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Recenti Prog Med 2013; 104: 340-344
Imaging con radionuclidi dei tumori neuroendocrini:
basi biologiche e risultati diagnostici
Eugenio Annibale Genovese1, Vania Mallardo2, Michele Rossi3, Andrea Vaccaro2, Antonio Raucci4,
*Nicoletta Della Vecchi5, Giovanna Romano6, Teresa Califano4, Francesco Schillirò4
Riassunto. Molti radiofarmaci sono stati usati con successo
nella medicina nucleare per visualizzare i tumori neuroendocrini; molti di essi si basano su uno specifico meccanismo
di captazione, mentre altri sono sonde aspecifiche. Questa
rassegna si sofferma sulle applicazioni cliniche della metaiodobenzylguanidina marcata, dell’111In-pentreotide e dei
traccianti a emissione di positroni. Vengono presentati i risultati della medicina nucleare nella diagnostica per immagini e sono riportati i più importanti studi comparativi con
le principali scoperte. Gli studi di un ulteriore possibile approccio diagnostico rivolto alle caratteristiche biologiche di
questi tumori potrebbero aprire la strada a svariate, nuove
opzioni terapeutiche.
Summary. Many radiopharmaceuticals have been successfully used in nuclear medicine to detect neuroendocrine tumors, and many of them are based on a specific mechanism
of uptake, while others are non-specific probes. This “review” focuses on the clinical applications of metaiodobenzylguanidine, 111In-pentreotide and positron emission tomography (PET) tracers. New avances in diagnostic imaging will be discussed. Molecular imaging serves these diagnostic functions and provides powerful means for non-invasively detecting disease.
Parole chiave. MIGB, octreotide, PET, tumori neuroendocrini.
Key words. MIGB, neuroendocrine tumors, octreotide, PET.
Introduzione
colorazione istopatologica. Generalmente esse hanno nuclei uniformi e citolplasma granulare e chiaro alla colorazione di routine con ematossilina-eosina. Le tecniche di colorazione con argento, le colorazioni argirofile secondo Grimelius e le colorazioni argentaffini secondo Masson aiutano ad identificare queste cellule.
I tumori neuroendocrini (NET) sono stati definiti, in passato, APUDomi. La sigla APUD (amine
precursore uptake and decarboxylation) fu proposta originariamente nel 1969 da Pearse, il quale
osservò che le cellule dell’originaria cresta neurale migravano durante lo sviluppo embrionario in
differenti tessuti, compreso il tratto intestinale, il
pancreas e svariate ghiandole endocrine1.
La loro peculiare caratteristica biologica è la
proprietà di accumulare DOPA o 5-idrossitriptofano e di decarbossilare questi componenti per produrre catecolamine o serotonina. Inoltre, queste
cellule sintetizzano e rilasciano svariati peptidi
bioattivi (ormoni, fattori di crescita, peptidi regolatori). Comunque, la teoria APUD e l’identificazione dei NET con gli APUDomi non fu confermata dai successivi studi sperimentali e questo concetto sta venendo progressivamente abbandonato
dalla maggior parte dei ricercatori2.
È oggi ammesso che un gruppo di NET non deriva dalle cellule della cresta neurale ma piuttosto
dalle cellule staminali pluripotenti dell’organo in
questione o da cellule neuroendocrine differenziate derivanti dalla precedente. Svariate osservazioni sostengono questo nuovo punto di vista. In questa rassegna il termine “neuroendocrino” sarà utilizzato per definire cellule e tumori con un caratteristico modello istologico, in particolar modo di
Radionuclide imaging of neurendocrine tumors: biological basis and diagnostic results.
Il network della somatostatina:
un esempio di dispersione neuroendocrina
La somatostatina (sst) è un peptide multifunzionale che è sintetizzato nelle cellule neuroendocrine e in altre cellule presenti in molti distretti e
organi incluso il sistema nervoso centrale e periferico, il tratto gastrointestinale, il pancreas endocrino, la tiroide, il surrene, il tratto genitourinario
e il tessuto linfatico. Questa rete diffusa è un buon
esempio di dispersione cellulare neuroendocrina. I
peptidi endogeni bioattivi sono il tetradecapeptide
sst-14 e la forma estesa N-terminale sst-28, che
svolge una grande varietà di funzioni biologiche,
incluse le modulazioni negative della secrezione
del pancreas esocrino ed endocrino, della contrattilità della muscolatura liscia, della neurotrasmissione e della proliferazione cellulare3.
Questi peptidi esercitano la loro azione centrale e periferica attraverso i recettori accoppiati alle
proteine G. Recenti studi molecolari hanno rivela-
1
Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Cagliari; 2Medicina Nucleare, Seconda Università di Napoli; 3Dipartimento di
Radiologia, Azienda Ospedaliera Sant’Andrea, Roma; 4Diagnostica per Immagini, Seconda Università di Napoli; 5Diagnostica per Immagini, Università di Cagliari; 6Diagnostica per Immagini, Medicanova Polidiagnostica, Battipaglia (SA).
Pervenuto il 10 giugno 2013.
E.A. Genovese et al.: Imaging con radionuclidi dei tumori neuroendocrini: basi biologiche e risultati diagnostici
to l’esistenza di cinque distinti sottotipi di recettori sst (sstr) con differente distribuzione tissutale.
Questi recettori sono stati clonati e cronologicamente denominati sstr1, sstr2, sstr3, sstr4, sstr5.
Per lo sstr2, sono state individuate due varianti
congiunte sstr2A e sstr3B. Analisi strutturali hanno dimostrato che tutti questi sottotipi recettoriali contengono i sette caratteristici domini di membrana accoppiati alle proteine G. Studi farmacologici hanno dimostrato che sstr2A, sstr2B, sstr3 e
sstr5 mostrano un’elevata affinità per l’agonista
sintetico della sst MK678 e per l’octreotide (recettori di tipo 1), mentre invece sstr1 e sstr4 hanno
un’affinità più bassa per MK678 e per l’octreotide
(recettori di tipo 2). La stessa suddivisione può essere ottenuta da un’analisi strutturale, la quale dimostra una marcata somiglianza di sequenza (più
dell’80%) tra i due gruppi di recettori. Al contrario,
l’omologia tra qualsiasi recettore rispetto ai due
gruppi non supera il 60%. Inoltre, i recettori di tipo 1 e di tipo 2 possono essere distinti anche in base agli effetti dell’interazione ligando-recettore4.
Il legame della sst ai recettori sstr2 dà luogo ad
una internalizzazione del complesso ligando-recettore, seguito da una degradazione intracellulare del
ligando all’interno della sua cellula bersaglio. Al
contrario, sst non è internalizzata nelle cellule che
esprimono i recettori sstr1. Le cause e il meccanismo biologico di questi differenti comportamenti
non sono ancora chiari, ma potrebbero riflettere differenti modalità di sensibilizzazione e di desensibilizzazione dei recettori e di trasmissione transmembrana dei segnali. Indipendentemente dall’interazione ligando-recettore, tutti i cinque recettori
sst umani clonati sono accoppiati con proteine G
che determinano l’inibizione dell’adenilatociclasi.
L’effetto antiproliferativo della sst, comunque, sembra più strettamente correlato alla stimolazione di
molecole enzimatiche con attività tirosin-fosfatasi o
tramite la via fosfolipasi C/inositolo fosfolipidi/calcio. Il primo modello è stato dimostrato per il recettore sstr2, il secondo per lo sstr5. I sottotipi recettoriali sembrano essere espressi con un certo
grado di specificità tissutale5.
Infatti, i 4 sottotipi di sstr1 sono espressi in misura variabile nei tumori o in linee di cellule tumorali del sistema nervoso centrale, del colon, del fegato, del pancreas, del polmone, della mammella e
della cute. Tra essi, lo sstr2 è il più largamente rappresentato, specialmente nelle cellule o nei NET.
Lo sstr5 appare espresso in maniera predominante nell’adenoipofisi, nel muscolo liscio e nel tratto
gastroenterico. Recentemente, espressione di sstr5
è stata trovata nel carcinoma umano della tiroide6.
Imaging della medicina nucleare nei NET
Le differenti vie metaboliche determinano la scelta dei traccianti per la visualizzazione dei NET. Infatti, vari radiofarmaci sono stati proposti in medicina nucleare; alcuni di essi sono basati su uno specifico meccanismo di captazione, altri sono sonde aspe-
cifiche. Dovrebbe essere sottolineato, comunque, che,
anche se esiste uno specifico meccanismo di captazione, questo non appartiene selettivamente ad un
particolare tipo di tumore, dal momento che le cellule neuroendocrine sono distribuite su tutto il corpo.
Infatti, da un punto di vista istologico e anatomico le
cellule neuroendocrine formano piccoli organi o cellule distinte si raggruppano all’interno di altri tessuti o una rete di cellule si distribuisce nel timo, nella tiroide, nel polmone e nell’intestino. Questo è il
motivo per cui ogni tracciante ha molte applicazioni
cliniche, essendoci una grande sovrapposizione tra
le esperienze cliniche con singoli radiofarmaci nei
differenti tipi cellulari neuroendocrini7.
Inoltre, la maggior parte degli studi pubblicati in
letteratura non tiene conto dei moderni criteri di
classificazione per i NET descritti sopra. Quindi la
nostra attenzione sarà focalizzata solo sui risultati
clinici ottenuti con i radiofarmaci più ampiamente
studiati nella pratica clinica: la metaiodiobenzylguanidina (MIBG), l’111In-pentreotide, il peptide vasointestinale radiomarcato, alcuni anticorpi monoclonali e alcuni traccianti a emissione di positroni.
Metaiodiobenzylguanidina radiomarcata
La MIBG venne sviluppata nei primi anni ’80
per visualizzare patologie che nascevano nella midollare del surrene8.
Da un punto di vista chimico, è una combinazione tra il gruppo benzile del bretilio e il gruppo
guanidinico della guanetidina, con un prodotto finale strutturalmente simile alla noradrenalina. Alla concentrazione utilizzata nelle procedure diagnostiche essa è captata dalle cellule neoplastiche
attraverso il meccanismo di captazione di tipo 1,
che è un meccanismo attivo dipendente dall’energia e dalla concentrazione di sodio. Dopo essere entrata nella cellula, la molecola è trasportata alle
vescicole di deposito delle catecolamine9.
Ovviamente, i farmaci che interferiscono con il
meccanismo 1 di captazione o con i meccanismi di
deposito vescicolari possono alterare la captazione
e la ritenzione di MIBG; per tale motivo è essenziale che questi farmaci vengano sospesi prima di
iniettare il tracciante. Per scopi diagnostici la
MIBG può essere marcata sia con iodio 131 sia con
iodio 123. Le caratteristiche fisiche della 123 IMIBG fanno di essa la molecola di scelta per le applicazioni cliniche. Nondimeno, la 131 I-MIBG è
ancora largamente impiegata per il suo più basso
costo, la sua facile adattabilità e la possibilità di
acquisire immagini di buona definizione. La dose
di radiazioni dallo iodio 131 non è differente da
quella di altre modalità diagnostiche, così la 123 IMIBG è più favorevole da questo punto di vista10.
Questo radiofarmaco consente anche immagini
di tomografia a emissione di singolo fotone (SPET)
di buona qualità. Oggi la MIBG sta trovando interessanti campi di applicazione anche in ambito non
oncologico, come lo studio dell’innervazione cardiaca11.
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Recenti Progressi in Medicina, 104 (7-8), luglio-agosto 2013
Feocromocitoma e paraganglioma
Nei dati presenti in letteratura si trova riscontro di un ampio numero di pazienti che sono stati
studiati con MIBG scanning, e la sensibilità e la
specificità sono alte, all’incirca 88% e 99% rispettivamente12.
È evidente che la captazione di MIBG è proporzionale alla quantità di granuli neurosecretori presenti nel tumore. Questo radiofarmaco è capace di
individuare sia i tumori primitivi sia le metastasi.
Vari report descrivono la visualizzazione di paragangliomi non funzionanti13.
La sensibilità del test aumenta nel feocromocitoma maligno, raggiungendo il 92,4%. Come atteso, la 123 I-MIBG ha dimostrato di avere una sensibilità più alta rispetto al composto marcato con lo
iodio 131. La 123 I-MIBG può visualizzare lesioni
con una concentrazione di tracciante più bassa a
causa delle caratteristiche fisiche migliori dell’isotopo radiomarcante. In più, le immagini della
SPET 123 I-MIBG consentono una migliore definizione spaziale delle lesioni. La sensibilità della
123 I-MIBG è stata dimostrata essere uguale o più
bassa di quella di tecniche morfologiche come la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (RM), mentre la 131 I-MIBG ha dimostrato più basse sensibilità14.
D’altro canto le scansioni con radionuclide hanno il vantaggio di fornire immagini dell’intero corpo con un solo esame. Inoltre, le immagini ottenute con la MIBG giocano un ruolo importante nella
gestione clinica del feocromocitoma, soprattutto
nei siti extra-addominali. La miglior combinazione di modalità diagnostiche sembra essere TC e
123 I-MIBG, ma l’esperienza di centri individuali
può condurre a scelte differenti15.
e del polmone sono capaci di captare MIBG. Immagini definite possono rivelare lesioni sconosciute, in particolare la 123 I-MIGB è usata per la
SPET; in ogni caso l’imaging con MIBG dovrebbe
essere utilizzata quando altre modalità diagnostiche danno risultati non conclusivi18,19.
Analoghi radiomarcati della somatostatina
L’uso delle scansioni con MIBG nella gestione
clinica del carcinoma midollare della tiroide (MTC)
ha un valore limitato16.
Sebbene la specificità sia superiore al 95%, la
sensibilità è solo il 35%, con un range compreso fra
il 6% e il 55%, a seconda degli autori. Hoefnagel riporta risultati cumulativi sull’uso della MIBG nel
MTC17. Al momento non c’è una spiegazione chiara
per questi risultati. È stato suggerito che l’eterogenicità istologica e la trasformazione anaplastica delle lesioni a distanza possa giocare un certo ruolo17.
L’octreotide, un analogo della sst, si lega a recettori della sst2 e, probabilmente, della sst5. I recettori della sst sono espressi su molti NET; radiomarcare gli analoghi significa ottenere la visualizzazione di
questi tumori.
La prima ricerca clinica che utilizzava analoghi
radiomarcati della sst fu svolta da Lamberts et al.
(come riportato in Warner e O’Dorisio20), che usarono 123-I Tyr3-octreotide per localizzare recettori della sst localizzati sui tumori. Dopo risultati iniziali promettenti, questo tracciante rivelò alcuni
problemi che influenzavano la sua applicazione
nella pratica clinica. Le principali controindicazioni consistevano nel marcante del radiofarmaco,
nella limitata disponibilità e negli alti costi, nonché nella alta radioattività intestinale dovuta alla
clearance epatobiliare del 123-I-Tyr3-octreotide.
In seguito, fu messo a punto un nuovo tracciante ottenuto dal legame dell’acido dietilen-triaminopenta acetico (DTPA) con l’octreotide, che dava luogo alla formazione di DTPA-octreotide (pentreotide),
che è marcato con 111In. Sebbene esista una considerevole sovrapposizione nello spettro delle neoplasie che possano essere individuate con 111In-pentreotide e MIBG radiomarcato, molti studi suggeriscono che le indicazioni possano essere differenti a
seconda del tipo di tumore e della stadiazione clinica. Quando usata correttamente, l’imaging con recettori della sst (SRI) con 111In-pentreotide può avere un’elevata sensibilità sia per le lesioni primitive
sia per le lesioni metastatiche. Il paziente richiede
una preparazione intestinale prima dell’acquisizione delle immagini. Di solito viene suggerita una dieta a basso contenuto di fibre per 3 giorni prima della somministrazione del radiofarmaco; un lassativo
glicolico polietilenico viene poi dato per ridurre la
radioattività addominale quando la prima serie di
immagini viene acquisita. Deve essere sottolineato
che i linfociti attivati esprimono recettori per la sst,
così ogni lesione infiammatoria, o recenti interventi chirurgici, dovrebbero essere accuratamente valutati21.
NET del polmone e del tratto gastroenterico
NET nel tratto gastroenterico
Sin dall’introduzione delle tecniche di imaging
con recettori della somatostatina, il ruolo dell’imaging con MIBG in queste neoplasie è stata limitata ad un gruppo selezionato di pazienti che può sottoporsi con successo a cicli di terapia con 131 IMIBG. Comunque, alcuni autori riportano che il
70% dei NET del sistema gastropancreatico (GEP)
La letteratura corrente non è omogenea come
anche la classificazione dei NET del tratto gastroenterico (GEP) e dei polmoni; infatti, i carcinoidi bronchiali sono spesso riportati insieme ai
carcinoidi del sistema GEP: la classificazione basata sull’origine embriologica è ancora largamente usata22.
Carcinoma midollare della tiroide
E.A. Genovese et al.: Imaging con radionuclidi dei tumori neuroendocrini: basi biologiche e risultati diagnostici
La sensibilità riportata arriva al 90% per la localizzazione della lesione secondaria e all’80% circa per i tumori primitivi. Le indicazioni più comuni per la SRI sono: la localizzazione di tumori primitivi sconosciuti in pazienti con metastasi (molto
spesso nel fegato); la localizzazione di tumori primitivi in pazienti sintomatici; la stadiazione in pazienti con malattia nota. Altre indicazioni comprendono: stadiazione post-chirurgica in pazienti
nei quali un NET è diagnosticato dopo esame patologico e stadiazione post-chirurgica con malattia
estensiva che può beneficiare di terapia palliativa
con analoghi della sst. Nei nostri dati preliminari,
i principali risultati della SRI furono un cambiamento nel programma terapeutico nel 24% dei pazienti dopo lo scan e l’individuazione di lesioni precedentemente sconosciute nel 31% dei pazienti.
Inoltre, è stato provato che la SRI ha una sensibilità superiore per l’individuazione di tumori primitivi e di metastasi in confronto alla TC, agli ultrasuoni e ad altre modalità diagnostiche. È stata
riportata una bassa sensibilità per l’uso della SRI
per l’individuazione di insulinomi a causa della
bassa densità dei recettori della sst2 in questi tumori23.
Sebbene alcuni dei primi studi pubblicati riportassero una bassa sensibilità per le metastasi epatiche dei tumori GEP neuroendocrini, questo dato
è stato poi superato dalle pubblicazioni più recenti. Tale incongruenza potrebbe essere spiegata tenendo presente che nelle esperienze più datate non
era stata impiegata la SPET24.
Infatti, l’esperienza clinica, anche sulle metastasi ossee, dimostra che la SRI tomografica visualizza più lesioni per questi tipi tumorali dell’imaging planare o delle procedure radiologiche25.
Secondo alcuni studi il rapporto tumore/background aumenta quando lo scan è acquisito durante trattamento con analoghi della somatostatina non marcati o interferone. È stato ipotizzato che
il trattamento induca una up-regulation dei recettori della somatostatina, consentendo una visualizzazione migliore dei tessuti ad alta densità di recettori come i tumori e riducendo la captazione dei
tessuti a bassa densità di recettori. Sembra indagare questo aspetto, dal momento che l’attuale
spiegazione legata alla up-regulation dei recettori
non è pienamente convincente26.
Recentemente è stato proposto un interessante
metodo per valutare la densità dei recettori della
somatostatina in vivo usando il 111In-pentreotide. Il
metodo si basa sulle caratteristiche di biodistribuzione del radiofarmaco. Furono studiati pazienti
con tumori GEP, neuroblastomi, carcinoma polmonare a piccole cellule e MTC27.
Conclusioni
La disponibilità di nuove indagini per il cancro insieme alle nuove macchine ibride ha cambiato lo scenario diagnostico in svariati tumori solidi28.
La medicina nucleare, così come la RM funzionale e, parzialmente la TC multistrato ad alta velocità, è sempre più orientata al dato funzionale,
espresso sotto forma di parametri quantitativi19,29.
Le immagini ottenute sono, infatti, funzione
delle caratteristiche biochimiche e metaboliche dei
tessuti endocrini e, pur non potendo fornire la risoluzione spaziale della TC e della RM, consentono di ottenere informazioni peculiari in maniera
non invasiva30.
I radiofarmaci utilizzati per la diagnosi dei
NET rappresentano uno strumento indispensabile
per la gestione di questo tipo di neoplasie ed ormai
sono largamente utilizzati nella pratica clinica poiché capaci di evidenziare cambiamenti funzionali
ancor prima che si manifestino quelli morfologici.
Queste informazioni di tipo funzionale completano
l’inquadramento diagnostico della malattia31. L’introduzione di macchine ibride, come SPECT/TC o
PET/TC, ha ulteriormente migliorato l’imaging
funzionale con un’alta risoluzione anatomica.
Lo sviluppo di numerosi specifici radiofarmaci,
selettivamente utilizzati, ha aumentato eccellentemente la qualità dell’imaging, portando al riconoscimento anche di lesioni molto piccole e ad una
loro più semplice interpretazione.
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