Malattia di Alzheimer e demenze familiari

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INDICAZIONI, PERCORSI E INTERPRETAZIONI
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Malattia di Alzheimer e demenze familiari
Emilio Di Maria
Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica
Università di Genova
e
SSD di Genetica Medica
EO Ospedali Galliera di Genova
[[email protected]]
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After Auguste D.
Alzheimer, A.: Ueber eine eigenartige Erkrankung der Himrinde. Allg
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Schottky, J.: Ueber praesenile Verbloedungen.
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Sjogren, T.; Sjogren, H.; Lindgren, A. G. H.: Morbus Alzheimer and
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multifactorial inheritance
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after Auguste D…
ataxias
PD
AD
FTD
essential tremor
MND
common
MSA
sporadic
environm.
PSP
CBD
FXTAS
rare
early-onset
EOAD
familial,
FTD-U
FTDP-17
FALS
IBMPFD
DEMENTIA
Mendelian
PARKs
SCAs, FRDA
genetic
MOVEMENT DISORDER
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ataxias
PD
AD
FTD
essential tremor
MND
common
MSA
sporadic
environm.
PSP
CBD
FXTAS
rare
early-onset
EOAD
familial,
FTD-U
FTDP-17
FALS
IBMPFD
DEMENTIA
Mendelian
PARKs
SCAs, FRDA
genetic
MOVEMENT DISORDER
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APP mutations
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APP mutations
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APP mutations
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Autosomal dominant AD mutations
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Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database
http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/
[last accession: 14.03.08]
Gene
# Mutations
APP
28
13.79%
76
16.70%
PSEN1
165
81.28%
361
79.34%
PSEN2
10
4.93%
18
3.96%
203
# Families
455
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Autosomal dominant AD: summary
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take-home messages
Esistono forme genetiche, mendeliane di demenza
geni, mutazioni, effetto biologico noti
rare
geneticamente eterogenee
È possibile effettuare un test genetico per demenza
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AD family?
13 - 10:25
G
G
G
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AD families
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<5%
Sporadic
AD
EOAD
AD
[prevalence:
~1/10 >65yrs.]
[prevalence:
~ 5/105]
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EOAD
AD
Familial AD
Sporadic
AD
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AD families
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take-home messages
Esistono forme genetiche, mendeliane di demenza
geni, mutazioni, effetto biologico noti
rare
geneticamente eterogenee
È possibile effettuare un test genetico per demenza,
se clinicamente utile
al paziente
alla famiglia
È indicato effettuare una consulenza genetica
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Cui prodest?
Genetic counselling is a communication process which deals with the
human problems associated with the occurrence, or risk of occurrence, of a
genetic disorder in a family. This process involves an attempt by one or more
appropriately trained persons to help the individual or the family to
comprehend the medical facts, including the diagnosis, the probable course of
the disorder and the available management;
appreciate the way heredity contributes to the disorder and the risk of
recurrence in specified relatives;
understand the options for dealing with the risk of recurrence;
choose the course of action which seems appropriate to them in view of their
risk and their family goals and act in accordance with the decision;
make the best possible adjustment to the disorder in an affected family
member and/or to the risk of recurrence of that disorder.
Ad hoc committee on genetic counselling. Report to the American Society of Human Genetics, Am. J. Hum. Genet., 1975
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First Law of Socio-Genetics:
Celibacy is not hereditary.
Anonymous
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Un test genetico è un test
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Predictive values are function of:
Prevalence
Sensitivity = true pos. / (true pos. + false neg.)
Specificity = true neg / (true neg. + false pos.)
Affecteds
Test +
true pos.
Nonaffecteds
false pos.
Test -
false neg.
true neg.
Total
true pos.+
false neg.
false pos.+
true neg.
Total
true pos.+
false pos.
false neg.+
true neg.
Positive predictive value = true pos. / (true pos. + false pos.)
Negative predictive value = true neg. / (true neg. + false neg.)
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…for a given late-onset genetic disease:
Prevalence: low
Genetic heterogeneity ~ 0
Penetrance ~ 1
Affecteds
Test +
∼1
Nonaffecteds
∼0
Test -
∼0
∼1
Total
1
1
Total
1
1
Positive predictive value = true pos. / (true pos. + false pos.) ~ 1
Negative predictive value = true neg. / (true neg. + false neg.) ~ 1
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… or for this late-onset genetic disease:
Prevalence: low
Genetic heterogeneity > 0
Penetrance < 1
Affecteds
Test +
8
Nonaffecteds
2
Total
Test -
92
898
990
Total
100
900
1000
10
Positive predictive value = true pos. / (true pos. + false pos.) = 8/10 = 80%
Negative predictive value = true neg. / (true neg. + false neg.) = 92/990 ~ 9%
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… or for any other late-onset genetic disease:
Prevalence: low
Genetic heterogeneity > 0
Penetrance < 1
Affecteds
Test +
<1
Nonaffecteds
>0
Test -
>0
<1
Total
1
1
Total
1
1
Positive predictive value = true pos. / (true pos. + false pos.) << 1
Negative predictive value = true neg. / (true neg. + false neg.) << 1
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… and for any late-onset genetic disease:
Genetic heterogeneity > 0
Penetrance < 1
Positive predictive value << 1
Negative predictive value << 1
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take-home messages
Esistono forme genetiche, mendeliane di demenza
geni, mutazioni, effetto biologico noti
rare
geneticamente eterogenee
È possibile effettuare un test genetico per demenza,
se clinicamente utile
tenendo presente i valori predittivi [bassi]
È indicato effettuare una consulenza genetica
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Online Mendelian Inheritance in Man
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Apolipoprotein E
3 isoforms;
E2,
E3,
E4
coded by 3 alleles:
ε2,
ε3,
ε4
allele frequency ~
0.08
0.75
0.17
genotype frequency:
29 - 10:25
ε3/ ε4 ~ 0.50
ε4/ ε4 ~ 0.15
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ApoE & AD
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Pericak-Vance, M. A.; Yamaoka, L. H.; Haynes, C. S.; et al.: Genetic linkage
studies in Alzheimer's disease families. Exp. Neurol. 102: 271-279, 1988
Corder, E. H.; Saunders, A. M.; Strittmatter, W. J.; Schmechel, D. E.; Gaskell, P.
C.; Small, G. W.; Roses, A. D.; Haines, J. L.; Pericak-Vance, M. A.: Gene dose
of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late
onset families. Science 261: 921-923, 1993
2007:
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Apolipoprotein E
3 isoforms;
E2,
E3,
E4
coded by 3 alleles:
ε2,
ε3,
ε4
allele frequency ~
0.08
0.75
0.17
genotype frequency:
31 - 10:25
ε3/ ε4 ~ 0.50
ε4/ ε4 ~ 0.15
OR (95% CI)
[Bertram et al 2007]
ε3/ ε4 = 3.2 (2.8–3.8)
ε4/ ε4 = 14.9 (10.8–20.6)
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ApoE testing
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Genetic testing for AD: recommendations
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Genetic testing for dementia: recommendations
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A brief summary
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take-home messages
Esistono forme genetiche, mendeliane di demenza
geni, mutazioni, effetto biologico noti
rare
geneticamente eterogenee
È possibile effettuare un test genetico per demenza,
se clinicamente utile
tenendo presente i valori predittivi [bassi]
È frequente l’aggregazione familiare
La componente genetica costituisce un fattore di rischio
variabile all’interno della popolazione
La genotipizzazione di ApoE non è clinicamente utile
non va effettuata in ambito clinico
È indicato effettuare una consulenza genetica
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È sempre difficile fare previsioni, ma è
impossibile quando riguardano il futuro.
G.B. Shaw
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Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica
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e
SSD di Genetica Medica
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Unicuique suum
ataxias
PD
AD
FTD
essential tremor
MND
common
MSA
sporadic
environm.
PSP
CBD
FXTAS
rare
early-onset
EOAD
familial,
FTD-U
FTDP-17
FALS
IBMPFD
DEMENTIA
Mendelian
PARKs
SCAs, FRDA
genetic
MOVEMENT DISORDER
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FTDP-17
Gene MAPT (17q21): mutazioni
Identificazione del locus associato a FTDP
Identificazione di mutazioni del gene MAPT
esoni 9, 10, 11, 12, 13:
• ∆K280, 248L, L266V, G272V, N279K, N296N, N296H,
delN296, P301L, P301S, S305N, S320F, V337M, R406W
introne 10:
9
• +3, +13, +14, +16
10
11
12
13
esone 1:
• R5H
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Autosomal dominant FTDP-17 mutations
Gene
# Mutations
MAPT
42
42 - 10:25
# Families
41%
125
41%
Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database
http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/
[last accession: 30.05.08]
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FTD linked to chr. 17 - tau negative, MAPT negative
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FTD-U
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FTD linked to chr. 17 – FTD-U
45 - 10:25
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FTD-U pathology
Baker et al., Nature 2006
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FTD-U clinics
Cruts & Van Broeckoven, TIGS 2008
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GRN mutations
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Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database
http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/
[last accession: 30.05.08]
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Autosomal dominant FTD mutations
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Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database
http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/
[last accession: 30.05.08]
Gene
# Mutations
# Families
MAPT
42
40%
125
38%
GRN
56
49%
155
47%
Cruts & Van Broeckoven, TIGS 2008
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Unicuique suum
ataxias
PD
AD
FTD
essential tremor
MND
common
MSA
sporadic
environm.
PSP
CBD
FXTAS
rare
early-onset
EOAD
familial,
FTD-U
FTDP-17
FALS
IBMPFD
DEMENTIA
Mendelian
PARKs
SCAs, FRDA
genetic
MOVEMENT DISORDER
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FTD + myopathy
II:1
II:2
II:3
II:4
III:7
III:8
I:1
I:2
II:5
II:6
II:7
II:8
II:9
III:17
III:18
III:19
2
III:1
III:2
IV:1
IV:2
III:3
III:4
III:5
III:6
2
IV:3
III:9
III:10
III:
11
III:12
IV:7
IV:8
3
IV:4
IV:5
IV:6
III:13
III:14
III:15
III:16
2
2
2
IV:9
IV:10
IV:11
II:10
II:11
II:12
6
2
III:20
III:21
V:1
VCP exon 5
c.464G>A
R155H
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e
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Progetto pilota per la sperimentazione di un
protocollo di consulenza genetica integrata
per le demenze familiari.
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Progetto pilota per la sperimentazione di un protocollo di consulenza genetica
integrata per le demenze familiari - EVIDENCE
Genetic testing for familial dementia
Reference literature
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presymptomatic DNA testing for early onset Alzheimer's
disease/cerebral haemorrhage and hereditary Pick
disease. J Med Genet 34:63-72, 1997.
Liddell MB, Lovestone S, Owen MJ. Genetic risk of
Alzheimer's disease: advising relatives. Br J Psychiatry
178:7-11, 2001.
Amadori S, Gigola L, Di Maria E, et al. Relevant issues in
genetic counseling for familial dementia: a study on
attitudes towards testing in at-risk relatives. Eur J Hum
Genet 10(S1):313, 2002.
55 - 10:25
Lessons from Huntington’s disease
Specific guidelines were published soon after the
availability of direct testing [International Huntington
Association (IHA) and the World Federation of Neurology
(WFN) Research Group on Huntington's Chorea.
Guidelines for the molecular genetics predictive test in
Huntington's disease 1994].
Very low incidence (<1%) of catastrophic events
[Almqvist 1999].
Pre-test psychological measures are the best
predictors of post-test distress [Decrunayenaere
1999].
Mean anxiety and depression levels decrease
one year after a good test result, do not
significantly change in the case of a bad test
result [Decrunayenaere 1996].
Lacking evidence:
No specific criteria were recommended for clinical
diagnostic testing on affected individuals.
The real impact of the predictive test over a longterm period may have been underestimated
[Timman 2004].
Emilio
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Processo:
consulenza genetica
integrata
Equipe
Clinico, Neuropsichiatra,
Genetista
Utenti:
Famiglie con
ricorrenza di
disturbi cognitivi
gravi.
Clinico, Neuropsichiatra,
Genetista
Caso indice
Documentazione
Pedigree
Cartella clinica
Valutazione clinica
e anamnestica
eligibile
allo studio
Prodotti attesi:
NO
stop
Sì
Genetista
Clinico, Neuropsichiatra,
Genetista
Consenso
allo studio
Consulenza Genetica
Informativa
eligibile
per il test
no
CRFs, test
psicologici
Sì
Genetista, Psicologo
Consulenza Genetica
Pre-test (2 sessioni)
NO test
CRFs, test
psicologici,
dati qualitativi
stima relativa
della domanda e
del bisogno degli
utenti;
valutazione di
appropriatezza
del processo.
Sì TEST
Genetista, Biologo
Test
diagnostico
Clinico, Neuropsichiatra,
Genetista, Psicologo
Consulenza Genetica
Follow-up
Consenso
al test
CRFs, test
psicologici,
dati qualitativi
Esito [atteso]: informazione e adattamento
rispetto al rischio genetico di ricorrenza.
Emilio
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Caso indice
Documentazione
Clinico, Neuropsichiatra,
Genetista
Valutazione clinica
e anamnestica
Pedigree
Cartella clinica
Clinico, Neuropsichiatra,
Genetista
eligibile
allo studio
Equipe
NO
stop
Sì
Genetista
Consulenza Genetica
Informativa
Consenso
allo studio
Clinico, Neuropsichiatra,
Genetista
eligibile
per il test
CRFs, test
psicologici
no
Sì
Genetista, Psicologo
Consulenza Genetica NO test
Pre-test (2 sessioni)
CRFs, test
psicologici,
dati qualitativi
Sì TEST
Genetista, Biologo
Test
diagnostico
Clinico, Neuropsichiatra,
Genetista, Psicologo
Consulenza Genetica
Follow-up
Emilio
University of Genova
Consenso
al test
CRFs, test
psicologici,
dati qualitativi
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Caso indice
Familiare
sano a rischio
Equipe
Valutazione clinica
e anamnestica
eligibile
allo studio
eligibile
al
protocollo
NO
Sì
Clinico, Neuropsichiatra,
Genetista
Sì
Consenso
allo studio
Consulenza Genetica
Informativa
eligibile
per il test
NO
Consenso
allo studio
Consulenza Genetica
Pre-test (n sessioni)
NO
TEST
Genetista,
Psicologo
NO
Sì
Consulenza Genetica
Pre-test (2 sessioni)
Genetista,
Psicologo
Sì TEST
Test
diagnostico
Consulenza Genetica
Follow-up
Sì TEST
Consenso
al test
Test
presintomatico
Consulenza Genetica
Follow-up
Consenso
al test
Genetista,
Biologo
Clinico, Neuropsichiatra,
Genetista, Psicologo
Emilio
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Presymptomatic testing protocol
Pre-test
counselling
NO
MAYBE
proceed with
the test?
Genetic Test
YES
Test disclosure
Follow-up
Stage 1
collection of family history and assessment of genetic risk;
information on the genetics of the disease, on test
procedures, on the protocol;
collection of applicant’s data on motivations, autonomy in
decision-making, expectations;
discussion of pros and cons of the possible test outcome.
Stage 2
Neurological/neuropsychological examination of the
applicant.
assessment and discussion of coping strategies;
assessment of comprehension of the information
received;
Team evaluation of fulfilment of inclusion criteria.
informed consent signature; blood sample collection.
Stage 3
disclosure of test results;
counselling regarding coping with test results.
Early follow-up phone call (one week interval):
informal assessment of emotional state.
Long-term follow-up:
exploration of long-term psychological impact.
Emilio
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