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Articoli originali
Recenti Prog Med 2013; 104: 246-253
Il registro GiViTI sull’utilizzo del farmaco Xigris®
nelle Terapie Intensive italiane
Carlotta Rossi1, Michele Giardino1, Daniele Crespi1, Abramo Anghileri2, Daniele Poole3, Guido Bertolini1
per il Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva (GiViTI) (vedi Appendice)
Riassunto. Introduzione. Obiettivo del Registro è stato quello di effettuare il monitoraggio dell’utilizzo, degli eventuali
eventi avversi e dell’impatto clinico del farmaco Xigris® - drotrecogin alpha (attivato) - per il trattamento della sepsi severa
nelle Terapie Intensive (TI) italiane. Metodi. La raccolta dati è
avvenuta tramite due strumenti: un modulo compilabile via
web ed un software dedicato ai soli utilizzatori del Programma
GiViTI-Margherita. Inoltre, si è potuto disporre dei dati di vendita nei diversi ospedali italiani per identificare e sollecitare i
centri non collaboranti e per stimare il numero dei pazienti trattati. Diverse contromisure sono state adottate per ottenere una
partecipazione completa. Risultati. Sono stati analizzati i dati
relativi a 1001 pazienti reclutati da luglio 2003 a settembre
2007 da 161 TI pari a circa il 70% di tutti i pazienti trattati in Italia. Si è rilevato un frequente utilizzo off-label del farmaco:
15,6% prima e 27,3% dopo l’introduzione nel 2005 di restrizioni sulla tempistica di trattamento. Nel 10% dei casi il trattamento è stato interrotto mentre nel 25% è stato sospeso definitivamente per la comparsa di eventi avversi, dei quali il più
frequente è risultato il sanguinamento. Nel 3,8% dei pazienti si
è verificato un sanguinamento grave. All’analisi multivariata
che ha coinvolto anche pazienti di controllo, il farmaco è risultato associato ad un aumento di mortalità nei pazienti chirurgici d’elezione (OR 2,79, IC 95%, 1,31-5,97). Discussione. Anche in seguito a questi dati, la European Medicines Agency
(EMA) ha richiesto un trial di conferma dell’efficacia del farmaco nel 2007. Nell’ottobre 2011 la ditta produttrice (Eli-Lilly) ha
annunciato il ritiro di Xigris® su scala mondiale, alla luce dei risultati negativi dello studio di conferma. Conclusioni. Per i programmi di farmacovigilanza risulta essenziale la disponibilità
dei dati di vendita del prodotto al fine di identificare e raggiungere i centri non collaboranti. Un campione sufficientemente rappresentativo dei pazienti trattati offre infatti importanti informazioni sull’utilizzo, l’efficacia e la sicurezza del farmaco nella reale pratica clinica, che possono influenzare positivamente le politiche sanitarie.
Summary. Introduction. The Register was aimed at monitoring the use, possible side effects, and clinical effectiveness of
Xigris® – drotrecogin alfa (activated) – for the treatment of severe sepsis in Italian intensive care units (ICUs). Methods. Data collection was performed using an online web form or a specific electronic module of the software Margherita, available
only for the ICUs adhering to the GiViTI. Drug purchase information available for each center was used to identify and stimulate collaboration of non-compliant centers. Several countermeasures were taken to have the largest participation. Results.
We analyzed data from 1001 patients treated in 161 ICUs between July 2003 and September 2007, corresponding to 70%
of all the patients who received the drug in that period. The offlabel use of the drug was frequent: 15.6% of cases before and
27.3% after the label change with the introduction of timing
restrictions. Treatment was temporarily interrupted in 10%, and
definitely stopped in 25% of cases, after the occurrence of adverse events, the most frequent being bleeding. Severe bleeding occurred in 3.8% of patients. Multivariable analysis, which
allowed an adjusted comparison with a control group, showed
that treatment increased mortality among elective-surgery patients (OR 2.79, 95%CI 1.31-5.97). Discussion. The results of this
study and other evidences led the European Medicines Agency
(EMA) to require a confirmatory trial in 2007. In October 2011
Ely-Lilly, the producer of the drug, announced the worldwide
withdrawal from the market of Xigris®, on the basis of the negative results of the confirmatory trial. Conclusions. The availability of purchase information is essential to carry out postmarketing drug surveillance studies, since it allows to identify
and contact non-compliant centers. Actually, a representative
sample of treated patients provides reliable information on the
use, efficacy, and safety of the drug in daily clinical practice that
could positively influence healthcare policies.
Parole chiave. Approvazione dei farmaci, farmacosorveglianza, terapia intensiva, Xigris®.
Key words. Drug approval, intensive care medicine, pharmacovigilance, Xigris®.
Introduzione
dell’eventuale sede chirurgica dell’infezione2. Terapie con farmaci non antimicrobici sono state proposte e testate in trial randomizzati, doppio cieco,
controllati con placebo con risultati deludenti3-6.
Nel marzo del 2001 la rivista The New England
Journal of Medicine ha pubblicato i risultati di uno
studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco,
controllato con placebo – lo studio PROWESS – che
valutava l’efficacia del drotrecogin alpha (attivato)
(Xigris®), un farmaco antinfiammatorio e anticoa-
La sepsi severa (sepsi associata a disfunzione
d’organo) e lo shock settico (sepsi con ipotensione e
ipoperfusione) sono condizioni associate ad alta
mortalità1. I trattamenti per il controllo della sepsi severa e dello shock settico comprendono un rapido ed appropriato trattamento antibiotico, la rianimazione precoce finalizzata a contrastare l’ipoperfusione dei tessuti, la diagnosi e il trattamento
The register GiViTI about the use of the drug Xigris® in the Italian
intensive care units.
1Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica
(Bergamo); 2AZ Sistemi, Bergamo; 3Servizio Anestesia e Rianimazione, Ospedale Civile San Martino, Belluno.
Pervenuto il 2 maggio 2013.
C. Rossi et al.: Il registro GiViTI sull’utilizzo del farmaco Xigris® nelle Terapie Intensive italiane
gulante, in pazienti affetti da sepsi severa e shock
settico7. I risultati dello studio hanno mostrato una
riduzione assoluta di mortalità pari al 6,1% (riduzione del rischio relativo 19,4, IC95% 6,6-30,5) nei
pazienti con sepsi severa o shock settico trattati
con il farmaco8. Analisi per sottogruppi, tuttavia,
hanno presentato risultati contrastanti, con effetti del farmaco nulli o addirittura dannosi in determinati sottocampioni di pazienti. Inoltre, il trattamento con Xigris® ha prodotto un aumento dei sanguinamenti seri (3,5 versus 2,0; p=0,06)8 ed è particolarmente costoso.
Sulla base di questo singolo trial randomizzato8 (ed in particolare alla luce di risultati di analisi per sottogruppi non previste dal protocollo), nell’agosto del 2002 la European Medicines Agency
(EMA) ha approvato sotto circostanze eccezionali
l’utilizzo di Xigris® in pazienti adulti con sepsi severa associata ad insufficienze d’organo multiple
(MOF)7. L’approvazione sotto circostanze eccezionali è applicata ai casi in cui la rarità delle indicazioni, lo stato delle conoscenze scientifiche o i principi di etica medica non consentano la raccolta di
dati completi sull’efficacia e sulla sicurezza sul farmaco9 e richiede un attento monitoraggio, rivalutato annualmente, dell’efficacia e della sicurezza.
Dalla data dell’approvazione, tre trial randomizzati hanno valutato l’efficacia di Xigris®, nessuno però mirato sul quel sottogruppo per il quale
il farmaco era stato approvato: due studi interrotti per futilità erano stati condotti su pazienti a basso rischio e su pazienti pediatrici. Un terzo, lo studio XPRESS, randomizzava pazienti trattati con
Xigris® ad associare o meno l’eparina3,10,11. Uno
studio di follow-up sul campione dello studio PROWESS, richiesto dall’EMA a conferma dell’efficacia, non era riuscito a confermare i risultati a breve termine.
Nel 2003 il Ministero della Salute italiano ha approvato la commercializzazione di Xigris®, imponendo a tutti gli utilizzatori la partecipazione ad un
programma di farmaco-sorveglianza che valutasse
l’efficacia e la sicurezza del prodotto, insieme al suo
tasso di utilizzo. Poiché la sepsi severa e lo shock
settico sono trattati quasi esclusivamente nei reparti di Terapia Intensiva (TI), l’Agenzia Italiana
del Farmaco - Ministero della Salute (AIFA), promotrice dello studio, ha affidato tale programma di
farmacosorveglianza al Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva (GiViTI), un gruppo collaborativo che coinvolge più della metà delle TI presenti sul territorio nazionale.
Questo registro è rimasto attivo per circa 4 anni. La pubblicazione dei risultati principali nel
2007, insieme ad altre considerazioni, ha portato
l’EMA a richiedere alla Eli-Lilly (l’azienda che produce e commercializza il farmaco) un trial randomizzato di conferma (PROWESS-Shock), senza
tuttavia ritirare il farmaco dal commercio12. Nell’ottobre 2011 la Eli-Lilly ha annunciato il ritiro di
Xigris® su scala mondiale, alla luce dei risultati negativi dello studio PROWESS-Shock. Di seguito sono presentati i risultati del registro GiViTI.
Metodi
RACCOLTA DATI
Tutti i pazienti trattati con Xigris® erano eleggibili
allo studio. La scheda di raccolta dati (CRF) includeva
informazioni demografiche di base, le date di ammissione e dimissione dalla TI, la data di inizio del trattamento e la mortalità in TI. Sono state raccolte le variabili necessarie a valutare il grado dell’infezione (in termini di
sepsi, sepsi severa e shock settico)13, i punteggi SAPS II
(Simplified Acute Physiology Score II)14 e SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)15 riferite al momento dell’inizio del trattamento, insieme alle informazioni sull’origine e sulle caratteristiche delle infezioni.
Le variabili del punteggio SOFA sono state raccolte anche al termine dell’infusione del farmaco. Sono stati registrati tutti gli eventi avversi che hanno causato l’interruzione o la sospensione della somministrazione.
La raccolta dati è avvenuta grazie all’utilizzo di un
modulo online e di un software specifico inserito nel programma Margherita. Questo programma era già utilizzato da oltre 200 TI nell’ambito di un progetto GiViTI
per la valutazione continua della qualità dell’assistenza
erogata16,17. Il programma Margherita è stato progettato in modo tale da potere facilmente espandere la raccolta dati di base (il Core del programma) per soddisfare le necessità di specifici progetti di ricerca. I dati del
Core includono dati demografici, diagnosi all’ammissione, comorbilità, provenienza e motivo di ammissione,
stato chirurgico, SAPS II, insufficienze d’organo e patologie insorte, presidi ed interventi effettuati durante la
degenza in TI, esito della TI ed ospedaliero. Entrambe le
schede di raccolta dati prevedevano svariati controlli di
plausibilità e congruenza dei dati inseriti, segnalati in
tempo reale. Tutti i dati sono stati revisionati dal Centro
di Coordinamento GiViTI che ha provveduto a contattare le singole TI per chiarire ogni problema rilevato. Tutte le definizioni utilizzate nella raccolta dati sono dettagliatamente riportate in un manuale.
Nel giugno 2005 le schede di raccolta dati, che permettevano solo una stima grossolana dell’appropriatezza della prescrizione e degli aventi avversi, sono state modificate in modo da descrivere attentamente la tempistica di
trattamento e degli interventi chirurgici, il numero e la natura delle disfunzioni d’organo, la severità degli eventi avversi occorsi.
MONITORAGGIO DELL’ADERENZA AL PROGRAMMA DI SORVEGLIANZA
Agli intensivisti era richiesto di segnalare ogni trattamento con Xigris®. Grazie ai dati di vendita del prodotto ai singoli ospedali, fornitici dal Ministero della Salute, siamo stati in grado di identificare i centri potenzialmente non collaboranti. Abbiamo stimato, a partire
dal dosaggio raccomandato pari a 24 mcg/kg/ora per un
ciclo di 96 ore ed un peso medio di 72,4 kg (dato registrato nel 2005 dal gruppo GiViTI)16, un quantitativo
medio di prodotto per paziente trattato pari a 170 mg.
Dividendo i milligrammi acquistati per 170 si ottiene così il numero totale di pazienti trattabili in ogni ospedale. In considerazione dell’alto costo del farmaco e della
relativa rarità delle indicazioni, abbiamo contemplato,
nel calcolo, una scorta di prodotto per singolo ospedale
utile a trattare 3 pazienti. I direttori degli ospedali che
presentavano una differenza tra il numero di pazienti
trattabili ed il numero di segnalati superiore a 3 sono
stati contattati dall’AIFA, in quanto potenzialmente non
collaboranti. Questi solleciti sono stati effettuati nei mesi di luglio 2004, agosto 2005 e maggio 2007.
247
Recenti Progressi in Medicina, 104 (6), giugno 2013
grado di identificare, con una buona approssimazione, i
pazienti eleggibili a ricevere Xigris®: adulti con sepsi severa/shock settico e MOF all’ammissione o sviluppata
durante la degenza che non presentavano controindicazioni al farmaco. I pazienti eleggibili non trattati con Xigris® (controlli) sono stati confrontati con i pazienti trattati da luglio 2003 a marzo 200618.
UTILIZZO OFF-LABEL
Abbiamo identificato l’utilizzo off-label (OL) di Xigris®
con diversi gradi di accuratezza a seconda della scheda
utilizzata per la raccolta dei dati. Il trattamento è stato
definito come OL nei seguenti casi: pazienti di età inferiore a 18 anni; pazienti senza sepsi severa o con singola
insufficienza d’organo legata all’infezione; pazienti in cui
la somministrazione di Xigris® era iniziata oltre 48 ore
dopo la prima disfunzione d’organo indotta dalla sepsi
(solo per i pazienti trattati dopo gennaio 2005, data in cui
questa indicazione è apparsa nel foglio illustrativo del
prodotto); pazienti con una conta piastrinica inferiore a
30.000 per mm³ (le ultime due informazioni sono disponibili solo nella CRF modificata). Per quanto concerne il
numero di insufficienze d’organo, il trattamento è stato
considerato in linea con le attuali indicazioni se il paziente presentava più di una disfunzione d’organo (definita da punteggi SOFA per apparati superiori a 1 o da
pH ≤7,30 o deficit di base ≥5,0 mmol/litro in associazione
con un livello di plasma lattato >1,5 volte il limite del valore normale per la acidosi metabolica), ed almeno una
di queste disfunzioni era legata all’infezione.
Risultati
PARTECIPAZIONE ALLO STUDIO
Da luglio 2003 a settembre 2007, 161 TI hanno reclutato 1083 pazienti trattati con Xigris®. La figura 1
presenta l’andamento delle segnalazioni nel tempo mentre la figura 2 mostra la relazione tra il numero cumulato di pazienti potenzialmente trattabili insieme al
quantitativo di prodotto acquistato dai centri ed il numero cumulato di pazienti arruolati.
USO DEL FARMACO
Ottantadue pazienti (7,6%) sono stati esclusi dall’analisi in quanto ancora degenti in TI o perché caratterizzati da dati incompleti o in fase di revisione. Le analisi hanno quindi coinvolto 1001 pazienti: 344 registrati
con la prima scheda di raccolta dati e 657 con la scheda
modificata. Nella tabella 1 vengono presentate le principali caratteristiche dell’intero campione di 1001 pazienti.
PAZIENTI TRATTATI E PAZIENTI NON TRATTATI
Nel corso del 2005, 110 TI aderenti al progetto Margherita hanno preso parte ad un programma per la sorveglianza delle infezioni. Sono state registrate tutte le
infezioni presenti all’ammissione o insorte nel corso della degenza in reparto dei pazienti. Siamo stati così in
2003
2005
2004
2006
2007
1200
1000
800
600
400
200
Numero di pazienti segnalati (cumulato)
Le frecce indicano i solleciti dell'AIFA agli Ospedali potenzialmente non collaboranti.
Figura 1. Andamento delle segnalazioni nel tempo.
Novembre
Settembre
Luglio
Maggio
Marzo
Gennaio
Novembre
Settembre
Luglio
Maggio
Marzo
Gennaio
Novembre
Settembre
Luglio
Maggio
Marzo
Gennaio
Novembre
Settembre
Luglio
Maggio
Marzo
Gennaio
Novembre
Settembre
0
Luglio
248
C. Rossi et al.: Il registro GiViTI sull’utilizzo del farmaco Xigris® nelle Terapie Intensive italiane
2003
2005
2004
2006
2007
2000
1900
1800
1700
1600
1500
1400
1300
1200
1100
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
Numero di pazienti potenzialmente trattabili (cumulato)
Dicembre
Ottobre
Novembre
Settembre
Luglio
Agosto
Giugno
Aprile
Maggio
Marzo
Gennaio
Febbraio
Dicembre
Ottobre
Novembre
Settembre
Luglio
Agosto
Giugno
Aprile
Maggio
Marzo
Gennaio
Febbraio
Dicembre
Ottobre
Novembre
Settembre
Luglio
Agosto
Giugno
Aprile
Maggio
Marzo
Gennaio
Febbraio
Dicembre
Ottobre
Novembre
Settembre
Luglio
Agosto
Giugno
Aprile
Maggio
Marzo
Gennaio
Febbraio
Dicembre
Ottobre
Novembre
Settembre
Luglio
Agosto
0
Numero di pazienti reclutati (cumulato)
Il numero di pazienti potenzialmente trattabili è calcolato dividendo il totale (in mg) di prodotto acquistato per 170 (si rimanda ai Metodi per ulteriori dettagli) e sottraendo il
quantitativo necessario a trattare 2 pazienti per centro (prodotto in scorta).
Figura 2. Reclutamento dei pazienti nel tempo.
Si è anche rilevato un frequente utilizzo OL del farmaco: 15,6% prima e 27,3% dopo l’introduzione delle restrizioni sulla tempistica di trattamento emesse dall’EMA (gennaio 2005). Inoltre, il trattamento di 29 ulteriori pazienti può essere considerato potenzialmente OL
in quanto iniziato nello stesso giorno di un intervento
chirurgico (le indicazioni scoraggiano il trattamento entro 12 ore da una chirurgia)19. Nella tabella 2 sono presentate le ragioni di utilizzo OL (i dati sono presentati
distintamente per le due CRF e per i periodi precedente
e successivo a gennaio 2005).
EVENTI AVVERSI
Complessivamente, solo in 645 casi su 998 (64,6%) il
trattamento è stato completato senza interruzioni, in
100 casi (10,0%) è stato interrotto almeno una volta
mentre in 253 casi (25,3%) l’infusione del farmaco è stata interrotta definitivamente prima del termine del trattamento di 96 ore (tabella 3: il dato relativo al trattamento è mancante in 3 casi).
Come atteso, il sanguinamento risulta il più frequente evento avverso, insorto, durante l’infusione del
farmaco, in 103 pazienti (10,3%). Le sedi del sanguinamento sono elencate nella tabella 4.
Solo con la CRF modificata è stato possibile raccogliere informazioni dettagliate sugli eventi avversi. In
26 casi (44%) dei 59 sanguinamenti registrati con la nuova scheda la relazione tra Xigris® e l’evento avverso è
stata giudicata come probabile, nel 51% (30 casi) possibile (in 3 casi la relazione è stata definita come non giudicabile). Il 42,4% dei sanguinamenti (25 casi) è stato de-
finito come serio (3,8% dei 657 pazienti registrati con la
nuova CRF); in due casi il sanguinamento sembra aver
comportato il decesso del paziente.
La mortalità non è risultata associata a sanguinamento, anche se il valore di p risulta di poco superiore al
valore limite convenzionale scelto per attestare la significatività (53,4% nei casi in cui è insorto un sanguinamento contro 44,4%, p=0,08).
Si sono inoltre osservati 27 eventi avversi diversi da
sanguinamento (tutti casi di ridotta conta piastrinica ad
eccezione di due); 4 dei 16 eventi avversi registrati con la
nuova scheda sono stati classificati come seri. Complessivamente, la percentuale di eventi avversi seri registrati è pari al 4,4% (29 casi su 657, nuova CRF).
OUTCOME
Abbiamo registrato una mortalità in TI pari al 45,4%
ed una lunghezza di degenza pari a 26,1 giorni (DS: 37,3).
Questo tasso di mortalità risulta molto più elevato rispetto a quanto riportato negli studi PROWESS (mortalità a 28 giorni: 26,5%) ed ENHANCE (mortalità a 28
giorni: 27,1%) nel sottogruppo di pazienti con MOF8,20,21.
Sfruttando i dati di 110 TI italiane aderenti al GiViTI
che nel 2005 hanno partecipato ad un programma di sorveglianza delle infezioni, abbiamo identificato 1181 pazienti di controllo, ovvero eleggibili al trattamento con Xigris® ma non trattati, per testare l’efficacia-nella-pratica
del farmaco. Queste analisi sono state pubblicate altrove18.
Abbiamo osservato che l’utilizzo di Xigris® è risultato associato ad un significativo aumento della mortalità nel
gruppo di pazienti con MOF che hanno subito un intervento chirurgico d’elezione (OR 2,79, IC 95%, 1,31-5,97).
249
250
Recenti Progressi in Medicina, 104 (6), giugno 2013
Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti inclusi nel registro.
Sesso
N
%
Maschi
516
63
Femmine
303
37
Dati mancanti*
182
Età (anni)
Media (DS)
58,7 (16,4)
Mediana
62
Q1-Q3
Stato chirurgico
48-71
N
%
Medico
541
54,1
Chirurgico d’elezione
105
10,4
Chirurgico d’urgenza
355
35,5
Dati mancanti
0
Trauma
N
%
No
933
93,2
Sì
68
6,8
Dati mancanti
0
Gravità della sepsi
N
%
Infezione senza SIRS/sepsi
77
7,7
Sepsi severa
250
25
Shock settico
674
67,3
Dati mancanti
0
Mortalità in TI
N
%
Dimesso vivo
547
54,6
Deceduto
454
45,4
Dati mancanti
0
Durata della degenza (giorni)
N
Media (DS)
Mediana
Q1-Q3
999
26,1 (37,3)
18
10-31
*Nella prima scheda di raccolta dati il sesso del paziente non
è stato registrato.
Discussione
Il problema più importante che affligge quasi
tutti i registri, siano essi di patologia o di farmacovigilanza, è la rappresentatività del campione studiato. In particolare, due elementi invalidano spesso, o ridimensionano grandemente, l’intero sforzo
fatto: l’elevato numero dei pazienti non registrati
fra quelli eleggibili e l’elevato numero dei pazienti
persi al follow-up fra quelli registrati. Nel primo caso, addirittura, il numero esatto dei pazienti eleggibili rimane ignoto nella maggior parte dei registri, rendendo di fatto impossibile una corretta valutazione della rappresentatività del campione.
Nel nostro caso abbiamo concentrato moltissime energie da un lato nel quantificare il numero
esatto dei pazienti eleggibili, a partire dai dati di
vendita del farmaco, dall’altro nel non perdere al
follow-up nessuno dei pazienti registrati, attraverso un monitoraggio strettissimo dei centri.
Il calcolo del numero di pazienti trattabili a partire dai dati di vendita ha permesso di stimare la
rappresentatività del campione analizzato rispetto
alla popolazione globale dei pazienti trattati con il
farmaco, anche in considerazione del fatto che, grazie al continuo contatto con i centri partecipanti
non abbiamo perso al follow-up praticamente nessun paziente registrato. Nel dettaglio, dai dati risulta che 334 centri hanno acquistato Xigris® nel
periodo da luglio 2003 a giugno 2007 per un quantitativo utile a trattare un totale di 2637 pazienti.
Se assumiamo che ogni ospedale abbia mediamente conservato una scorta di prodotto necessario a
completare 3 trattamenti, la nostra casistica di
1083 pazienti ha coperto il 66% di tutti i casi trattati in Italia nel periodo considerato. Si tratta di
una proporzione molto elevata, probabilmente la
più alta tra analoghi studi di farmacovigilanza. Si
noti peraltro che, dai contatti avuti con le singole
farmacie di tutti gli ospedali coinvolti, la scorta
media per ospedale è stata superiore a quella necessaria al trattamento di 3 pazienti. Quella proporzione risulta quindi essere addirittura sottostimata.
Possiamo quindi affermare che tutti i programmi di farmacovigilanza che mirino a monitorare
l’uso di farmaci costosi dovrebbero valutare attentamente la partecipazione dei centri. Risulta di
fondamentale importanza la disponibilità e lo
sfruttamento dei dati di vendita del prodotto ai singoli Ospedali. Solo un campione sufficientemente
rappresentativo dei pazienti trattati con il farmaco offre importanti informazioni sulla sua sicurezza nella reale pratica clinica e sulle prescrizioni.
È interessante notare che le curve dei pazienti
trattabili e di quelli arruolati nello studio (figura 2)
cominciano a divergere in corrispondenza del mese di novembre 2004. A questo riguardo è doveroso
segnalare una coincidenza: sino ad ottobre 2004
abbiamo potuto contare sull’attiva collaborazione
della Eli-Lilly nel raccomandare l’adesione allo
studio. A ottobre 2004 abbiamo presentato il primo
rapporto dello studio, pubblicato in seguito sul sito del GiViTI (http://www.giviti.marionegri.it). Il
report non è stato accolto positivamente dall’azienda (come documentato da comunicazioni
personali) e la collaborazione si è indebolita. Questa esperienza sottolinea l’importanza del ruolo
delle aziende nel favorire il successo di un programma di farmacovigilanza, ma testimonia la
possibilità di ottenere risultati importanti anche
senza la collaborazione delle ditte.
C. Rossi et al.: Il registro GiViTI sull’utilizzo del farmaco Xigris® nelle Terapie Intensive italiane
Tabella 2. Ragioni di utilizzo off-label.
Ragioni di utilizzo off-label (N, %)
Prima CRF
Seconda CRF
Sino a
gennaio 2005
Dopo
gennaio 2005
N=344
N=74
N=583
Età inferiore a 18 anni
10; 2,9%
2; 2,7%
3; 0,5%
Infezione senza SIRS o sepsi
35; 10,2%
13; 17,6%
29; 5,0%
4; 1,2%
11; 14,9%
12; 2,1%
Non applicabile
5; 6,8%
16; 2,7%
Non applicabile
Non applicabile
121; 20,8%
45; 13,1%
20; 27,0%
Nessuna o singola insufficienza d’organo
Piastrine < 30000/mm
3
> 48 ore tra inizio del trattamento e insorgenza dell’insufficienza
Totale parziale
Totale
65; 15,6%
Tabella 3. Pazienti che hanno interrotto il trattamento e motivazioni dell’interruzione.
Trattamento
N
%
Completato (96 ore) senza interruzioni
645
64,6
Completato (96 ore) con interruzioni
100
10,0
per interventi chirurgici
26
26,0
per procedure invasive
44
44,0
per sanguinamento
27
27,0
per altre ragioni
3
3,0
253
25,3
per decesso
122
12,2
per sanguinamento
76
7,6
per altre ragioni
55
5,5
Interrotto (meno di 96 ore)
Dati mancanti
3
Tabella 4. Sedi del sanguinamento.
Sede
N
%
Gastrointestinale
26
30,2
Cute e tessuti molli
17
19,8
Intratoracica
14
16,3
Intracranica
7
8,1
Genito-urinaria
7
8,1
Intra-addominale
4
4,6
Retroperitoneale
0
0,0
Altro
7
8,1
Dati mancanti
21
NB: Le sedi “Altro” sono state riclassificate in accordo alle risposte delle queries.
159; 27,3%
A questo proposito è d’altra parte opportuno
sottolineare un aumento importante delle segnalazioni di trattamento (molte delle quali retrodatate) a seguito di ogni sollecito ministeriale ai centri non collaboranti, il che certifica una volta di più
la validità dell’approccio seguito nell’indurre tutti
i centri alla partecipazione allo studio. Si tratta di
un lavoro estremamente oneroso, che tuttavia risulta di fondamentale importanza per dare ai risultati di un registro una validità tale da renderli
davvero utilizzabili per gli scopi previsti.
Dopo l’introduzione delle restrizioni sulla tempistica di trattamento da parte dell’agenzia regolatoria, l’utilizzo off-label risulta prevalentemente
dovuto ad un inizio tardivo del farmaco. Questi dati dovrebbero far riflettere attentamente sulla scelta delle indicazioni che, laddove non siano chiare o
facilmente applicabili, come in questo caso, hanno
l’effetto controproducente di aumentare l’utilizzo
non approvato del farmaco.
L’analisi della popolazione trattata in Italia ha
fatto emergere chiaramente come la popolazione
selezionata nello studio PROWESS e nei trial successivi non fosse rappresentativa di quella dei pazienti con sepsi severa, caratterizzata da un rischio
di morte molto più elevato. Si tratta di un dato replicato in altri paesi, che avrebbe dovuto essere, da
sola, ragione di grande preoccupazione da parte
delle agenzie regolatorie che hanno approvato un
farmaco sulla base di un singolo trial.
La disponibilità di dati relativi a pazienti potenzialmente eleggibili al farmaco e non trattati
(gruppo di controllo o non esposti) è stato fondamentale per ricavare importanti indicazioni sull’efficacia-nella-pratica del trattamento. In questo
senso, il nostro studio, insieme ai dati tratti dalle
sperimentazioni cliniche disponibili all’epoca, ha
sottolineato con forza che il profilo rischio-beneficio di Xigris® era discutibile. In particolare, il trattamento con Xigris® sembrava sortire effetti controproducenti in particolari sottogruppi di pazienti, considerati eleggibili secondo le indicazioni di
allora.
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Recenti Progressi in Medicina, 104 (6), giugno 2013
Di fronte a questi dati, l’EMA ha chiesto ulteriori analisi, nonché di commentare le controdeduzioni fatte dall’azienda. Il risultato delle valutazioni è
stato la richiesta di un trial randomizzato di conferma, senza tuttavia togliere il farmaco dal mercato. Come già anticipato nell’introduzione, i risultati negativi di questo studio hanno portato la ditta a
ritirare Xigris® dal mercato su scala mondiale.
Se da un lato questo risultato deve essere visto
molto positivamente, come effetto di un registro
realizzato con i più alti standard disponibili, vi sono anche elementi di grande preoccupazione. Se,
infatti, il nostro registro non fosse stato effettuato, o non fossero stati disponibili i dati sui pazienti di controllo, un farmaco inefficace, potenzialmente molto dannoso ed estremamente costoso
(circa 8000 euro per paziente) come Xigris®, avrebbe potuto rimanere forse indefinitamente sul mercato, causando gravi danni sia ai pazienti sia alla
società. In considerazione del fatto che il farmaco è
stato approvato sotto circostanze eccezionali, sulla
base dei risultati di un singolo trial (frutto di analisi non programmate e su sottogruppi di pazienti
non predefiniti), che tutti gli studi successivi all’approvazione abbiano sollevato forti dubbi sull’efficacia del farmaco, riteniamo che il comportamento seguito dalle agenzie regolatorie sia stato
alquanto discutibile12. Infatti, la richiesta dell’EMA di un trial di conferma, per quanto condivisibile, è stata tardiva rispetto alla precoce disponibilità dei risultati di questi studi. Inoltre, l’avere richiesto il trial di conferma senza sospendere il
farmaco dal mercato ha indubbiamente generato
una situazione paradossale. L’agenzia regolatoria
ha infatti confermato l’efficacia del farmaco (mantenendolo sul mercato), mettendola simultaneamente in dubbio (chiedendo uno studio di conferma). Naturalmente non sappiamo quali considerazioni abbiano portato l’EMA a questo comportamento incerto e tentennante, ma possiamo ritenere che una concausa possa essere stata la ridotta fiducia nei risultati di un registro di farmacovigilanza. È dunque urgente stabilire criteri di qualità dei registri, soprattutto ora che stiamo assistendo ad un investimento maggiore in questa direzione a livello europeo, affinché non vi siano discriminazioni a danno degli studi che possono portare informazioni effettivamente utili.
Lo studio è stato finanziato dall’AIFA (Agenzia Italiana
del Farmaco) e condotto in modo autonomo dal GiViTI.
Il GiViTI è un gruppo collaborativo di Terapie Intensive
italiane che promuove e realizza progetti di ricerca indipendenti orientati alla valutazione e al miglioramento della qualità dell’assistenza.
Appendice
CENTRI PARTECIPANTI
AO SS. Antonio Biagio Cesare Arrigo (Alessandria),
Ospedale S. Maria Annunziata (Antella - Bagno A Ripoli - FI), Ospedale San Donato (Arezzo), Ospedale C. e G.
Mazzoni (Ascoli Piceno), ASL 19 (Asti), Ospedale San
Paolo (Bari), Ospedale San Martino di Belluno (Belluno),
Ospedale Sacro Cuore di Gesù Fatebenefratelli (Benevento), Stabilimento Ospedaliero di Bentivoglio (Bentivoglio - BO), AO Ospedali Riuniti di Bergamo (Bergamo),
ASL 12 (Biella), AO Policlinico S. Orsola-Malpighi (Bologna), Ospedale Generale Regionale Bolzano (Bolzano),
PO del Mugello (Borgo San Lorenzo - FI), Ospedale SS.
Trinità (Borgomanero - NO), AO Spedali Civili (Brescia),
Fondazione Poliambulanza (Brescia), PO di Busto Arsizio
(Busto Arsizio - VA), AO G. Brotzu (Cagliari), PO Marino
(Cagliari), Ospedale S. Maria della Pietà (Camerino MC), PO di Camposampiero (Camposampiero - PD), AO
Cannizzaro (Cannizzaro - CT), PO di Venere e Giovanni
XXIII (Carbonara - BA), Ospedale Civico di Carrara (Carrara - MS), ASL 21 (Casale Monferrato - AL), PO F. Ferrari (Casarano - LE), PO Val Tidone (Castel San Giovanni - PC), Ospedale Vittorio Emanuele II (Catania - CT),
PO Garibaldi (Catania - CT), PO S. Maria Incoronata dell’Olmo (Cava de’ Tirreni - SA), Fondazione ISTituto San
Raffaele G. Giglio (Cefalù - PA), AUSL 11 Empoli (Cerreto Guidi - FI), AUSL Cesena (Cesena - FC), PO G. Iannelli (Cetraro - CS), Ospedale Clinicizzato SS. Annunziata (Chieti), ASL 7 (Chivasso - TO), Presidio Ospedaliero E. Bassini (Cinisello Balsamo - MI), PO di Cittadella (Cittadella - PD), Ospedale San Paolo (Civitavecchia RM), AO Sant’Anna (Como - CO), OC Valduce Suore dell’Addolorata (Como - CO), PO Crotone (Crotone), Ospedale di Dolo (Dolo - VE), OGZ Sacra Famiglia Fatebenefratelli (Erba - CO), ULSS 17 Veneto (Este - PD), Ospedale E. Profili (Fabriano - AN), Ospedale per gli Infermi
(Faenza - RA), Ospedale di Fano (Fano - PU), Ospedale
di Feltre (Feltre - BL), AOU Arcispedale S. Anna (Ferrara - FE), PO Fidenza (Fidenza - PR), AO Careggi (Firenze - FI), Nuovo Ospedale San Giovanni di Dio (Firenze FI), Santa Maria Nuova (Firenze - FI), Fondazione Poliambulanza (Gallarate - VA), AO Ospedale San Martino
(Genova - GE), IRCCS Istituto Giannina Gaslini (Genova Quarto - GE), PO San Giugliano in Campania (Giugliano In Campania - NA), AUSL Imola (Imola - BO),
Presidio Ospedaliero di Ivrea (Ivrea - TO), Ospedali Riuniti di Jesi (Jesi - AN), Ospedale del Delta (Lagosanto FE), PO San Salvatore (L’Aquila - AQ), Ospedale di Lecco (Lecco), PO di Livorno (Livorno), PO di Lucca Campo
di Marte (Lucca), Presidio Ospedaliero di Macerata (Macerata), Ospedale SS. Giacomo e Cristoforo (Massa),
Ospedale Madonna Delle Grazie (Matera), Ospedale
Franz Tappeiner (Merano), AOU Policlinico G. Martino
(Messina), AO Piemonte (Messina), Ospedale Civile di
Mestre (Mestre), AO Ospedale San Carlo Borromeo (Milano), AO L. Sacco - Polo Universitario (Milano), Ospedale Niguarda Ca’ Granda (Milano), Fondazione Centro
S. Raffaele Monte Tabor (Milano), IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli e Regina Elena (Milano MI), AO San Paolo (Milano), PO Milazzo (Milazzo - ME),
Ospedale di Mirano (Mirano - VE), AO Policlinico di Modena (Modena), Ospedale Santa Croce di Moncalieri
(Moncalieri - TO), PO San Giacomo (Monopoli - BA),
Ospedale di Monselice (Monselice - PD), Ospedale Civile,
AULSS 8 (Montebelluna - TV), Ospedale San Gerardo
Villa Serena (Monza - MI), AO Antonio Cardarelli (Napoli), AO Monaldi (NapoLI), Ospedale Santa Maria Loreto Nuovo (Napoli), Ospedale San Paolo (Napoli), II Università di Napoli (Napoli), AO San Luigi di Orbassano
(Orbassano - TO), Policlinico San Marco (Osio Sotto BG), AO Ospedale di Padova (Padova), AOU P. Giaccone
(Palermo), Ospedale Civico Benfratelli (Palermo),
ISMETT (Palermo), AO di Parma (Parma), PO Barone
Romeo (Patti - ME), IRCCS Policlinico San Matteo (Pavia), PO Silvestrini (Perugia), AO San Salvatore Villa Fa-
C. Rossi et al.: Il registro GiViTI sull’utilizzo del farmaco Xigris® nelle Terapie Intensive italiane
stiggi (Pesaro), Ospedale SS. Cosimo e Damiano (Pescia
- PT), PO di Piacenza (PIACENZA), Edoardo Agnelli ASL 10 Regione Piemonte (Pinerolo - TO), Stabilimento
di Santa Chiara (PISA), PO del Ceppo (Pistoia), Policlinico San Pietro (Ponte San Pietro - BG), AO Santa Maria
degli Angeli (Pordenone), AO San Carlo (Potenza), PO
Santa Maria delle Grazie (Pozzuoli - NA), PO Misericordia e Dolce (Prato), Ospedale Civile (Ragusa), Ospedale
Santa Maria delle Croci (Ravenna), AO Bianchi Malacrino Morelli (Reggio Calabria), AUSL Reggio Emilia (Reggio Emilia), Ospedale Infermi (Rimini), Ospedale Civile
Rivoli (Rivoli - TO), OGZ San Giovanni Calibita Fatebenefratelli (Roma), AO San Giovanni-Addolorata (Roma),
Ospedale Cristo Re (Roma), AO Sant’Andrea (Roma),
AOU Policlinico Umberto I (Roma), AOU Policlinico Gemelli (Roma), Ospedale San Filippo Neri (Roma), Ospedale San Camillo (Roma), PO Santa Maria del Carmine
(Rovereto - TN), AO San Giovanni di Dio e Ruggi D’Aragona (Salerno), AO Villa Scassi (Sampierdarena), ASUR
Zona n. 12 (San Benedetto del Tronto - AP), Ospedale
Unico di Rete Sant’Antonio (San Daniele del Friuli - UD),
PO di San Dona’ di Piave (San Dona’ di Piave - VE), Ospedale di Circolo di Saronno (Saronno - VA), Ospedale SS.
Annunziata (Sassari), Cliniche Universitarie di Sassari
(Sassari), Ospedale San Paolo (SAVONA), ASUR Marche
(Senigallia - AN), Bolognini Seriate (Seriate - BG), Ospedale Civile di Sondrio (Sondrio - SO), Ospedale Civile G.
Mazzini (Teramo), Ospedale Civile Sant’Antonio Abate
(Tolmezzo - UD), AO San Giovanni Battista (TORINO),
Ospedale Maria Vittoria (Torino), Ospedale Martini (Torino), Ospedale Giovanni Bosco (Torino), AO Ordine Mauriziano (Torino), AO Ospedali Riuniti Torrette (Torrette di
Ancona - AN), PO Santa Chiara (Trento), PO di Treviso
(Treviso), AO Cardinale G. Panico (Tricase - LE), Ospedale di Cattinara (Trieste), Policlinico Universitario (Udine), Ospedale Santa Maria della Misericordia (Udine),
Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi (Varese), PO di
Vasto (Vasto - CH), Ospedale Sant’Andrea (Vercelli), PO
di Vicenza (Vicenza), Magazzino AO Ospedaliera Civile
Vimercate (Vimercate - MI), Ospedale Belcolle (Viterbo).
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Guido Bertolini
GiViTI Centro di Coordinamento
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo
e Cele Daccò
Via G. B. Camozzi, 3
24020 Ranica (Bergamo)
E-mail: [email protected]
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