Università di Pisa
Chimica e Tecnologia Farmaceutica
(DM270)
Corso di Basi Biochimiche Dell'azione dei
Farmaci
FLUOXETINA
Giovannetti Sara
Matricola 469859
20/03/2014
Obiettivi:
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Utilizzo
Scoperta
Meccanismo d'azione e molecole
coinvolte
Nuovi studi
Conclusioni
Il Prozac
“La pillola della felicità”
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Depressione maggiore
Ansia, attacchi di panico
Disturbo ossessivocompulsivo
Disturbo disforico
premestruale
Scoperta:
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1970: sono iniziate le ricerche nella casa
farmaceutica Eli Lilly
Ricerca mirata a sintetizzare una molecola
specifica che interagisse solo con la
Serotonina e non con la trasmissione
colinergica, partendo dalla classe di
antistaminici
1972: è stata identificata come molecola
attiva
1987: approvazione dall'FDA
SSRI (Inibitore Selettivo del Reuptake della Serotonina)
Serotonina:
• E' una monoammina sintetizzata nei terminali sinaptici
• E' rilasciata in seguito ad un potenziale d'azione nel vallo
sinaptico
• Può interagire con 7 tipi di recettore
• Viene degradata dalle MAO
• E' ricaptata da proteine trasportatrici SERT con
meccanismo di simporto 5HT Na+ Cl-
Funzioni:
• Vasocostrizione
• Antiaggregante piastrinico
• Regola: Fame-Sazietà; Ciclo sonno-veglia; Temperatura
corporea; Tono della muscolatura liscia
La specificità per i SERT
piuttosto che per i NET o
DAT è data dalla presenza
di atomi di Fluoro sull'anello
aromatico per interazioni
multipolari con lo scheletro
proteico in ambiente
idrofobo
E' un farmaco chirale i
cui enantiomeri
presentano una stessa
attività
Farmacocinetica:
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Somministrazione per os in capsule da 20mg o in soluzione in dosi
singole o frazionate, vicino o lontano dai pasti
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Dose massima di 80mg/gg
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Livelli plasmatici di 350ng/ml
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Alto legame con le proteine plasmatiche
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Metabolismo epatico dovuto a CYP450, in particolare
dall'isoenzima P450IID6 che catalizza la sintesi di Norfluoxetina,
anch'essa attiva
Tempo di emivita di 6 giorni, mentre il suo metabolita attivo ha un'
emivita di 4-16 giorni
Escrezione principalmente nelle urine e si può ritrovare nel latte
materno
Latenza di effetto di 2-3 settimane
Effetti a lungo termine
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Down-regulation del recettore 5HT2A
Potenzia il processo di fosforilazione proteica
da PKA-cAMP dipendente
→ attivazione delle CREB: fattore di trascrizione
nucleare
→ maggior trascrizione delle BDNF e del suo
recettore nelle strutture limbiche
Ridotta espressione dell nPas4
→ riduzione dello sviluppo della sinapsi
GABAergica
BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)
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Sono situati soprattutto nel SNC
Contribuisce alla: Sopravvivenza neuronale
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Differenziazione neuronale
Plasticità sinaptica
La sua espressione genica è alterata in risposta a
diversi stimoli
Il gene BDNF codifica per 8 mRNA che andranno a
fomare diversi promotori con diverse funzioni e il
BDNF maturo
Sono situati a livello dei terminali nervosi associati a
vescicole e rilasciati al momento di
depolarizzazione neuronale
Agiscono sui recettori Trk-B
Attività delle BDNF
●
Rafforza le sinapsi eccitatorie
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Indebolisce le sinapsi inibitorie
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→ modula il GABAA attraverso la sua fosforilazione
→ fa una down-regulation del co-trasportatore
neuronale di K+ e Cl- , ostacolando l'estrusione
neuronale del Cl- e indebolendo l'inibizione
GABAergica
Npas4
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E' coinvolto nella:
● Regolamentazione delle funzioni neuronali
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Adattamento delle cellule agli stimoli esterni
●
Neuroprotezione
Aumenta l'espressione dei neuroni eccitatori
indotti selettivamente dal Ca++
Controlla lo sviluppo della sinapsi GABAergica
con proprietà attività-dipendente
→ sinapsi ridotta per l'azione del farmaco che
riduce la trascrizione dei promotori I e IV del
gene BDNF necessari per il suo sviluppo
Lo studio:
La Fluoxetina fa “ringiovanire” il cervello adulto
stimolandone la plasticità
↓
esperimenti a livello del sistema visivo della corteccia
cerebrale
↓↓
Nuova terapia per l'Ambliopia
Ambliopia o “Sindrome dell'occhio pigro”
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Sbilanciamento dell'attività di uno dei due occhi in
età giovanile
→ disfunzione nell'elaborazione delle informazioni
visive nella corteccia
In genere la corteccia visiva primaria organizza gli
input nervosi provenienti da entrambi gli occhi
andando a creare colonne di dominanza oculare
(OD)
Se viene e ridursi l'input da un occhio, avrò una
deprivazione monoculare (MD) che può infierire
sull'acutezza visiva e la binocularità della corteccia se
siamo nel cosiddetto “periodo critico”
L'esperimento
Somministrazione cronica per 4 settimane di Fluoxetina
a ratti adulti resi ambliopi nel primo periodo di vita
Verifica del recupero delle
funzioni visive controllando
VA dal VEP registrato nella
corteccia visiva dell'occhio
deprivato
Verifica che la
terminazione della
plasticità del sistema
visivo è determinata
da circuiti inibitori
intracorticali
Verifica che una
maggior
concentrazione di
BDNF è legata alla
plasticità
Verifica di una
maggior
concentrazione
di BDNF nelle
strutture limbiche
Verifica che
l'inibizione corticale
è alla base della
plasticità della
corteccia adulta
visiva
Conclusioni
dello studio:
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La Fluoxetina per somministrazione cronica
ripristina la plasticità della dominanza oculare
negli adulti ambliopi grazie a due azioni
fondamentali:
Minor inibizione GABAergica fondamentale per
ripristinare la platicità
Maggior espressione delle proteine BDNF nella
corteccia visiva
→ meccanismo strutturale e funzionale che
sposta il bilancio intracorticale
inibitorio-eccitatorio
Conclusioni:
Nonostante questa molecola venga utilizzata da 20 anni
come l'antidepressivo per eccellenza, forse può avere un
valore aggiunto anche nel trattamento di malattie più
dannose per il SNC come appunto l'Ambliopia ma anche la
Sindrome di Down e l'Alzhaimer
Solo ulteriori studi potranno darci delle conferme...
Grazie per l’attenzione
Referenze:
The Antidepressant Fluoxetine Restores Plasticity in the Adult Visual cortex Science 320, 385 (2008);
New perspectives in amblyopia therapy on adults: a critical role fo rthe excitatory/inhibitory balance Frontiers in
cellular neuroscience 2011
Developmental Influence of the Serotonin Transporter on the Expression of Npas4 and GABAergic Markers:
Modulation by Antidepressant Treatment Neuropsychopharmacology (2012) 37, 746–758
