Ombre e luci sull’intervento
farmacologico nei disturbi
comportamentali nelle persone con
disturbi dello spettro autistico in età
giovane – adulta: dalle basi biologiche
all’intervento
Roberto Keller
[email protected]
011--4336129
011
NOTA: sintesi del corso per genitori
Definizione
I disturbi pervasivi dello sviluppo o
disturbi dello spettro autistico sono disturbi
neuroevolutivi su base genetica ad
insorgenza precoce che permangono
lifetime. Vi è un ampia articolazione clinica
da forme a basso funzionamento (con
ritardo mentale) a forme
ad alto
funzionamento (HFA e Asperger).
Fattori ambientali
Grabrucker 2013
INFEZIONI VIRALI O BATTERICHE PRENATALI
- influenza, rosolia, citomegalovirus, patologie
placentari in relazione a una alterazione di base
del sistema immunitario materno
materno--fetale
fetale,, che
persiste anche in età adulta (citochine
citochine),
), ma che in
età gestazionale nella finestra temporale relativa
allo sviluppo cerebrale aumenta la vulnerabilità
alle infezioni
infezioni..
Fattori ambientali
Grabrucker 2013 – 2
DEFICIT DI ZINCO
È un fattore di rischio per l’autismo
Omeostasi di ioni essenziale al funzionamento
cerebrale
Deficit di zinco ha effetti negativi neurocognitivi e sul
neurosviluppo con deficit di apprendimento e memoria
e aumento della eccitossicità da glutammato,
convulsioni, compromette il sistema immunitario
predisponendo a infezioni prenatali
Un incremento di rame causa un deficit relativo di
zinco:: rapporto Cu/
zinco
Cu/Zn
Zn aumentato nell’autismo
Fattori ambientali
Grabrucker 2013 – 3
ALTERATA SINTESI DI MELATONINA
La melatonina è un neurormone endogeno prodotto
al buio nella ghiandola pineale con livelli inferiori
alla norma nell’autismo
nell’autismo;; ha un effetto antiossidante,
antiinfiammatorio e modula il sistema immunitario
immunitario;;
diminuzione di Zn riduce la sintesi di melatonina
melatonina;;
DIABETE MATERNO
In gravidanza raddoppia il rischio di autismo
autismo;; anche
l’obesità materna aumenta il rischio
Fattori ambientali
Grabrucker 2013 – 4
STRESS PRENATALE E PERINATALE
Lo stress prenatale attraverso l’attivazione dell’asse
corticosurrenalico aumenta il rischio di autismo
(studi animali e retrospettivi su catastrofi ambientali)
attraverso l’alterazione del sistema immunitario
(linfociti, NK, citochine
citochine)) che aumenta il rischio di
infezioni prenatali
Ipossia e emorragie cerebrali perinatali aumentano il
rischio di autismo
Fattori ambientali
Grabrucker 2013 – 5
TOSSICITA AMBIENTALE
Aumento di rischio se talidomide o valproato viene
assunto nel primo trimestre di gravidanza
gravidanza:: altera la
metilazione, diminuisce l’espressione di neurolighina
neurolighina;;
talidomide altera la risposta immunitaria di citochine e
di macrofagi proinfiammatori
proinfiammatori,, antiangiogenesi, altera
cellule T e NK
NK..
Pesticidi organofosfati (diazinon e clorpirifos
clorpirifos)) sono
neurotossici e aumentano il rischio in persone
predisposte soprattutto se esposte nei primi due mesi
di gravidanza (organoclorine dicofol e endosulfan
endosulfan))
Fattori ambientali
Grabrucker 2013 – 6
POSTNATALI
Alterazioni gastrointestinali relative a ipersensibilità a
glutine e caseina, alterazioni del profilo microbico
intestinale
Assunzione di metalli pesanti (piombo e mercurio)
Basi biologiche della cognizione sociale:
ruolo di ossitocina e vasopressina
OSSITOCINA
Oltre al ruolo nel parto ha una azione neuromodulatoria
centrale che esita
nella ansiolisi
ansiolisi,, nell’aumentare il
comportamento prosociale
prosociale,, nell’influenzare la lettura del
viso aumentando la fissazione sullo sguardo, migliora la
lettura della mente e la mentalizzazione e influenza la
cognizione sociale
sociale..
L’amigdala
L’
amigdala se attivata eccessivamente (ad esempio dal
contatto visivo diretto) negli incontri sociali aumenta
l’ansia e porta al ritiro sociale
sociale.. L’OT riduce l’attivazione
della amigdala
amigdala..
RAPPORTO MASCHI /FEMMINE
4:1 autismo classico
2:1 in presenza anche di ritardo mentale
5:1 in presenza di intelligenza nella norma
11:1 sindrome di Asperger
Baron Cohen 2011, Lai 2011
POSSIBILI CAUSE DELLA
PREVALENZA DIVERSA
DIFFICOLTA’ DIAGNOSTICHE NEL GENERE
FEMMINILE
DIVERSITA’ DI STRUTTURAZIONE
PSICOLOGICA
BASE BIOLOGICA
DIFFICOLTA’ DIAGNOSTICA
Nel genere femminile, soprattutto in età
giovanile, la sindrome di Asperger si può
presentare con sintomi clinici di controllo
ambientale e autocentrati
autocentrati..
Nelle ragazze vi è una maggiore tendenza ad
apprendere l’adeguamento sociale e ad avere
migliori skill imitativi per cercare di essere
normale
Gli strumenti diagnostici (ADOS, ADI) sono
inadeguati a cogliere presentazioni più sfumate
I DISTURBI DELLO SPETTRO AUTSTICO
SONO UNA ESPRESSIONE ESTREMA DEL
CERVELLO MASCHILE ?
il genere femminile ha una maggiore tendenza a
EMPATIZZARE:: identificare i pensieri e i
EMPATIZZARE
sentimenti dell’altro e rispondere a questi in
modo emotivamente adeguato
il genere maschile ha una maggiore tendenza a
SISTEMATIZZARE:: analizzare o costruire
SISTEMATIZZARE
sistemi basati su regole
Extreme male brain theory
POSSIBILI BASI BIOLOGICHE
DELL’EXTREME MALE BRAIN THEORY
1. ECCESSO DI TESTOSTERONE FETALE
2. RUOLO DEL CROMOSOMA X
3. RUOLO DEL CROMOSOMA Y
4. RIDUZIONE DELLA PENETRANZA
AUTOSOMICA NEL GENERE FEMMINILE
ECCESSO DI TESTOSTERONE FETALE
(FT)
FT: tra la 88-24 settimana di gestazione responsabile
della mascolinizzazione del cervello
Relazione tra testosterone del liquido amniotico e
tratti autistici (Cambridge FT Project)
Il FT aumenta la asimmetria dell’istmo del corpo
calloso che proietta alla corteccia parietale e
temportale superiore (linguaggio –visuospaziale
visuospaziale))
Ruolo del testosterone fetale
Correlato inversamente con:
- contatto oculare a 12 mesi
- ampiezza del vocabolario a 18 e 24 mesi
- abilità sociali a 48 mesi
- empatia a 6 -9 anni
Correlato positivamente con:
- comportamenti autistici a 1818-24 mesi e 66-9 anni
- interessi ristretti a 48 mesi
- tendenza alla sistematizzazione a 66-9 anni
(Ruta 2011, Cambridge FT Project)
Project)
RUOLO DEL CROMOSOMA X
Nel sindrome X fragile il 46% dei maschi e 16%
delle femmine con mutazione completa hanno
DPS: alterazioni ovariche, demenza atassica,
alterazioni comportamentali
Ragazze con sindrome di Turner (X0) > DPS
Imprinting genomico: dei due cromosomi X
ereditati, Xm di origine materna sarebbe
maggiormente correlato ai DPS (Baron
Baron--Cohen 2011)
RUOLO DEL CROMOSOMA Y
Una alterata attivazione del cromosoma Y potrebbe
contribuire all’insorgenza dei DPS
SRY (sex determining gene) esprime a livello
mediale dell’ipotalamo, e fronto
fronto--temporale
temporale;;
aumenta la trascrizione di tirosina idrossilasi e
regola la MAO
MAO--A, entrando nella patogenesi di
disturbi coinvolgenti le catecolamine
GENETICA: conclusioni
COMPLESSITA’
ETEROGENEITA’
INTERVENTO AMBIENTALE
AMBIENTALE--EPIGENETICO
INTERESSAMENTO
CEREBRALE
DELLA
CONNETTIVITA’
PIACERE ,
COGNITIVITA’
PERCEZIONE E PENSIERO
DOPAMINA
REGOLAZIONE ORMONALE
MOVIMENTO
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
tono timico
ansia
Serotonina:
sessualità
modulazione e
sonno
azione diffusa in
appetito
tutto l’organismo
impulsività
compulsività
dolore
gastrointestinale, aggregazione piastrinica
percezione
ANSIA, UMORE
COGNITIVITA’
Noradrenalina
INIZIATIVA, AROUSAL
ATTIVITA’ AUTONOMICA
ACIDO GAMMAAMINOBUTIRRICO
(GABA)
AZIONE DIFFUSA INIBITORIA
IMPORTANTE PER L’AZIONE
DELLE BENZODIAZEPINE
(ANSIOLITICI) E ALCOL
NEUROCHIMICA: MELATONINA in DSA
La melatonina viene secreta dalla ghiandola pineale a
partire dal triptofano
triptofano,, convertito in serotonina
serotonina:: questa
viene acetilata e metilata a melatonina
melatonina..
Secrezione circadiana più alta la notte
notte..
L’aumento di melatonina porta alla diminuzione del
CRF ipotalamico, e di conseguenza alla diminuita
secrezione di ACTH e Beta
Beta--endorfine pitiutarie e
all’aumento di secrezione di serotonina
serotonina..
Nei DSA è stato osservata la diminuzione dei livelli del
picco notturno di melatonina
melatonina..
AUTISM:
A CRITICAL PERIOD DISORDER ?
Le Blanc
Blanc,, Fagiolini 2011
Nello sviluppo cerebrale vi sono dei periodi di tempo
definiti e precisi durante i quali è possibile l’espressione
e la strutturazione di organi e funzioni
funzioni.. Questi spazi
temporali sono da un lato occasioni di opportunità di
sviluppo ma anche di grande vulnerabilità per il
cervello.. Se un danno di conduzione acustica non viene
cervello
trattato entro una certa età
(7aa) non è più
recuperabile, idem per la correzione della visione
binoculare da strabismo o cataratta nei bambini (8aa)
aa)..
AUTISM:
A CRITICAL PERIOD DISORDER ?
Le Blanc
Blanc,, Fagiolini 2011 - 2
In bambini gravemente deprivati socialmente e
affettivamente il ritardo di sviluppo mostra grandi
possibilità di recupero se l’inserimento in famiglie
affettivamente competenti avviene entro i due anni
anni..
Quindi in queste situazioni troviamo una stretta
relazione tra i geni che codificano per il tempo e la
durata del periodo critico e l’ambiente il cui
intervento può essere positivo o negativo
AUTISM:
A CRITICAL PERIOD DISORDER ?
Le Blanc
Blanc,, Fagiolini 2011 – 3
Lo sviluppo comunicativo e sociale si basa sulla
corretta processazione delle informazioni sensoriali
primarie che è deficitario nei DSA
DSA..
Nei DSA si osserva infatti una ipo
ipo--ipersensibilità
sensoriale, es
es.. una alterata risposta corticale ai toni, una
alterata
discriminazione
tattile,
una
alterata
rappresentazione corticale della mano e del viso, una
alterata processazione degli stimoli visivi relativa alle
espressioni facciali, al deficit della integrazione
multisensoriale..
multisensoriale
AUTISM:
A CRITICAL PERIOD DISORDER ?
Le Blanc
Blanc,, Fagiolini 2011 – 4
La regolazione dello sviluppo nei critical period è legato
ad un delicato equilibrio neurochimico della attività
inibitoria--eccitatoria e in particolare al GABA
inibitoria
GABA..
Inoltre emerge il ruolo fondamentale delle proteine che
agiscono strutturando correttamente le connessioni
sinaptiche e costruendo correttamente le reti neurali
cerebrali:: neurexina
cerebrali
neurexina,, neurolighina
neurolighina,, contactina
contactina,, caderina
caderina,,
etc.., proteine codificate da geni coinvolti nei DSA
etc
DSA..
In altri termini la predisposizione genetica, attivata da
fattori ambientali
ambientali--epigenetici
porta allo squilibrio
eccitatorio/inibitorio
eccitatorio
/inibitorio con compromissione dell’omeostasi
dell’omeostasi..
AUTISM:
A CRITICAL PERIOD DISORDER ?
Le Blanc
Blanc,, Fagiolini 2011 – 5
INDICATORI DI ALTERAZIONE DEL SISTEMA
ECCITATORIO--INIBITORIO NEI DSA
ECCITATORIO
-Presenza di epilessia nel 30 % dei pazienti con DSA
-Rett
Rett:: MeCP
MeCP22 regola l’espressione di BDNF che promuove
la maturazione del GABA
GABA..
-X fragile
fragile:: patogenesi legata al recettore metabotropo del
Glutammato
-Angelman
Angelman:: delezione di E3 ubiquitina ligase che regola il
recettore AMPA
-Acido valproico : l’esposizione nel 20
20--24 gg dal
concepimento aumenta di 7 volte il rischio di autismo
La mente autistica
Orienta preferenzialmente l’attenzione non
verso stimoli sociali ma verso contingenze
perfette:: il comportamento sociale è invece
perfette
caratterizzato da infinite variazioni sul tema
tema..
Tende poco
poco--nulla a partecipare a sequenze
interattive basate sugli sguardi
sguardi:: non evitano
attivamente ma omettono di farlo
farlo:: minore
attivazione del giro fusiforme
e maggiore
coinvolgimento del giro temporale inferiore
inferiore..
Vivanti 2010
La mente autistica
Vi è un deficit di attenzione condivisa
evidenziabile precocemente
precocemente..
La qualità emotiva di un evento è attribuita
sulla base delle emozioni osservate in un’altra
persona, deficitario nell’A
nell’A.. Non vi è la capacità
di anticipare il comportamento di una
persona sulla base della direzione dello
sguardo..
sguardo
Però i pattern di attaccamento sono di tipo
sicuro..
sicuro
Vivanti 2010
Disturbi comportamentali
nell’autismo : non “sedare”
“sedare” ma
decodificare il messaggio
Il disturbo del comportamento (agitazione
psicomotoria, auto
auto--eteroaggressività
eteroaggressività,,
amplificazione eccessiva dei comportamenti
stereotipati--autostimolatori
stereotipati
autostimolatori)) vanno
principalmente visti come un MESSAGGIO da
decodificare, tipicamente dove vi è un deficit
espressivo verbale e un funzionamento
mediò/basso.
Disturbi comportamentali
nell’autismo : il significato somatico
La persona affetta da autismo ha spesso un
elevata soglia del dolore e può tollerare a lungo
disturbi fisici giungendo poi ad esprimere il
disagio sul piano del comportamento. Pertanto di
fronte ad un comportamento disturbato in un
basso funzionamento dobbiamo in primis
escludere un malattia somatica sottostante,
sottostante, e tra
queste le più frequenti sono i disturbi dentari e
gastroenterologici..
gastroenterologici
Disturbi comportamentali
nell’autismo : la peculiarità
sensoriale
La persona affetta da autismo percepisce la realtà
in modo diverso dai neurotipici
neurotipici:: un suono che a
noi può risultare non significativo può risuonare
nell’autistico come un fracasso insopportabile; lo
stesso dicasi per gli altri sensi: un vestito, un
colore di un certo cibo e pertanto attivare
comportamenti di evitamento
evitamento/rifiuto
/rifiuto che si
esprimono con agitazione psicomotoria
Disturbi comportamentali
nell’autismo : vedere il mondo dal
di dentro
La persona affetta da autismo ha bisogno di un
mondo prevedibile;
prevedibile; si costruisce una realtà e una
sua visione della realtà. Non tenerne conto
significa attivare reazioni comportamentali.
Per Thomas le mele erano mele solo se erano verdi.
Dobbiamo ricordarci di non offrirgli una mela
rossa perché la sua reazione immediata è : E’
avvelenata ? (La mela di Biancaneve era rossa)
De Clercq
Disturbi comportamentali nell’autismo :
districarsi nel labirinto dei dettagli
La persona affetta da autismo ha difficoltà a
categorizzare, a cogliere l’insieme;
l’insieme; analizza la
realtà attraverso i dettagli. Modificare un
dettaglio significa modificargli la comprensione
della realtà.
Uscendo il papà aveva preso la borsa bianca e era
andato con Thomas dal macellaio; Thomas si era
agitato e buttato per terra: quella era la borsa che
usavamo per andare in piscina
De Clercq Il labirinto dei dettagli
Disturbi comportamentali
nell’autismo : l’analisi funzionale
Di fronte a comportamenti disturbanti ripetuti,
tipicamente nel basso funzionamento, dobbiamo
cercare di oggettivare l’osservazione. Uno strumento
è rappresentato dall’analisi funzionale, che consiste
nel registrare costantemente e oggettivamente cosa
accade e trascrivere anche cosa è avvenuto prima
(antecedente) e cosa è successo dopo il
comportamento problema (conseguente).
(conseguente).
Parallelamente verrà monitorata la frequenza del
problema , riportando giorno, ora dello stesso.
L’analisi funzionale: registrare gli
eventi senza interpretarli
Antecedente
Lun ore 12
Comportamento
Conseguente
A Carlo viene Lancia il piatto
viene data
la pasta con
con il pesto
Presenti
mamma /nonna
La nonna gli
dà la pasta
con il sugo
rosso
È davvero necessario l’uso del farmaco ?
NON ESISTONO FARMACI REGISTRATI
PER I SINTOMI CORE DELL’AUTISMO
L’intervento psicofarmacologico va messo in
atto solo dopo la decodifica dei
comportamenti e la valutazione situazionale
Il paziente va visitato e monitorato (ECG,
esami), tenere conto delle comorbidità
La modalità di risposta al farmaco è fortemente
individuale e richiede un controllo frequente
L’uso del farmaco non deve essere la prima delle
risposte né l’unica al problema comportamentale, ma
può essere utile se contestualizzato
1.Conoscere il paziente: diagnosi approfondita
2. Valutare il significato somatico, sensoriale e
funzionale del problema comportamentale
3. Valutare il paziente nel contesto direttamente e/o
indirettamente
4. Inserire il farmaco dopo l’intervento psicoeducativo
e mantenere quest’ultimo
5. Attenzione alle stratificazioni farmacologiche
6. Attenzione a utilizzo off label e interazioni
Antipsicotici di prima e seconda generazione
Stabilizzatori dell’umore
Antidepressivi
Psicofarmaci nei
DPS
Benzodiazepine : talora effetto paradosso
molecola specifico ma anche utili
Melatonina : risposta positiva sul sonno (Rossignol
Frye 2011)
Benzodiazepine (valium,
diazepam,, tavor
diazepam
tavor,, en,
lexotan,, xanax
lexotan
xanax,,
alprazolam,, minias
alprazolam
minias,, flunox
flunox))
Utilizzo di antidepressivi,
utilizzati anche nella
terapia dell’ansia, dei
sintomi ossessivi e di
disturbo alimentare
Meccanismo di azione
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Triciclici
Attività su diversi neurotrasmettitori
AMITRIPTILINA (Laroxyl) – serotonina
NORTRIPTILINA (Noritren) - noradrenalina
CLOMIPRAMINA (Anafranil) - serotonina
IMIPRAMINA (Tofranil) – serotonina/noradrenal.
DESIPRAMINA (Nortimil) - noradrenalina
TRIMIPRAMINA (Surmontil)
MAPROTILINA (Ludiomil)
DOTIEPINA (Protiaden)
Anticolinergica (memoria,
confusione, prostata, ggintestinale)
Triciclici
Effetti collaterali
Alfa-- adrenolitica
Alfa
(ipotensione ortostatica,
tachicardia)
Antistaminica
(sedazione, > peso)
Cardiotossicità
(ritardo di conduzione,
aritmie, blocco branca sx)
INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE
DELLA SEROTONINA (SSRI)
FLUOXETINA (Prozac, Fluoxeren)
PAROXETINA
(Daparox, Sereupin, Seroxat, Eutimil)
FLUVOXAMINA
(Fevarin, Dumirox,Maveral)
SERTRALINA
(Zoloft, Tatig, Serad)
CITALOPRAM
(Seropram, Elopram)
ESCITALOPRAM
(Entact, Cipralex)
Gastrointestinali
Sessuali
Sanguinamento
Da interazioni
Neurologici
Effetti collaterali
SSRI
SIADH
Rischio suicidario ?
Sindromi 5HT e da
sospensione
Venlafaxina (Efexor / Zarelis
Zarelis-- SNRI)
Inibizione del reuptake di serotonina e
noradrenalina
Doppio meccanismo di azione
Agisce anche sulla componente ansiosa
Alterazioni pressorie
Collateralità sessuale
Duloxetina (Xeristar, Cymbalta)
Antidepressivo con azione serotoninergica e
noradrenergica; azione anche sul dolore
periferico (neuropatia diabetica)
Principale collateralità: gastrointestinale,
secchezza delle fauci, sonnolenza
dosaggio da 60 mg/die
Metabolizzata da 2D6 e in parte da 1 A2
Stabilizzanti dell’umore
Sali di litio
Valproato di sodio
Carbamazepina
Olanzapina
Lamotrigina
Neurolettici
Mesolimbico
Blocco D2
generalizzato
che va oltre
gli effetti
farmacologici
cercati
Mesocorticale
Nigrostriatale
Tuberoinfundibolare
Neurolettici
Clorpromazina – LARGACTIL – PROZIN
Clotiapina – ENTUMIN
Aloperidolo – HALDOL SERENASE anche
DEPOT
Flufenazina – MODITEN DEPOT
Zuclopentixolo – CLOPIXOL anche Depot
Promazina – TALOFEN
Levomepromazina - NOZINAN
Azione recettoriale dei NLT
ANTICOLINERGICA
Prostata, cardiaco,
glaucoma, motilità
intestinale, ritenzione
urinaria, confusione
ANTISTAMINICA
Aumento ponderale,
sedazione
ADRENOLITICA
Ipotensione, sedazione
EPS
Utilizzo dei neurolettici in DPS
(antipsicotici di prima generazione)
L’aloperidolo è stato il farmaco più studiato fra
L’aloperidolo
questi e ha mostrato una utilità nei controllo di
sintomi comportamentali; va ricordata
l’estrema sensibilità dei giovani a questo
farmaco (distonia acuta) e il rischio di discinesia
tardiva; da usare a bassi dosaggi.
Clinicamente utili sono anche altri NLT come la
clorpromazina,, clotiapina
clorpromazina
clotiapina,, promazina
promazina..
Attività sui recettori D2 più selettiva con efficacia sui sintomi
negativi , di ritiro e catatonici; studi specifici nell’autismo
+
Nuovi
antipsicotici
Off label
Non privi di
collateralità
-
•
•
•
•
•
•
•
•
Risperidone – Risperdal
Paliperidone – Invega - Xeplion
Aripiprazolo – Abilify
Olanzapina – Zyprexa
Quetiapina – Seroquel
Ziprasidone – Zeldox
Amisulpride – Solian
Asenapina – Sycrest
Clozapina - Leponex
Antipsicotici come leggere gli studi di efficacia
ES effect size
size:: quanto il gruppo di pazienti migliora
(differenza tra gruppo trattato e di controllo nella
principale misura di efficacia diviso la deviazione
standard) significativo se > 0,8;
0,8; no se 0,2 o minore
NNT number needed to treat
treat:: quanti pazienti
servono perché almeno uno risponda: minore è il
valore di NNT, più è efficace il trattamento
NNH number needed to harm
harm:: quanti pazienti si
devono esporre a un trattamento per avere un
effetto collaterale; più è alto, minore è la
probabilità di collateralità
Zuddas 2011
Risperidone e spettro autistico
È il farmaco più studiato nei DPS e approvato
dalla FDA
Si è mostrato superiore al placebo nel controllo
dell’aggressività, iperattività, stereotipie e
disturbi comportamentali, approvato anche per
l’utilizzo in bambini e adolescenti
Non modifica i sintomi core dell’autismo
(comunicazione sociale e social skill
skill)) Research Units
on Pediatric Psychopharmacology Autistic Network (2002), Troost
(2005) e Shea (2004), Zuddas 2011, Mc Kinney – Renk 2011
Ghaleiha A Memantine as adjunctive treatment to risperidone in
children with autistic disorder: a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. Int J Neuropsychopharmacol
2012
Wei H The therapeutic effect of memantine through the stimulation
of synapse formation and dendritic spine maturation in autism and
fragile X syndrome PLoS One 2012
Ghaleiha A Riluzole as an adjunctive therapy to risperidone for
the treatment of irritability in children with autistic disorder: a
double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Paediatr
Drugs. 2013
Ghanizadeh and Ebrahim Moghimi-Sarani A randomized double
blind placebo controlled clinical trial of N-Acetylcysteine added to
risperidone for treating autistic disorders BMC Psychiatry 2013
