattamento
ASMA
• Primo: prevenire i sintomi (antinfiammatori)
• Secondo: controllare i sintomi (broncodilatatori)
BPCO
• Primo: controllare i sintomi (broncodilatatori)
• Secondo: prevenire riacutizzazioni (antinfiammatori)
10
ß2-agonisti somministrabili per via inalatoria
• ad azione rapida (salbutamolo, terbutalina,
fenoterolo)
• a lunga durata (salmeterolo, formoterolo)
Anticolinergici somministrabili per via
inalatoria
• a breve durata d’azione (ipratropio bromuro)
• a lunga durata (ossitropio bromuro, tiotropio
bromuro)
Metilxantine (teofillina, aminofillina)
La storia dei B2-agonisti
efedrina: ma huang
1000 ac
Cina
estratti surrenali
1900
Solis-Cohen
adrenalina
1903
catecolamine
isoprenalina
1940s
MDI nel 1956
salbutamolo
1969
salmeterolo/formoterolo 1990s
11
β2-agonisti
• ad azione rapida (salbutamolo, terbutalina,
fenoterolo).
– Onset: 5 min, durata: fino a 6 h
• protratta (salmeterolo, formoterolo)
– Onset: 20-30 min, durata: fino a 12 h
• Si somministrano per via inalatoria (particelle
di 2-5 micron di diametro) in modo da
raggiungere facilmente i bronchi di piccolo
calibro
β2-agonisti
• Salbutamolo (escrezione renale)
– Via inalatoria (MDI): 100 mcg / puff
– Os: 2 mg / cp
– E.V.: 4 mcg / kg (lentamente)
• Salmeterolo (metabolismo epatico)
– Via inalatoria (MDI): 25 mcg / puff
– Via inalatoria (Diskus): 50 mcg / inalazione
• Formoterolo (metabolismo epatico)
– Via inalatoria (MDI): 12 mcg / puff
– Via inalatoria (Turbohaler): 4.5-9 mcg / inalazione
12
Membrane ß2-receptors
ß2-agonist
β
α
γ
Adenylate
Cyclase
30-40,000 receptors/cell
cAMP
Biological response
L’aumento del cAMP determina il rilassamento del muscolo tramite apertura dei canali del
potassio con estrusione di Ca++ dal citosol che viene sequestrato nel reticolo sarcoplasmatico o espulso dalla cellula. Viene inoltre soppressa la formazione di inositolo 3P
HUMAN ß2-ADRENOCEPTOR
P
D
H
D
V
T
O
Q
R
D
E
V
W
V
A H S R N P A L L F A S G N G P Q G M
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Extracellular surface
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Cytoplasmic
surface
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NH2
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Y
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P
S
D
COOH
L L S D N T S C N R G Q S D I N
13
Conseguenze del polimorfismo del gene
del recettore β2-adrenergico
ACUTO
Conseguenze del polimorfismo del gene
del recettore β2-adrenergico
CRONICO
14
Catecolamine e recettori β−adrenergici
Cuore (β1 e β2)
• Aumento frequenza, contrattilità e
velocità di conduzione
Rene ap. jux.-glom. (β1)
• Aumento renina
Bronchi (β2)
• Broncodilatazione
Muscolatura liscia vasale (β2)
• Vasodilatazione
Muscoli scheletrici (β1 e β2)
• Rilasciamento
Pancreas (β2)
• Aumento insulina
Fegato (β2)
• Glicogenolisi, gluconeogenesi
T.adiposo (β3)
• Catabolismo trigliceridi
α1
α2
β1
β2
β3
Adrenalina
++
++
+++
+++
+
α1
α2
β1
β2
β3
Noradrenalina
+++
++
++
+
+++
Effetti collaterali dei β2-agonisti
• Cardiocircolatori: tachicardia, aritmie,
alterazioni elettrocardiografiche, ischemia
miocardica, “myocardial contraction band
necrosis”
• Controndicati in pazienti cardiopatici: può
provocare aritmie
• Neuromuscolari: tremori, agitazione, insonnia
• Metabolici: iperglicemia, aumento degli ac.
grassi non esterificati, ipoK, ipoMg ed ipoPO4,
iperinsulinemia
15
La storia degli anticolinergici
Anticolinergici
Biancospino
Stramonio
India-Ayurvedic 450 ac
Anticolinergici attualmente utilizzati
• ad azione breve (Ipratropio bromuro)
• protratta (Ossitropio bromuro)
– Onset: 30-40 min, durata: fino a 12 h
• lunga (Tiotropio bromuro)
– Onset: 30-40 min, durata: fino a 24 h
– agisce attraverso l’antagonismo prolungato
dei recettori M3 e M1
16
Sottotipi di recettori muscarinici
nelle vie aeree
Nervo pregangliare
Recettori nicotinici (+)
Ganglio
parasimpatico
Tono
colinergico
Recettori M1 (+)
(+) aumentano
Nervo postgangliare
(-) riducono
Recettori M2 (-)
Acetilcolina
Recettori M3 (+)
Muscolatura liscia
delle via aeree
Barnes PJ (Eur Respir Rev 1996); Disse B et al. (Life Sciences 1999)
TIOTROPIO:
selettività cinetica
Recettori
muscarinici
Emivita di dissociazione
di tiotropio dal recettore
Emivita di dissociazione
di ipratropio dal recettore
M1
Aumentano
la bronco-ostruzione
facilitando il rilascio
di Ach
14,6 ore
0,11 ore
M2
Inibiscono il rilascio
di Ach
3,6 ore
0,035 ore
M3
Responsabili della
bronco-ostruzione
34,7 ore
0,26 ore
Funzioni
Disse B e Witek TJ (Prog Respir Res 2001);
Witek TJ e Disse B (Curr Opin Invest Drugs 2001)
17
Anticolinergici
• Queste molecole sono usate per uso
topico inalatorio
• Escrete immodificate nelle feci
• Gli effetti collaterali sistemici sono scarsi;
si può avere secchezza delle fauci.
• Efficacia simile (in dosi adeguate) ai β2agonisti a cui possono essere associati.
TERAPIA BRONCODISOSTRUENTE
•
•
•
•
•
•
Ostruzione al flusso aereo
Malattie ostruttive
Broncodilatatori
Antinfiammatori
Terapia di combinazione
Modalità di somministrazione
18
Corticosteroidi sistemici
• Per il trattamento delle riacutizzazioni sia di asma che
di BPCO
• Il trattamento cronico ha un rapporto rischio-beneficio
sfavorevole, quindi deve essere evitato nei pazienti in
fase di stabilità.
Corticosteroidi inalatori (ICS) (beclometasone,
budesonide, fluticasone)
• Nell’asma sono i farmaci più efficaci per il controllo a
lungo termine e sono raccomandati per tutti i tipi di asma
persistente
• Nella BPCO il trattamento regolare determina una
riduzione del numero e della gravità delle riacutizzazioni
Antileucotrienici (Montelukast, Zafirlukast)
• Nell’asma
sono un trattamento complementare agli ICS
Meccanismi di azione degli CS
CS molecules
Inactive GR
NFkB
Active CS-GR complex
Anti-inflammatory
activity
Gene transcription
GRE
19
Corticosteroids induce translocation of GR
into the cell nucleus
0
30
60 min
Farrow et al, 2000
Farmacocinetica degli ICS
20
ICS e prevenzione della morte per asma
Fitted Rate Ratio for Death from Asthma as a Function of the Number of Canisters
of Inhaled Corticosteroids Used during the Year before the Index Date.
S. Suissa et al. - NEJM 343:332-336;2000
Limitation Associated With Increasing
the Dose of Inhaled Corticosteroids
Therapeutic effect
Systemic activity
• Higher doses do increase
local and possibly
systemic effects
Response
• Increasing the dose often
does not enhance efficacy
Dose
21
TERAPIA BRONCODISOSTRUENTE
•
•
•
•
•
•
Ostruzione al flusso aereo
Malattie ostruttive
Broncodilatatori
Antinfiammatori
Terapia di combinazione
Modalità di somministrazione
Effetto complementare
Quando la risposta a due o più farmaci fra loro
combinati è maggiore di quella di ciascuno dei
farmaci presi singolarmente:
22
Sinergia
Farmaco B
Farmaco A + B
Farmaco A
R
e
s
p
o
n
s
e
Dose
Sinergia a livello molecolare e recettoriale?
Effeto dei corticosteroidi inalatori (ICS) sul ß2-recettore
ICS
Johnson & Raitt, 1999
23
Sinergia a livello molecolare e recettoriale?
ß2-agonisti aumentano la traslocazione nel nucleo degli ICS
(in-vitro, cellule epiteliali)
t = 60 min
ICS
ICS + ß2-agonista
Adcock, 2001
Meccanismo di azione sinergico
di ß2-agonisti e ICS
ICS
ß2-agonista
Johnson & Raitt, 2000
24
TERAPIA BRONCODISOSTRUENTE
•
•
•
•
•
•
Ostruzione al flusso aereo
Malattie ostruttive
Broncodilatatori
Antinfiammatori
Terapia di combinazione
Modalità di somministrazione
Caratteristiche di un nebulizzatore ideale
• Elevata emissione aerosolica
• Elevata efficienza (% particelle respirabili)
• Riproducibilità delle performance in diverse
condizioni operative
• Ridotto consumo di energia elettrica
• Facilità d’uso
• Possibilità di verificare la corretta
nebulizzazione
• Nessuna o poca manutenzione
• Poco ingombrante
• Robusto
• Poco rumoroso
25
Principali proprietà di nebulizzatori e inalatori
Caratteristica
Vendita al dettaglio
Nebulizzatori
Inalatori
Farmaco e erogatore
venduti separatamente
Modesta
Farmaco e erogatore
venduti assieme
Buona
Lungo (minuti)
Breve (secondi)
Necessità di manutenzione
Dopo ogni uso
Nessuna
Peso
Variabile ma rilevante
Modesto (grammi)
Dimensioni
Tascabile
Richiesta collaborazione attiva
Variabili ma non
tascabili
NO
Funzionamento
Elettrico
Autonomo
Disponibilità
Con ogni farmaco
Con alcuni farmaci
Accuratezza nel rilascio del
farmaco
Tempo di aerosolizzazione
SI
Guida all’uso dei nebulizzatori.
AIFA 2008
• La proporzione della soluzione nebulizzata che
raggiunge i polmoni dipende dal tipo di
nebulizzatore ed è, in genere, inferiore al 10%
• I pazienti dovrebbero essere avvertiti del fatto
che la dose somministrata con un
nebulizzatore è in genere molto più elevata
rispetto a quella somministrata per aerosol.
26
Caratteristiche di un inalatore ideale
•
•
•
•
•
•
•
•
Bassa deposizione orofaringea
Elevata deposizione broncopolmonare
Peso modesto e dimensioni tascabili
Minimo o nessun impatto
sull’ambiente
Nessuna limitazione clinica,
ambientale, energetica
Possibilità di multiple aerosolizzazioni
Contatore delle dosi
erogate/disponibili
Minima o nessuna degradazione del
farmaco con l’uso
•
•
•
•
•
•
•
•
Facilità di uso senza necessità di
collaborazione
Sistemi di conferma della corretta
erogazione
Assenza di additivi, propellenti,
eccipienti
Accuratezza nel rilascio del farmaco in
ogni condizione
Rapidità di erogazione e possibilità di
ripetizione rapida
Nessuna o poca manutenzione
Possibilità di uso con ogni farmaco
Buon rapporto costo/beneficio
Errori nella tecnica inalatoria con MDI
Procedura corretta
Frequenza di
errore
occasionale
Conseguenze
20-25%
modeste
>50%
modeste
25-50%
critiche
20-25%
modeste
20-25%
modeste
7. Attivare l’inalatore nella prima parte
dell’inspirazione
8. Inalare inspirando lentamente
>50%
>50%
da modeste a
critiche
importanti
9. Continuare l’inspirazione dopo l’erogazione
>50%
importanti
10. Trattenere il respiro per alcuni secondi
>50%
importanti
1. Rimuovere il cappuccio
2. Scuotere l’inalatore
3. Espirare completamente prima
dell’erogazione
4. Serrare la bocca al boccaglio o tenere il
boccaglio a 3-4 cm dalla bocca aperta
5. Tenere la bomboletta con la parte lunga in
alto
6. Attivare una sola volta l’inalatore
critiche
27
Turbohaler®
Punti di Forza
•
•
•
•
E’ facile da utilizzare
Gradito ai pazienti
Privo di propellente
Indicatore di dose
Punti di debolezza
• La dose rilasciata può variare (fino al
75%) in funzione della capacità
inspiratoria
• La polvere è sensibile all’umidità
• La perdita del cappuccio o la sua non
corretta chiusura rende il farmaco
scoperto nei confronti dell’umidità
• Non è adatto ai bambini
• Costoso se paragonato all’MDI
• Nessuna sensazione al momento
dell’assunzione; i pazienti non hanno la
sensazione di aver assunto il farmaco
Diskus® / Accuhaler®
Punti di Forza
Punti di Debolezza
• Facile da usare
• Possibilità di contare le dosi
• Dispositivo di protezione della polvere
dall’umidità
• Blister con polvere pre-dosata
• Dispositivo interamente coperto (privo
di cappuccio)
• Numero elevato di dosi disponibili
• La dose viene dispensata anche ad una
bassa capacità inspiratoria
• Ben accettati dai pazienti
• Costo elevato (più costosi degli MDI)
• Il rilascio della dose dipende dalla
capacità inspiratoria del paziente
• Contengono lattosio (come carrier),
che potrebbe provocare tosse o altre
reazioni
• Sensibili all’umidità: dovrebbero
essere allontanati dalla bocca mentre
si espira immediatamente prima di
inalarli
28
Errori nella tecnica inalatoria con DPI multidose
Procedura corretta
Frequenza di
errore
occasionale
Conseguenze
2. Caricare l’erogatore (se necessario in
posizione verticale)
3. Espirare completamente (non verso
l’erogatore) prima di inalare
4. Serrare la bocca al boccaglio senza ostruirlo
con la lingua
5. Massimo sforzo inspiratorio sin dall’inizio
occasionale
critiche
20-25%
importanti
occasionale
importanti/critiche
>50%
da modeste a critiche
6. Continuare l’inalazione sino al termine della
inspirazione massimale
7. Rimuovere l’inalatore dalla bocca senza
espirarvi dentro
8. Chiudere l’inalatore (per alcuni erogatori è
critica l’esposizione all’umidità)
20-25%
modeste
20-25%
modeste
occasionale
modeste/importanti
1. Aprire l’erogatore
critiche
Errori nella tecnica inalatoria con DPI monodose
Procedura corretta
Frequenza di
errore
occasionale
Conseguenze
2. Aprire l’inalatore e inserire la capsula,
richiudere
3. Premere i pulsanti ai lati dell’erogatore per
rompere la capsula
4. Espirare completamente (non verso
l’erogatore) prima di inalare
5. Serrare la bocca al boccaglio senza ostruirlo
con la lingua
6. Massimo sforzo inspiratorio sin dall’inizio
occasionale
critiche
occasionale
critiche
20-25%
importanti
occasionale
importanti/critiche
>50%
da modeste a critiche
7. Continuare l’inalazione sino al termine della
inspirazione massimale
8. Rimuovere l’inalatore dalla bocca senza
espirarvi dentro
9. Controllare che la capsula sia vuota,
altrimenti ripetere l’inalazione
10. Chiudere l’inalatore
20-25%
modeste
20-25%
modeste
occasionale
modeste
occasionale
modeste
1. Rimuovere il cappuccio
critiche
29