IL RISCHIO DI TERAPIA CORRELATO ALL`UTILIZZO DEI DM PER

IL RISCHIO DI TERAPIA CORRELATO ALL’UTILIZZO
DEI DM PER LA SOMMINISTRAZIONE
CARLA VAROLA
S.C. FARMACIA OSPEDALIERA IVREA ASLTO 4
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Una delle fasi critiche è rappresentata dalla
somministrazione del farmaco al paziente e
dalla corretta scelta dei dispositivi medici da
utilizzare.
E’ necessario valutare l’appropriatezza
nell’uso di dispositivi per infusione
endovenosa in funzione delle caratteristiche
chimico-fisiche di alcuni farmaci e della loro
capacità di interagire con il materiale
costituente i dispositivi stessi.
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Materiali plastici
Materiali maggiormente usati per la produzione
di dispositivi medici, per le loro proprietà
intrinseche:
• proprietà fisiche (leggerezza, trasparenza…)
• proprietà meccaniche (resistenza)
• proprietà chimiche (stabilità e composizione
chimica ben definita)
• proprietà biologiche (compatibilità)
• facilità di lavorazione e possibilità di controllo
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Dal punto di vista della biocompatibilità:
- il materiale non deve cedere componenti
durante l’uso
- il materiale dei dispositivi invasivi (es catetere
venoso centrale) deve avere una bassa
trombogenicità
- il materiale deve essere non irritante, non
infiammatorio, anallergico, iposensibile
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Conferire proprietà
specifiche o
modificare quelle
del polimero base
Migliorare le
caratteristiche
tecnologiche
del materiale
ADDITIVI
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ADDITIVI PER MATERIALI PLASTICI
PLASTIFICANTI
composti a basso peso molecolare, dispersi
nel materiale, fino al 40% del peso in
plastica. Diminuiscono rigidità e fragilità del
materiale e lo rendono più elastico.
Es.: esteri ftalici,
citrici, sebacici,
fosforici, adipici.
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Principali materiali plastici impiegati in
campo sanitario
Polietilene (PE)
Polipropilene (PP)
Etilvinil acetato (EVA)
Poliuretani
Siliconi
Politetrafluoroetilene (PTFE)
Polivinilcloruro (PVC)
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Polipropilene e Polietilene
Hanno inerzia chimica
Etilvinil acetato (EVA)
Ha elevata flessibilità intrinseca, non dipendente dalla
presenza di plastificanti. Usato come alternativa al
PVC in caso di incompatibilità con i farmaci.
Silicone
Caratterizzato da idrorepellenza, termostabilità ed
elevata resistenza chimica, inerzia biologica e
resistenza alla crescita batterica e biologica
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Poliuretano
Caratterizzato da buona resistenza chimica e
meccanica, idrofilicità e termosensibilità, è usato come
alternativa al PVC nel caso di incompatibilità con i
farmaci.E’ particolarmente idoneo per la produzione di
aghi cannula perchè una volta introdotto in vena,
diventa più morbido e quindi meglio tollerato, inoltre
non ha memoria ed in caso di inginocchiamento della
cannula, garantisce la continuità dell’infusione
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Siliconi e poliuretani risultano più
compatibili con l’organismo umano rispetto
al PVC e al PE:
30-40% in meno di trombogenicità
Siliconi e poliuretani sono maggiormente
idonei per i dispositivi invasivi
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Polivinilcloruri (PVC)
Ampia gamma di materiali ottenuti mediante
differenti metodi di polimerizzazione. L’impiego del
PVC è molto esteso, oltre che per la sua versatilità,
anche per il suo costo molto basso.
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Quando è impiegato per la produzione di
dispositivi medici il PVC può interagire con i
farmaci mediante due processi:
Adsorbimento del
farmaco sulla
superficie del polimero
Cessione di
plastificanti alla
soluzione
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Adsorbimento di farmaci sulla
superficie di sacche e linee infusionali
in PVC
Diminuzione della
biodisponibilità del
farmaco
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Cessione di plastificanti dal materiale
polimerico alla soluzione del farmaco
Il PVC ha caratteristiche intrinseche di rigidità che
ne precludono l’uso come tale per la produzione di
prodotti medicali. Pertanto, viene scelto un PVC
ottenuto con l’impiego di plastificanti, che
consentono di ottenere materiali con diverso grado
di flessibilità.
Il plastificante più usato è rappresentato dal
di-(2-etilesil)ftalato (DEHP)
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Di-(2-etilesil)ftalato (DEHP)
E’ stata rilevata la possibilità di cessione di
DEHP da parte del PVC.
Numerosi studi hanno messo in risalto la
possibile tossicità del DEHP.
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Tossicità del DEHP
- possibili effetti epatotossici
- possibili effetti sul sistema endocrino
(riproduzione e crescita)
- possibili effetti cancerogeni
- possibili effetti teratogeni
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Gli ftalati sono contenuti in molti
cosmetici:
LACCHE PER
CAPELLI
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ROSSETTI , SMALTI PER UNGHIE
I cosmetici sono normati dal Regolamento 1233/2009/CE che verrà recepito
in Italia nel 2013. Nel Regolamento il DEHP è vietato mentre sono ammessi
gli ftalati
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SONO CONTENUTI NEI GIOCATTOLI
Decreto 20 marzo 2008
Recepimento della direttiva 2005/84/CE, relativa
alle restrizioni in materia di immissione sul
mercato e di uso di talune sostanze e preparati
pericolosi nei giocattoli e negli articoli di
puericultura.
Stabilisce che gli ftalati non possono
superare lo 0,1% della massa del materiale
che compone il prodotto
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SONO PRESENTI NELLE
LINEE PER INFUSIONE
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Al Cto scatta l'allarme ftalati
"A rischio bimbi e gestanti"
Dietro l'allarme un acquisto sbagliato delle valvole per le flebo.
Gli stessi tubicini sono stati utilizzati anche al Regina Margherita
e al Sant'Anna. Il direttore: "Faremo controlli"
di SARA STRIPPOLI
da REPUBBLICA Torino del 11 novembre 2012
L'ALLARME è scattato nei giorni scorsi all'ospedale Cto: sulle confezioni dei tubicini per le flebo, una
partita arrivata in ospedale di recente, una scritta alla voce "avvertenze" era passata del tutto inosservata:
"Si sconsiglia l'utilizzo del presente dispositivo per il trattamento di bambini, donne in stato di gravidanza
e in allattamento per la presenza di ftalati considerati nocivi per la riproduzione". I tubicini con regolatore
di flusso, in gergo deflussori, erano però già stati usati. È stato un medico a segnalare l'anomalia
all'ufficio gestione rischio clinico, preoccupato per la presenza di un ragazzino fra i pazienti.
I rappresentanti sindacali hanno fatto le prime verifiche, scoprendo che gli stessi tubicini venivano
utilizzati anche all'ospedale Sant'Anna e al Regina Margherita, dove quei deflussori della ditta Ryas spa di
Osimo, Ancona, neppure dovrebbero entrare proprio perché i pazienti sono bimbi e donne. Dicono Jerry
Scotellaro, rsu della Cgil e Felice Leobono della Uil: "In questo clima in cui i medici ci segnalano la
carenza di strumenti anche banali per lo svolgimento del loro lavoro, una situazione causata dal giro di
vite sempre più stretto sulle spese, non vorremmo trovarci di fronte a situazioni come queste. Con scelte
che appaiono sempre più dettate da esigenze di risparmio e sempre meno da un'accurata valutazione
della qualità dei prodotti". Peraltro, aggiungono "il problema riguarda anche i pronto soccorso, dove non
si può preventivare alcun modo la tipologia di malato sottoposto a flebo.
Preoccupante in particolare che un prodotto del genere possa essere stato distribuito anche al Sant'Anna
e all'ospedale pediatrico Regina Margherita".
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da REPUBBLICA Torino del 11 novembre 2012
I deflussori in realtà sono arrivati anche al Maria Vittoria, che fa parte dell'Asl To2. Il
direttore generale Maurizio Dall'Acqua conferma dopo una prima verifica: "L'ordine è
stato fatto qui in azienda mesi fa e la partita è stata consegnata solo martedì scorso.
Per fortuna una caposala della pediatria ha subito notato le avvertenze sulla confezione
e ha rimandato indietro i deflussori". Dall'Acqua assicura controlli tempestivi anche in
ginecologia e aggiunge: "È necessaria la massima attenzione - aggiunge - un
acquisto senza dubbio sbagliato, che conferma quanto sia importante che a decidere
siano commissioni tecniche in grado di valutare ogni aspetto del prodotto, costi, ma
anche qualità dei materiali e rischi nell'utilizzo".
L'unico dubbio, dice ancora Dall'Acqua "è che solo in un periodo successivo alla
partenza dell'ordine, per un'azione di cautela presa a livello nazionale, la ditta sia stata
costretta a chiarire il rischio per quel tipo di pazienti su invito del ministero. Si era
infatti verificato il problema dei ciucci per i bimbi nei quali era stata riscontrata la
presenza di ftalati e in generale per tutti i prodotti di puericultura. Cercheremo di capire
meglio". Anche alla Città della Salute si faranno verifiche nei prossimi giorni e il
prodotto sarà ritirato. "Quando l'ordine era partito, quasi un anno fa, non c'erano
ancora le avvertenze specifiche, quindi una scelta fatta in totale buona fede. Peraltro si
parla di utilizzo sconsigliato e non vietato", fanno sapere alla direzione sanitaria del
Cto. La comunicazione passerà subito al Sant'Anna e al Regina Margherita.
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La Farmacopea Ufficiale XII fornisce precise
indicazioni sulla composizione del PVC impiegato
per prodotti medicali destinati al contatto con
liquidi infusionali:
- la quantità di PVC deve essere non inferiore al
55%
- la quantità di DEHP non deve superare il 40%.
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Il decreto lgs. 24 febbraio 1997, n°46 emendato col
lgs 25 gennaio 2010, n° 37 come recepimento della
direttiva 2007/47/CE (entrata in vigore marzo
2010)al punto 7.5 rispetto al rischio di cessione di
sostanze dal dispositivo dice:
«……un dispositivo destinato alla somministrazione …che
contenga ftalati classificati come cancerogeni, mutageni o
tossici per la riproduzione…., deve essere apposta sul
dispositivo un’etichetta che indichi che si tratta di un dm
contenete ftalati. Se tra gli usi cui detti dm sono destinati
figurano bambini o donne incinte o che allattano, il
fabbricante fornisce, nella documentazione, una
giustificazione specifica per l’uso di tali sostanze……»
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La FDA ha sviluppato linee guida per
l’esposizione al DEHP
Queste indicano i livelli tollerabili di assunzione di DEHP; per i
neonati è di 0,06mg/kg/giorno se il DEHP è infuso nel sangue
e 0,04mg/kg/giorno se il DEHP è ingerito per via orale.
Il DEHP è lipofilo quindi facilmente assorbito per via
intestinale per cui vi è una differenza nei livelli di assunzione
tollerabile tra le vie vie. La trasfusione di globuli rossi
concentrati o plasma fresco congelato possono contribuire ad
un’assunzione di ulteriori 0,3 mg/kg/giorno, mentre nutrizioni
lipidiche perenterali rilasciano lo 0,24 mg/kg/giorno
FDA, Center for Device and Radiological Health; 2001
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Farmaci che interagiscono con il PVC
Adsorbimento del
farmaco
Carmustina
Cloropromazina
Nitroglicerina
Diazepam
Cessione di DEHP
Paclitaxel Docetaxel
Cabazitaxel
Ciclosporina Etoposide
Emulsioni lipidiche
Diazemuls Infliximab
Propofol
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FARMACI CHE VENGONO
ADSORBITI DAL PVC
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CARMUSTINA (Nitrumon)
Secondo la scheda tecnica e dati di letteratura:
- non deve essere conservata in PVC, ma in vetro o
PE
- non deve essere somministrata mediante set in
EVA (perdita del 10% in 5 min e del 65% in 3 ore) o
in poliuretano (perdita dell’80% in 2 ore)
- la velocità di flusso influenza l’adsorbimento sulla
superficie del dispositivo: riducendo il flusso da
530ml/h a 88ml/h l’adsorbimento da parte del
deflussore passa dal 4,6% al 23% nella prima ora di
somministrazione
Stability of carmustine-kinetics and compatibility during administration.
Acta Pharm Suec 1986; 23: 115-24.
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CLOROPROMAZINA (Largactil)
Secondo quanto riportato da dati di letteratura
viene adsorbita dal PVC, mentre nulla viene
detto nella scheda tecnica.
• in una soluz tamponata a ph 7,4 perde l’86%
del farmaco in una settimana
• in soluz fisiologica perde il 41% in 7 ore
Compatibility of nitroglycerin, diazepam and chloropromazine with a new
multilayer material for infusion containers
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 37(2005) 259--264 32
NITROGLICERINA e DIAZEPAM
Secondo quanto riportato nel foglietto illustrativo e
da dati di letteratura viene adsorbita dal PVC in
percentuale elevata (dal 40 all’80%).
L’adsorbimento è massimo nei primi minuti di
infusione (43%) per poi calare.
La fissazione da parte del materiale plastico
dipende da:
- concentrazione della soluzione
- velocità di flusso
- lunghezza della linea infusionale.
Può esserci adsorbimento anche da parte di alcuni
tipi di filtri in linea, il cui uso va perciò evitato.
Investigation into the soption of nitroglycerin and diazepam into PVC tubes and alternative tube materials during application.
International Journal of Pharmaceutics 369(2009) 30-37
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FARMACI CHE ESTRAGGONO
IL DEHP
Nella maggior parte dei casi, l’estrazione del DEHP
è dovuta non al farmaco in sé, ma ad eccipienti di
natura lipidica presenti nella formulazione come
Tween 80 ( Polisorbato 80), il Cremophor EL (olio
di ricino polietossilato), olio di soia e fosfolipidi.
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PACLITAXEL
Poiché la molecola del paclitaxel è molto idrofoba,
la formulazione per uso parenterale in commercio
è una soluzione sterile del farmaco in olio di ricino
polietossilato ed alcool assoluto.
La scheda tecnica e il foglietto illustrativo
suggeriscono di conservare il farmaco in flaconi di
vetro o PP o in sacche di PP o PE e di
somministrarlo mediante dispositivi privi di PVC.
La letteratura riporta che una soluz allo 0,06%
estrae in 3 ore 9,1 mg di DEHP e in 5 ore 15,4mg
Leaching of di(2-EthylHexyl)Phthalate from polyvinyl chloride medical devices:
recommendations for taxanes infusion.
EJHP-S 2005; 11: 55-61.
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Dopo diluizione, la soluzione può mostrare torbidità
attribuibile al veicolo della formulazione, che non
viene rimossa con il normale filtro presente nella
camera di gocciolamento del deflussore. Per tale
ragione, è opportuno somministrare questo farmaco
con l’impiego di un filtro in linea con membrana a
micropori di diametro <0,22 micron.
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DOCETAXEL
La scheda tecnica e il foglietto illustrativo non
riportano indicazioni sull’interazione con il PVC.
Numerosi studi indicano però che, a causa della
presenza di Polisorbato 80 nella formulazione, è
possibile l’estrazione di DEHP dal PVC.
Sul sito americano della ditta produttrice si
raccomanda di conservare la soluz diluite in vetro o
polipropilene e di infonderla in tubatismi di
polietilene
Leaching of di(2-EthylHexyl)Phthalate from polyvinyl chloride medical devices:
recommendations for taxanes infusion.
EJHP-S 2005; 11: 55-61.
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CABAZITAXEL (Jevtana)
La scheda tecnica riporta la incompatibilità con
sacche in DEHP per via del suo eccipiente
Polisorbato 80 e con linee di infusione in
poliuretano. Ciò è dato dalla osservazione in fase 1
durante la sperimentazione in cui è emerso che in
infusioni lunghe di 3 ore circa vi è stata una piccola
diminuzione nella concentrazione del farmaco.
In questo caso un materiale inerte come
poliuretano ha assorbito il farmaco.
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CICLOSPORINA (Sandimmun)
La scheda tecnica riporta la possibilità di estrazione
di DEHP da dispositivi in PVC, a causa della
presenza nella formulazione di olio di ricino
polietossilato e, pertanto, consiglia l’impiego di
contenitori di vetro o di materiali plastici, se
conformi ai requisiti della monografia “Contenitori
di plastica sterili per sangue umano e sue frazioni”
della Farmacopea Europea. Contenitori e tappi
devono essere esenti da olio di silicone e sostanze
grasse.
La letteratura riporta che il farmaco in soluz estrae
in 12 ore lo 0,02-0,08% di DEHP con un andamento
tempo dipendente
Migration diethylhexyl phthalate from PVC bags into intravenous cyclosporine solutions.
J Pharm Biomed Anal 2005; 38: 709-13.
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ETOPOSIDE
La scheda tecnica non riporta indicazioni sulla
possibilità di interazioni con il PVC, tuttavia, per la
presenza di Polisorbato 80 nella formulazione è
opportuno l’impiego di un deflussore privo di PVC.
Dati di letteratura indicano la possibilità di
formazione di particolato, eliminabile mediante un
filtro in linea con pori con diametro <0,22 micron.
Leaching of diethylhexyl phthalate from multilayer tubing into etoposide infusion
solutions.
Am J Health Syst Pharm 2005; 62: 182-8.
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EMULSIONI LIPIDICHE (Intralipid ecc)
La scheda tecnica di questi prodotti non riporta
indicazioni sulle possibili interazioni con il PVC.
Tuttavia ampi e numerosi studi hanno dimostrato la
possibilità di estrazione di DEHP da dispositivi medici
in PVC da parte di sostanze lipidiche.
Anaesthesia 2012, 67, 514-520
DIAZEPAM in emulsione lipidica
(Diazemuls)
La scheda tecnica non riporta indicazioni su
eventuali interazioni con il PVC, ma gli eccipienti
sono lipidi di soia e fosfolipidi da tuorlo d’uovo
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INFLIXIMAB (Remicade)
La scheda tecnica e il foglietto illustrativo non
riportano indicazioni sull’interazione con il PVC, ma
suggeriscono l’utilizzo di un filtro in linea con
diametro dei pori <1,2 micron.
A causa della presenza di Polisorbato 80 nella
formulazione, è tuttavia possibile l’estrazione di
DEHP dal PVC.
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PROPOFOL (Diprivan)
La scheda tecnica non riporta indicazioni su
eventuali interazioni con il PVC, ma la formulazione è
un’emulsione O/W contenente olio di soia e lecitina
d’uovo e numerosi studi hanno evidenziato la
capacità di estrazione di DEHP dal PVC.
La letteratura riporta che il farmaco estrae 6,6 mg in
infusione per 24 ore
Polyvinylchloride infusion lines expose infants to large amounts of toxic
plasticizers.
J Pediatr Surg 2000; 35: 1775-81.
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Alternative all’impiego del PVC
contenente DEHP in campo medico
• PVC ottenuto con l’impiego di plastificanti a più alto
peso molecolare maggiormente legati al PVC (TOTM o
trioctil trimellitato e DEHT di-2-etilesil tereftalato)
• PVC medicale rivestito internamente di materiale
inerte (come polietilene o altri materiali plastici)
• altri materiali plastici (EVA, polietilene, polipropilene,
poliuretano)
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Experimental study on infusion devices c
ontaining polyvinyl chloride: to what extent
are they di(2-ethylhexyl) phthalate –free?
Lo studio italo-francese effettuato dall’Università di Lille pone
l’ attenzione sulla contaminazione con DEHP nelle linee di
produzione di PVC che ne dovrebbe essere esenti ed in
generale nelle materie prime utilizzate per produrre i
dispositivi medici
International Journal of Pharmaceutics 412 (2011) 47-51
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Quando si tratta di salute
meglio non rischiare!
GRAZIE!
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