IL RISCHIO DI TERAPIA CORRELATO ALL’UTILIZZO DEI DM PER LA SOMMINISTRAZIONE CARLA VAROLA S.C. FARMACIA OSPEDALIERA IVREA ASLTO 4 1 Una delle fasi critiche è rappresentata dalla somministrazione del farmaco al paziente e dalla corretta scelta dei dispositivi medici da utilizzare. E’ necessario valutare l’appropriatezza nell’uso di dispositivi per infusione endovenosa in funzione delle caratteristiche chimico-fisiche di alcuni farmaci e della loro capacità di interagire con il materiale costituente i dispositivi stessi. 2 Materiali plastici Materiali maggiormente usati per la produzione di dispositivi medici, per le loro proprietà intrinseche: • proprietà fisiche (leggerezza, trasparenza…) • proprietà meccaniche (resistenza) • proprietà chimiche (stabilità e composizione chimica ben definita) • proprietà biologiche (compatibilità) • facilità di lavorazione e possibilità di controllo 3 Dal punto di vista della biocompatibilità: - il materiale non deve cedere componenti durante l’uso - il materiale dei dispositivi invasivi (es catetere venoso centrale) deve avere una bassa trombogenicità - il materiale deve essere non irritante, non infiammatorio, anallergico, iposensibile 4 Conferire proprietà specifiche o modificare quelle del polimero base Migliorare le caratteristiche tecnologiche del materiale ADDITIVI 5 ADDITIVI PER MATERIALI PLASTICI PLASTIFICANTI composti a basso peso molecolare, dispersi nel materiale, fino al 40% del peso in plastica. Diminuiscono rigidità e fragilità del materiale e lo rendono più elastico. Es.: esteri ftalici, citrici, sebacici, fosforici, adipici. 6 Principali materiali plastici impiegati in campo sanitario Polietilene (PE) Polipropilene (PP) Etilvinil acetato (EVA) Poliuretani Siliconi Politetrafluoroetilene (PTFE) Polivinilcloruro (PVC) 7 Polipropilene e Polietilene Hanno inerzia chimica Etilvinil acetato (EVA) Ha elevata flessibilità intrinseca, non dipendente dalla presenza di plastificanti. Usato come alternativa al PVC in caso di incompatibilità con i farmaci. Silicone Caratterizzato da idrorepellenza, termostabilità ed elevata resistenza chimica, inerzia biologica e resistenza alla crescita batterica e biologica 8 Poliuretano Caratterizzato da buona resistenza chimica e meccanica, idrofilicità e termosensibilità, è usato come alternativa al PVC nel caso di incompatibilità con i farmaci.E’ particolarmente idoneo per la produzione di aghi cannula perchè una volta introdotto in vena, diventa più morbido e quindi meglio tollerato, inoltre non ha memoria ed in caso di inginocchiamento della cannula, garantisce la continuità dell’infusione 9 Siliconi e poliuretani risultano più compatibili con l’organismo umano rispetto al PVC e al PE: 30-40% in meno di trombogenicità Siliconi e poliuretani sono maggiormente idonei per i dispositivi invasivi 10 Polivinilcloruri (PVC) Ampia gamma di materiali ottenuti mediante differenti metodi di polimerizzazione. L’impiego del PVC è molto esteso, oltre che per la sua versatilità, anche per il suo costo molto basso. 11 Quando è impiegato per la produzione di dispositivi medici il PVC può interagire con i farmaci mediante due processi: Adsorbimento del farmaco sulla superficie del polimero Cessione di plastificanti alla soluzione 12 Adsorbimento di farmaci sulla superficie di sacche e linee infusionali in PVC Diminuzione della biodisponibilità del farmaco 13 Cessione di plastificanti dal materiale polimerico alla soluzione del farmaco Il PVC ha caratteristiche intrinseche di rigidità che ne precludono l’uso come tale per la produzione di prodotti medicali. Pertanto, viene scelto un PVC ottenuto con l’impiego di plastificanti, che consentono di ottenere materiali con diverso grado di flessibilità. Il plastificante più usato è rappresentato dal di-(2-etilesil)ftalato (DEHP) 14 Di-(2-etilesil)ftalato (DEHP) E’ stata rilevata la possibilità di cessione di DEHP da parte del PVC. Numerosi studi hanno messo in risalto la possibile tossicità del DEHP. 15 Tossicità del DEHP - possibili effetti epatotossici - possibili effetti sul sistema endocrino (riproduzione e crescita) - possibili effetti cancerogeni - possibili effetti teratogeni 16 Gli ftalati sono contenuti in molti cosmetici: LACCHE PER CAPELLI 17 ROSSETTI , SMALTI PER UNGHIE I cosmetici sono normati dal Regolamento 1233/2009/CE che verrà recepito in Italia nel 2013. Nel Regolamento il DEHP è vietato mentre sono ammessi gli ftalati 18 SONO CONTENUTI NEI GIOCATTOLI Decreto 20 marzo 2008 Recepimento della direttiva 2005/84/CE, relativa alle restrizioni in materia di immissione sul mercato e di uso di talune sostanze e preparati pericolosi nei giocattoli e negli articoli di puericultura. Stabilisce che gli ftalati non possono superare lo 0,1% della massa del materiale che compone il prodotto 19 SONO PRESENTI NELLE LINEE PER INFUSIONE 20 Al Cto scatta l'allarme ftalati "A rischio bimbi e gestanti" Dietro l'allarme un acquisto sbagliato delle valvole per le flebo. Gli stessi tubicini sono stati utilizzati anche al Regina Margherita e al Sant'Anna. Il direttore: "Faremo controlli" di SARA STRIPPOLI da REPUBBLICA Torino del 11 novembre 2012 L'ALLARME è scattato nei giorni scorsi all'ospedale Cto: sulle confezioni dei tubicini per le flebo, una partita arrivata in ospedale di recente, una scritta alla voce "avvertenze" era passata del tutto inosservata: "Si sconsiglia l'utilizzo del presente dispositivo per il trattamento di bambini, donne in stato di gravidanza e in allattamento per la presenza di ftalati considerati nocivi per la riproduzione". I tubicini con regolatore di flusso, in gergo deflussori, erano però già stati usati. È stato un medico a segnalare l'anomalia all'ufficio gestione rischio clinico, preoccupato per la presenza di un ragazzino fra i pazienti. I rappresentanti sindacali hanno fatto le prime verifiche, scoprendo che gli stessi tubicini venivano utilizzati anche all'ospedale Sant'Anna e al Regina Margherita, dove quei deflussori della ditta Ryas spa di Osimo, Ancona, neppure dovrebbero entrare proprio perché i pazienti sono bimbi e donne. Dicono Jerry Scotellaro, rsu della Cgil e Felice Leobono della Uil: "In questo clima in cui i medici ci segnalano la carenza di strumenti anche banali per lo svolgimento del loro lavoro, una situazione causata dal giro di vite sempre più stretto sulle spese, non vorremmo trovarci di fronte a situazioni come queste. Con scelte che appaiono sempre più dettate da esigenze di risparmio e sempre meno da un'accurata valutazione della qualità dei prodotti". Peraltro, aggiungono "il problema riguarda anche i pronto soccorso, dove non si può preventivare alcun modo la tipologia di malato sottoposto a flebo. Preoccupante in particolare che un prodotto del genere possa essere stato distribuito anche al Sant'Anna e all'ospedale pediatrico Regina Margherita". 22 da REPUBBLICA Torino del 11 novembre 2012 I deflussori in realtà sono arrivati anche al Maria Vittoria, che fa parte dell'Asl To2. Il direttore generale Maurizio Dall'Acqua conferma dopo una prima verifica: "L'ordine è stato fatto qui in azienda mesi fa e la partita è stata consegnata solo martedì scorso. Per fortuna una caposala della pediatria ha subito notato le avvertenze sulla confezione e ha rimandato indietro i deflussori". Dall'Acqua assicura controlli tempestivi anche in ginecologia e aggiunge: "È necessaria la massima attenzione - aggiunge - un acquisto senza dubbio sbagliato, che conferma quanto sia importante che a decidere siano commissioni tecniche in grado di valutare ogni aspetto del prodotto, costi, ma anche qualità dei materiali e rischi nell'utilizzo". L'unico dubbio, dice ancora Dall'Acqua "è che solo in un periodo successivo alla partenza dell'ordine, per un'azione di cautela presa a livello nazionale, la ditta sia stata costretta a chiarire il rischio per quel tipo di pazienti su invito del ministero. Si era infatti verificato il problema dei ciucci per i bimbi nei quali era stata riscontrata la presenza di ftalati e in generale per tutti i prodotti di puericultura. Cercheremo di capire meglio". Anche alla Città della Salute si faranno verifiche nei prossimi giorni e il prodotto sarà ritirato. "Quando l'ordine era partito, quasi un anno fa, non c'erano ancora le avvertenze specifiche, quindi una scelta fatta in totale buona fede. Peraltro si parla di utilizzo sconsigliato e non vietato", fanno sapere alla direzione sanitaria del Cto. La comunicazione passerà subito al Sant'Anna e al Regina Margherita. © RIPRODUZIONE RISERVATA 23 24 La Farmacopea Ufficiale XII fornisce precise indicazioni sulla composizione del PVC impiegato per prodotti medicali destinati al contatto con liquidi infusionali: - la quantità di PVC deve essere non inferiore al 55% - la quantità di DEHP non deve superare il 40%. 25 Il decreto lgs. 24 febbraio 1997, n°46 emendato col lgs 25 gennaio 2010, n° 37 come recepimento della direttiva 2007/47/CE (entrata in vigore marzo 2010)al punto 7.5 rispetto al rischio di cessione di sostanze dal dispositivo dice: «……un dispositivo destinato alla somministrazione …che contenga ftalati classificati come cancerogeni, mutageni o tossici per la riproduzione…., deve essere apposta sul dispositivo un’etichetta che indichi che si tratta di un dm contenete ftalati. Se tra gli usi cui detti dm sono destinati figurano bambini o donne incinte o che allattano, il fabbricante fornisce, nella documentazione, una giustificazione specifica per l’uso di tali sostanze……» 26 27 La FDA ha sviluppato linee guida per l’esposizione al DEHP Queste indicano i livelli tollerabili di assunzione di DEHP; per i neonati è di 0,06mg/kg/giorno se il DEHP è infuso nel sangue e 0,04mg/kg/giorno se il DEHP è ingerito per via orale. Il DEHP è lipofilo quindi facilmente assorbito per via intestinale per cui vi è una differenza nei livelli di assunzione tollerabile tra le vie vie. La trasfusione di globuli rossi concentrati o plasma fresco congelato possono contribuire ad un’assunzione di ulteriori 0,3 mg/kg/giorno, mentre nutrizioni lipidiche perenterali rilasciano lo 0,24 mg/kg/giorno FDA, Center for Device and Radiological Health; 2001 28 Farmaci che interagiscono con il PVC Adsorbimento del farmaco Carmustina Cloropromazina Nitroglicerina Diazepam Cessione di DEHP Paclitaxel Docetaxel Cabazitaxel Ciclosporina Etoposide Emulsioni lipidiche Diazemuls Infliximab Propofol 29 FARMACI CHE VENGONO ADSORBITI DAL PVC 30 CARMUSTINA (Nitrumon) Secondo la scheda tecnica e dati di letteratura: - non deve essere conservata in PVC, ma in vetro o PE - non deve essere somministrata mediante set in EVA (perdita del 10% in 5 min e del 65% in 3 ore) o in poliuretano (perdita dell’80% in 2 ore) - la velocità di flusso influenza l’adsorbimento sulla superficie del dispositivo: riducendo il flusso da 530ml/h a 88ml/h l’adsorbimento da parte del deflussore passa dal 4,6% al 23% nella prima ora di somministrazione Stability of carmustine-kinetics and compatibility during administration. Acta Pharm Suec 1986; 23: 115-24. 31 CLOROPROMAZINA (Largactil) Secondo quanto riportato da dati di letteratura viene adsorbita dal PVC, mentre nulla viene detto nella scheda tecnica. • in una soluz tamponata a ph 7,4 perde l’86% del farmaco in una settimana • in soluz fisiologica perde il 41% in 7 ore Compatibility of nitroglycerin, diazepam and chloropromazine with a new multilayer material for infusion containers Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 37(2005) 259--264 32 NITROGLICERINA e DIAZEPAM Secondo quanto riportato nel foglietto illustrativo e da dati di letteratura viene adsorbita dal PVC in percentuale elevata (dal 40 all’80%). L’adsorbimento è massimo nei primi minuti di infusione (43%) per poi calare. La fissazione da parte del materiale plastico dipende da: - concentrazione della soluzione - velocità di flusso - lunghezza della linea infusionale. Può esserci adsorbimento anche da parte di alcuni tipi di filtri in linea, il cui uso va perciò evitato. Investigation into the soption of nitroglycerin and diazepam into PVC tubes and alternative tube materials during application. International Journal of Pharmaceutics 369(2009) 30-37 33 FARMACI CHE ESTRAGGONO IL DEHP Nella maggior parte dei casi, l’estrazione del DEHP è dovuta non al farmaco in sé, ma ad eccipienti di natura lipidica presenti nella formulazione come Tween 80 ( Polisorbato 80), il Cremophor EL (olio di ricino polietossilato), olio di soia e fosfolipidi. 34 PACLITAXEL Poiché la molecola del paclitaxel è molto idrofoba, la formulazione per uso parenterale in commercio è una soluzione sterile del farmaco in olio di ricino polietossilato ed alcool assoluto. La scheda tecnica e il foglietto illustrativo suggeriscono di conservare il farmaco in flaconi di vetro o PP o in sacche di PP o PE e di somministrarlo mediante dispositivi privi di PVC. La letteratura riporta che una soluz allo 0,06% estrae in 3 ore 9,1 mg di DEHP e in 5 ore 15,4mg Leaching of di(2-EthylHexyl)Phthalate from polyvinyl chloride medical devices: recommendations for taxanes infusion. EJHP-S 2005; 11: 55-61. 35 Dopo diluizione, la soluzione può mostrare torbidità attribuibile al veicolo della formulazione, che non viene rimossa con il normale filtro presente nella camera di gocciolamento del deflussore. Per tale ragione, è opportuno somministrare questo farmaco con l’impiego di un filtro in linea con membrana a micropori di diametro <0,22 micron. 36 DOCETAXEL La scheda tecnica e il foglietto illustrativo non riportano indicazioni sull’interazione con il PVC. Numerosi studi indicano però che, a causa della presenza di Polisorbato 80 nella formulazione, è possibile l’estrazione di DEHP dal PVC. Sul sito americano della ditta produttrice si raccomanda di conservare la soluz diluite in vetro o polipropilene e di infonderla in tubatismi di polietilene Leaching of di(2-EthylHexyl)Phthalate from polyvinyl chloride medical devices: recommendations for taxanes infusion. EJHP-S 2005; 11: 55-61. 37 CABAZITAXEL (Jevtana) La scheda tecnica riporta la incompatibilità con sacche in DEHP per via del suo eccipiente Polisorbato 80 e con linee di infusione in poliuretano. Ciò è dato dalla osservazione in fase 1 durante la sperimentazione in cui è emerso che in infusioni lunghe di 3 ore circa vi è stata una piccola diminuzione nella concentrazione del farmaco. In questo caso un materiale inerte come poliuretano ha assorbito il farmaco. 38 CICLOSPORINA (Sandimmun) La scheda tecnica riporta la possibilità di estrazione di DEHP da dispositivi in PVC, a causa della presenza nella formulazione di olio di ricino polietossilato e, pertanto, consiglia l’impiego di contenitori di vetro o di materiali plastici, se conformi ai requisiti della monografia “Contenitori di plastica sterili per sangue umano e sue frazioni” della Farmacopea Europea. Contenitori e tappi devono essere esenti da olio di silicone e sostanze grasse. La letteratura riporta che il farmaco in soluz estrae in 12 ore lo 0,02-0,08% di DEHP con un andamento tempo dipendente Migration diethylhexyl phthalate from PVC bags into intravenous cyclosporine solutions. J Pharm Biomed Anal 2005; 38: 709-13. 39 ETOPOSIDE La scheda tecnica non riporta indicazioni sulla possibilità di interazioni con il PVC, tuttavia, per la presenza di Polisorbato 80 nella formulazione è opportuno l’impiego di un deflussore privo di PVC. Dati di letteratura indicano la possibilità di formazione di particolato, eliminabile mediante un filtro in linea con pori con diametro <0,22 micron. Leaching of diethylhexyl phthalate from multilayer tubing into etoposide infusion solutions. Am J Health Syst Pharm 2005; 62: 182-8. 40 EMULSIONI LIPIDICHE (Intralipid ecc) La scheda tecnica di questi prodotti non riporta indicazioni sulle possibili interazioni con il PVC. Tuttavia ampi e numerosi studi hanno dimostrato la possibilità di estrazione di DEHP da dispositivi medici in PVC da parte di sostanze lipidiche. Anaesthesia 2012, 67, 514-520 DIAZEPAM in emulsione lipidica (Diazemuls) La scheda tecnica non riporta indicazioni su eventuali interazioni con il PVC, ma gli eccipienti sono lipidi di soia e fosfolipidi da tuorlo d’uovo 41 INFLIXIMAB (Remicade) La scheda tecnica e il foglietto illustrativo non riportano indicazioni sull’interazione con il PVC, ma suggeriscono l’utilizzo di un filtro in linea con diametro dei pori <1,2 micron. A causa della presenza di Polisorbato 80 nella formulazione, è tuttavia possibile l’estrazione di DEHP dal PVC. 42 PROPOFOL (Diprivan) La scheda tecnica non riporta indicazioni su eventuali interazioni con il PVC, ma la formulazione è un’emulsione O/W contenente olio di soia e lecitina d’uovo e numerosi studi hanno evidenziato la capacità di estrazione di DEHP dal PVC. La letteratura riporta che il farmaco estrae 6,6 mg in infusione per 24 ore Polyvinylchloride infusion lines expose infants to large amounts of toxic plasticizers. J Pediatr Surg 2000; 35: 1775-81. 43 Alternative all’impiego del PVC contenente DEHP in campo medico • PVC ottenuto con l’impiego di plastificanti a più alto peso molecolare maggiormente legati al PVC (TOTM o trioctil trimellitato e DEHT di-2-etilesil tereftalato) • PVC medicale rivestito internamente di materiale inerte (come polietilene o altri materiali plastici) • altri materiali plastici (EVA, polietilene, polipropilene, poliuretano) 44 Experimental study on infusion devices c ontaining polyvinyl chloride: to what extent are they di(2-ethylhexyl) phthalate –free? Lo studio italo-francese effettuato dall’Università di Lille pone l’ attenzione sulla contaminazione con DEHP nelle linee di produzione di PVC che ne dovrebbe essere esenti ed in generale nelle materie prime utilizzate per produrre i dispositivi medici International Journal of Pharmaceutics 412 (2011) 47-51 45 Quando si tratta di salute meglio non rischiare! GRAZIE! 46