durata d`azione

Corso di
“Farmacologia”
Farmacocinetica (metabolismo, eliminazione)
1
Somministrazione
del farmaco
•Disgregazione del composto
•Soluzione dei principi attivi
Farmaco disponibile
per l’assorbimento
•Assorbimento
•Distribuzione
•Metabolismo
•Escrezione
Farmaco
disponibile per
l’azione
III Fase
(farmacodinamica)
Fasi dell’azione
farmacologica
I Fase (farmaceutica)
Disponibilità
farmaceutica
II Fase (farmacocinetica)
Disponibilità biologica: biodisponibilità
Azione sui recettori
nei tessuti bersaglio
Effetto
2
METABOLISMO O
BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI
 Con il termine metabolismo si intendono le
modificazioni chimiche che un farmaco subisce
nell’organismo.
 Sede principale dei processi metabolici è il FEGATO
per l’azione degli enzimi microsomiali delle cellule
epatiche.
 Altre sedi di metabolizzazione di minore importanza
sono il rene, il polmone, l’intestino (anche per azione
della flora batterica).
3
METABOLISMO O
BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI
 Le reazioni chimiche con le quali si attua il
metabolismo dei farmaci sono:
OSSIDAZIONE
RIDUZIONE
IDROLISI
FASE I (Citocromo P450)
CONIUGAZIONE
FASE II
 Pazienti con patologie epatiche possono avere dei
problemi di metabolizzazione di farmaci.
4
Fase I
Fase II
Fase I
Gli enzimi della fase I predominano nel reticolo endoplasmatico
liscio (microsomi), quelli della fase II nel citosol
5
METABOLISMO
Principio attivo
Reazioni di fase I
OSSIDAZIONE
RIDUZIONE
IDROLISI
Metaboliti di fase I
-OH
-COOH
-NH2
-SH
Reazioni di fase II
CONIUGAZIONE
Metaboliti coniugati
ELIMINAZIONE
6
Fase I del metabolismo di un farmaco
(da molecole lipofile a molecole più idrofile)
 smascheramento di gruppi funzionali (-NH2 -COOH) per riduzione o
idrolisi
 ossidazione (introduzione di un atomo di ossigeno o un gruppo –OH)
sulla molecola. Questa reazione è catalizzata dal sistema dei
citocromi P450
Citocromi P450
(ossidasi miste)
 Isoenzimi presenti nel reticolo endoplasmico liscio del fegato,
rene, intestino, polmone
F(RH)+ O2 + NADPH + H+
F(ROH) + H2O + NADP+
7
Fase II del metabolismo di un farmaco
(reazioni di coniugazione)
Legame del farmaco con molecole quali
Acido glucuronico
Glutatione
Gruppi solfato
Gruppi acetato
Le reazioni con Acido glucuronico sono le più importanti
Sono generalmente processi di inattivazione ma ci sono
eccezioni (morfina-6-glucuronide è più attivo della
morfina )
8
Fasi del metabolismo di un farmaco
9
10
Fattori che influenzano il metabolismo
11
12
13
14
15
16
INDUZIONE ENZIMATICA
17
18
INIBIZIONE ENZIMATICA
19
METABOLISMO O
BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI
 Le caratteristiche lipofile, che promuovono il
passaggio dei farmaci attraverso le membrane
biologiche e il conseguente accesso ai siti d’azione,
ostacolano la loro eliminazione dall’organismo.
 La biotrasformazione dei farmaci ha un’importanza
fondamentale per la cessazione della loro attività
biologica e per l’eliminazione dall’organismo.
 Generalmente le reazioni di biotrasformazione
danno origine a composti più polari, metaboliti inattivi
che vengono più facilmente escreti dall’organismo.
20
LE QUATTRO POSSIBILITÀ DI
BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI
Farmaco attivo
Metabolita inattivo
(caso più frequente)
Farmaco inattivo
(profarmaco)
Metabolita attivo
Farmaco attivo
Metabolita attivo
Farmaco attivo
Metabolita tossico
21
ALCUNI ESEMPI DI PROFARMACI

LEVODOPA
Utilizzata nel morbo di Parkinson è il precursore inerte della
dopamina. La conversione metabolica (decarbossilazione) avviene
nel SNC, principalmente entro i terminali presinaptici dei neuroni
dopaminergici nello striato. Nella pratica clinica la levodopa viene
somministrata assieme alla carbidopa o alla benserazide, inibitori
periferici della decarbossilasi, per impedire che venga inattivata prima
di raggiungere il SNC.

CODEINA
Analgesico oppiaceo (contenuto nell’oppio) che esplica la sua azione
antidolorifica dopo trasformazione nell’organismo in morfina.

ENALAPRIL-QUINAPRIL-FOSINOPRIL-RAMIPRIL
ACE-inibitori che diventano attivi quando convertiti, dalle esterasi
epatiche, rispettivamente a enalaprilato, quinaprilato, fosinoprilato,
ramiprilato.
22
SISTEMA CITOCROMO P450 MONOOSSIGENASI
 E’ costituito da proteine di membrana, contenenti un gruppo
eme, localizzate nel reticolo endoplasmatico liscio,
prevalentemente a livello epatico. Producono una caratteristica
banda di assorbimento spettrofotometrico a 450 nM.
 La famiglia del gene P450 (CYP) si è differenziata (in miliardi di
anni) garantendo il metabolismo di un numero sempre
crescente di composti chimici ambientali, tossine alimentari,
farmaci.
 La superfamiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una
varietà enorme di reazioni (ossidazione, riduzione) nei confronti
di diversi substrati, differenti dal punto di vista chimico.
 A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli
isoenzimi sono raggruppati in famiglie e subfamiglie.
Attualmente nell’uomo conosciamo 18 famiglie di CYP450, con
42 sottofamiglie e 57 geni codificanti.
23
Nomenclatura dei citocromi P450,
esempio: CYP2D6
 CYP = citocromo P450
 2 = famiglia
 D = sub-famiglia
 6 = specifico isoenzima (specifico gene)
La nomenclatura è basata sui geni e non ha
implicazioni funzionali
24
Percentuale dei farmaci metabolizzati dagli enzimi
appartenenti alla classe del citocromo P450
CYP3A4 (36%,
secondo alcune
stime potrebbero
superare il 50%)
CYP2D6 (19%)
CYP2C19
CYP2C9
CYP1A2
CYP2E1
CYP2B6
CYP2A6
25
26
PRINCIPALI FATTORI RESPONSABILI DELLA
VARIABILITÀ NEL METABOLISMO DEI FARMACI
 Polimorfismi genetici (variazioni a livello dei geni
presenti in >1% popolazione)
 Stati fisiologici (età, sesso)
 Stati patologici
 Induzione o inibizione da farmaci concomitanti o
fattori ambientali
27
Esempi di polimorfismi enzimatici non legati al
citocromo P450
Deficit della pseudocolinesterasi o pseudocolinesterai atipiche
 Apnea da succinilcolina
Deficit della Glucosio-6-Fosfato Deidrogenasi (G6PD)
 Anemia emolitica da antimalarici o da altri farmaci ossidanti
Carenza di metaemoglobina reduttasi
 Metaemoglobinemia da clorochina
Carenza di glutatione
 Epatotossicità da paracetamolo
Acetil-tranferasi (acetilatori lenti)
 Neuropatie da isoniazide
28
ESCREZIONE dei FARMACI
L’eliminazione dei farmaci
dall’organismo avviene attraverso:
Reni (urina)
Fegato (bile e feci)
Polmoni (aria espirata)
Latte materno
Sudore
29
Escrezione renale
Dipende dai processi di:
 Filtrazione
 Secrezione
 Riassorbimento
30
Il Nefrone
Struttura dei segmenti tubulari
Tubulo contorto distale
Dotto collettore corticale
Tubulo contorto
prossimale
Capsula glomerulare o di
Bowman
Ansa discendente o di
Henle (segmento sottile)
Ansa ascendente o di
Henle (segmento sottile e
spesso)
Dotto collettore midollare
31
 Filtrazione
A livello del glomerulo renale la quota
libera (non legata alle PP) di farmaci di
piccole dimensioni e idrofili è filtrata e
passa attraverso le ampie fenestrature
dei capillari (ultrafiltrazione), nello
spazio di Bowman, al pari di sostanze
endogene, come la creatinina, che sono
eliminate con lo stesso meccanismo.
In generale, il tasso di filtrazione
glomerulare è di circa 140mL/min.
32
 Secrezione
Le restanti molecole di farmaco che non sono
state filtrate lasciano il glomerulo
attraverso l’arteriola efferente e si portano
in corrispondenza di un’altra fitta rete
capillare che circonda i tubuli contorti
prossimali.
In questa sede, la secrezione dei farmaci
avviene ad opera di due sistemi di
trasporto, uno per i farmaci acidi (acido
salicilico, furosemide, penicillina) e l’altro
per i farmaci basici (amiloride,
triamterene, morfina).
33
 Caratteristiche della secrezione
 Il legame alle proteine plasmatiche ha un effetto
modesto su questi sistemi.
 Il trasporto di farmaco avviene contro gradiente
di concentrazione grazie alla presenza di
proteine di trasporto (carrier)
 L’attività dei sistemi di trasporto è saturabile, in
quanto la loro attività dipende dalla disponibilità di
ATP
 Non possiedono alta specificità per i substrati e
pertanto possono aver luogo fenomeni di
competizione tra diverse molecole.
34
Riassorbimento
I meccanismi di riassorbimento
avvengono a partire dal tubulo
prossimale fino al tubulo distale
dove una parte del farmaco filtrata
può essere riassorbita.
I fenomeni di riassorbimento
dipendono quasi esclusivamente
dalla diffusione passiva.
35
Ne consegue che
l’aumento del volume e del flusso urinario
può favorire l’escrezione dei farmaci poiché
riduce il tempo di contatto con la superficie
luminale tubulare e la loro concentrazione
nella preurina.
Pertanto il conseguente riassorbimento delle
molecole non ionizzate sarà notevolmente
ridotto.
36
 Eliminazione epato-biliare
Attraverso tale via sono eliminati
farmaci con peso molecolare
superiore a 500 Da, grazie ai
processi di biotrasformazione e di
coniugazione che avvengono nel
fegato.
Tali reazioni rendono il farmaco più
polare e quindi più suscettibile
all’eliminazione biliare.
37
Escrezione biliare
4 sistemi di trasporto
attivo
Composti polari
Acidi
Basi
Sostanze neutre
Metalli
P.M. < 250 (eliminazione renale)
P.M. > 500 (eliminazione biliare)
38
“Circolo enteroepatico”
Alcuni farmaci coniugati con acido
glucuronico nel fegato ed escreti con
la bile,
sono idrolizzati a livello intestinale ad
opera dell’enzima
β-glucuronidasi prodotto dalla
flora batterica,
con liberazione del principio attivo.
39
Il principio attivo può essere
riassorbito dalla mucosa
intestinale e attraverso la vena
porta, raggiungere il fegato e poi la
circolazione sistemica, distribuendosi
nuovamente ai tessuti.
Tale fenomeno è definito “circolo
enteroepatico” e causa un aumento
delle concentrazioni
plasmatiche del farmaco.
40
 Eliminazione polmonare
Importante per gli anestetici volatili
Consente di effettuare il monitoraggio
dell’esposizione del personale
sanitario sulla base della concentrazione
nell’aria espirata.
L’eliminazione di alcol attraverso i polmoni,
non è quantitativamente importante, ma
permette di stimare la
concentrazione plasmatica senza la
necessità di ricorrere a un metodo
invasivo.
41
CLEARANCE SISTEMICA e
TEMPO di EMIVITA
Per “clearance” (CL) si intende il
volume di plasma dal quale il farmaco
è eliminato nell’unità di tempo.
Tale parametro descrive
l’eliminazione sistemica dei farmaci.
42
Risulta dalla somma della
clearance
dei diversi organi deputati
all’eliminazione dei farmaci:
Clearance renale+clearance
biliare+clearance polmonare, ecc.
43
La rapidità con la quale le
concentrazioni plasmatiche dei
farmaci si riducono a seguito dei
fenomeni di distribuzione/eliminazione
è descritta dall’emivita.
Per definizione l’emivita (t1/2) indica il
tempo necessario affinchè la
concentrazione plasmatica (o la
quantità di farmaco presente
nell’organismo)
si riduca della metà.
44
Importanza del tempo di emivita
Può essere impiegato per:
 Descrivere matematicamente
l’eliminazione di un farmaco
 Descrivere l’effetto di alcuni fattori
(insufficienza renale o epatica) sulla
escrezione dei farmaci
 Determinare l’intervallo fra le dosi
da attuare nel regime posologico di
un farmaco.
45
SOMMINISTRAZIONE RIPETUTA
La somministrazione dei farmaci è in genere
ripetuta per periodi più o meno lunghi al
fine di raggiungere concentrazioni
terapeutiche stabili nel tempo.
La situazione durante la quale i livelli
plasmatici del farmaco rimangono
all’interno di un ristretto intervallo è definita
“stato stazionario”.
46
Quando è necessario ridurre il tempo per
raggiungere lo stato stazionario, perché la
gravità della patologia lo richiede
(insufficienza cardiaca acuta, gravi aritmie
cardiache) è possibile somministrare una
dose iniziale (dose di carico) superiore a
quella che verrà successivamente
impiegata (dose di mantenimento)
oppure
somministrare più frequentemente il
farmaco sebbene esista il rischio di
esporre il paziente a effetti avversi a causa
delle più elevate concentrazioni raggiunte.
47
Maggiori difficoltà per ottenere una
condizione di stato stazionario delle
concentrazioni plasmatiche
 Farmaci caratterizzati da
emivite plasmatiche molto brevi,
dal momento che un farmaco con
emivita per es. di circa 30 min
dovrebbe essere somministrato
almeno 15 volte al giorno.
48
Per farmaci rapidamente eliminati esistono
due possibilità
Se possiedono un basso indice terapeutico
(per es. digitale) essi sono somministrati
mediante infusione endovenosa per ottenere
livelli stabili e costanti senza pericolose
oscillazioni delle concentrazioni plasmatiche
Se il farmaco ha un alto indice terapeutico (es.
penicillina) è possibile somministrare il
farmaco 3-4 volte in un giorno ma a dosi
elevate, in modo che le concentrazioni
rimangano al di sopra del limite inferiore del
49
range terapeutico.
Per farmaci con emivite più
lunghe (almeno superiori alle
otto ore)
 È possibile la somministrazione
multipla giornaliera ed
eventualmente l’impiego di una dose
di carico, indipendentemente
dall’indice terapeutico.
50
Risposta inadeguata
basso
Finestra terapeutica
Dosaggio
Effetti indesiderati
elevato
Concentrazione sul sito d’azione
Entità della risposta ad un farmaco
51
DURATA D’AZIONE DEI FARMACI
 I farmaci possono avere differenti durate d’azione (si parla di
farmaci ad azione breve, talora ultrabreve, intermedia, lunga).
La durata d’azione di un farmaco dipende principalmente:
o Dalla velocità di eliminazione
o Dai processi di biotrasformazione (metaboliti inattivi o
attivi)
 La velocità di eliminazione dipende dalla funzionalità degli
organi emuntori, dalle caratteristiche chimico-fisiche del
farmaco o dei metaboliti (in particolare l’idrosolubilità), dalla
forma farmaceutica, dalla via di introduzione. Normalmente la
dose non influenza la velocità di eliminazione tranne che non
si somministrino dosi molto elevate, tali da saturare i processi
di eliminazione.
52
Corso di
“Farmacologia”
Farmacocinetica (livelli ematici)
53
LIVELLI EMATICI
(CONCENTRAZIONI EMATICHE) DEI FARMACI
 Rappresentano la quantità di farmaco attivo contenuta nel
sangue nel tempo.
 Esiste una corrispondenza tra i livelli ematici di un farmaco e
la quantità di farmaco che raggiunge la sede d’azione. In altre
parole vi è corrispondenza tra i livelli ematici e l’effetto
farmacologico. Ad esempio il massimo effetto di un farmaco si
avrà nel momento in cui è massima la concentrazione del
farmaco nel sangue.
54
LIVELLI EMATICI
(CONCENTRAZIONI EMATICHE) DEI FARMACI
 I livelli ematici di un farmaco dipendono da diversi fattori,
quali:
 la via di somministrazione
 la quantità e velocità dell’assorbimento
 la velocità di eliminazione
 la modalità di somministrazione (unica o ripetuta, nel
secondo caso ha rilievo l’intervallo di tempo tra le
somministrazioni)
 la quantità di farmaco somministrata (DOSE)
55
Confronto dei livelli ematici di un farmaco somministrato
alla stessa dose, per tre vie diverse
56
Confronto
dei livelli ematici
di un
farmaco
Figura 2. Confronto
dei livelli
ematici
di unsomministrato
farmaco
con due differenti frequenze
Concentrazioni ematiche del farmaco
somministrato con due differenti frequanze
Range
Terapeutico
Tempo
Dosi somministrate
57
Concentrazione
minima tossica
di
ass
orb
im
en
di
eli
mi
na
zio
ne
Fa
se
Conc.ematiche
Fa
se
Range
terapeutico
to
Picco ematico
Inizio eff. terapeutici
Fine eff. terapeutici
Tempo
Tempo di latenza
Durata d’azione
58
Concentrazione
minima tossica
im
en
to
di
el
im
ina
zio
ne
Fa
se
di
ass
orb
Fa
se
Range
terapeutico
Conc.ematiche
Picco ematico
Inizio eff. terapeutici
Fine eff. terapeutici
Tempo
Tempo di latenza
Durata d’azione
RANGE TERAPEUTICO
L’intervallo di concentrazioni ematiche di un farmaco entro il quale si
manifestano normalmente gli effetti terapeutici senza effetti tossici dosedipendenti
CONCENTRAZIONE MINIMA TOSSICA
La concentrazione ematica di un farmaco al di sopra della quale compaiono
gli effetti tossici dose-dipendenti. Corrisponde al limite superiore del range
terapeutico
CONCENTRAZIONE MINIMA TERAPEUTICA
La concentrazione ematica di un farmaco al di sotto della quale non si hanno
effetti terapeutici. Corrisponde al limite inferiore del range terapeutico.
59
Concentrazione
minima tossica
im
en
to
di
el
im
ina
zio
ne
Fa
se
di
ass
orb
Fa
se
Range
terapeutico
Conc.ematiche
Picco ematico
Inizio eff. terapeutici
Fine eff. terapeutici
Tempo
Tempo di latenza
Durata d’azione
PICCO EMATICO
La concentrazione massima raggiunta da un farmaco. Si correla al tempo.
Ad esempio il picco ematico dell’aspirina somministrata per via orale si
ottiene, generalmente, dopo 2 ore dalla somministrazione
EMIVITA (T½)
Il tempo necessario perché la concentrazione ematica di un farmaco diventi
la metà. Normalmente si esprime in ore
TEMPO DI LATENZA
Il tempo necessario, dopo la somministrazione, per ottenere l’inizio
dell’effetto del farmaco. Quindi il tempo necessario ad ottenere la minima
concentrazione terapeutica
60
Concentrazione
minima tossica
en
di
ass
orb
im
di
el
im
in a
zio
ne
Fa
se
Conc.ematiche
Fa
se
Range
terapeutico
to
Picco ematico
Inizio eff. terapeutici
Fine eff. terapeutici
Tempo
Tempo di latenza
Durata d’azione
FINE DELL’EFFETTO TERAPEUTICO
Il tempo trascorso dalla somministrazione alla fine dell’effetto del farmaco.
Quindi il tempo per raggiungere nuovamente una concentrazione ematica al
di sotto di quella minima terapeutica
DURATA D’AZIONE
L’intervallo di tempo tra l’inizio e la fine degli effetti terapeutici di un farmaco.
Quindi il tempo in cui i livelli ematici sono all’interno del range terapeutico
61
INDICE TERAPEUTICO
 L’indice terapeutico di un farmaco è rappresentato dal numero
derivante dal rapporto tra la dose tossica e la dose terapeutica.
 Ad esempio per un farmaco che ha una dose tossica di 10 grammi
ed una dose terapeutica di 2 grammi:
Indice terapeutico:
Dose tossica
Dose terapeutica
=
10
2
=
5
 Risulta evidente che quanto più l’indice terapeutico di un farmaco
è basso (vicino all’unità) tanto più ristretto è il margine di sicurezza
nel dosaggio del farmaco.
62
INDICE TERAPEUTICO
 L’indice terapeutico non rappresenta la valutazione di un farmaco
dal punto di vista dell’efficacia e/o della tollerabilità ma ci indica
soltanto la vicinanza o meno della dose tossica rispetto a quella
terapeutica.
 Farmaci con un basso indice terapeutico (ad esempio antiepilettici,
teofillina, aminoglicosidi, antitumorali, warfarin) devono essere
monitorati. Il monitoraggio si può effettuare direttamente, cioè
prelevando dei campioni di sangue e determinando la quantità di
farmaco presente, o indirettamente attraverso dei parametri di
laboratorio, ad esempio per il warfarin o altri anticoagulanti
misurando il tempo di coagulazione del sangue. In base ai risultati
ottenuti si aggiusta la dose da somministrare.
63
64
65
RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO
 La valutazione clinica di un farmaco è un processo complesso non
esprimibile con un semplice rapporto tra dose tossica e dose
terapeutica (indice terapeutico). Si tratta, infatti, di esprimere un
giudizio valutando da una parte i benefici che si ottengono e
dall’altra i rischi che si corrono utilizzando il farmaco (rapporto
beneficio/rischio).
 Per stabilire un corretto rapporto beneficio/rischio per un farmaco
è necessario conoscere i benefici che si ottengono (quindi
conoscere i dati sulla sua efficacia clinica) e i rischi derivanti dal
suo uso (quindi conoscere i suoi effetti avversi).
 Bisogna tenere presente che il rapporto beneficio/rischio di un
farmaco può essere diverso a seconda del paziente e/o della
patologia da trattare. Quindi in certe situazioni un farmaco, che ha
in generale un rapporto beneficio/rischio favorevole (cioè i benefici
superano i rischi), potrebbe avere un rapporto sfavorevole (i rischi
66
superano i benefici).
DOSAGGIO: DEFINIZIONI
DOSE
Quantità di farmaco somministrata per produrre un determinato effetto
terapeutico
POSOLOGIA
Dose, tempi e modalità di somministrazione di un farmaco
Esempio di posologia:
Rocefin 500 mg due volte al giorno per via i.m. per 7 giorni
DOSE MASSIMA
La massima quantità di farmaco tollerata, senza cioè che si verifichino
effetti tossici
DOSE GIORNALIERA
La quantità di farmaco somministrata nelle 24 ore
67
FATTORI DA CONSIDERARE NELLA
DETERMINAZIONE DELLA DOSE
 Modalità di somministrazione
 Peso (per farmaci ad alto rischio con basso indice
terapeutico meglio utilizzare la superficie corporea)
 Età
 Patologie concomitanti
 Gravidanza
 Contemporanea somministrazione con altri farmaci
che interagiscono
68
PRINCIPALI UNITA’ DI MISURA DEI FARMACI
Microgrammo (g o mcg) o gamma (): millesima parte del
milligrammo
Milligrammo (mg): millesima parte del grammo
Grammo (g)
Esempi:
400 mcg = 0,4 mg; 2 mg = 2000 mcg; 500 mg = 0,5 g;
3 g = 3000 mg
Unità internazionali (UI): quantità di farmaco che provoca un
determinato effetto biologico [esempi di farmaci per cui si
utilizzano le UI: insulina, eparina, eritropoietina, fattori della
coagulazione, penicillina G, interferone, immunoglobuline,
calcitonina]
69
MISURE DI CAPACITA’
Microlitro (l): millesima parte del millilitro
Millilitro (ml): millesima parte del litro
Centilitro (cl): centesima parte del litro
Decilitro (dl): decima parte del litro
Litro (L)
Esempi:400 l = 0,4 ml; 2 ml = 2000 l; 500 ml = 0,5 L;
50 cl = 0,5 L; 10 dl = 1 L
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SOLUZIONI DEI FARMACI
Soluzione al 5% = 5 grammi di farmaco in 100 ml
Soluzione al 2% = 2 grammi di farmaco in 100 ml
Soluzione al 9 per mille = 9 grammi in 1000 ml (1 L)
questi sono esempi di concentrazioni peso/volume, nel caso
di pomate o unguenti le concentrazioni sono peso/peso ad
esempio pomata al 5% = 5 grammi di farmaco in 100 g di
pomata
71