ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zometa 4 mg polvere e solvente per soluzione per infusione.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro), corrispondente a 4,264 mg di acido
zoledronico monoidrato.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Polvere e solvente per soluzione per infusione.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
-
Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti
vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti affetti
da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.
-
Trattamento dell'ipercalcemia neoplastica (TIH).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Zometa deve essere utilizzato solo dai medici esperti nella somministrazione endovenosa dei
bisfosfonati.
Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo
stadio avanzato che interessano l’osso
Adulti e anziani
La dose raccomandata di Zometa nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in
pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg come soluzione
per infusione ricostituita e diluita ulteriormente (diluita con 100 ml di soluzione salina allo 0,9 % p/v o
soluzione glucosata al 5 % p/v), somministrata per infusione endovenosa in almeno 15 minuti ogni 3 o
4 settimane.
Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e
400 UI/die di vitamina D.
Trattamento della TIH
Adulti e anziani
La dose raccomandata di Zometa nell'ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o
3,0 mmol/l) è di 4 mg come soluzione per infusione ricostituita e diluita ulteriormente (diluita con
100 ml di soluzione salina allo 0,9 % p/v o soluzione glucosata al 5 % p/v), somministrata per
infusione endovenosa singola in 15 minuti. I pazienti devono essere mantenuti in un buono stato di
idratazione prima e dopo la somministrazione di Zometa.
Ulteriore trattamento della TIH
Sono disponibili dati limitati riguardo alla ripetizione del trattamento di pazienti con TIH (vedere
paragrafo 5.1 “Proprietà farmacodinamiche”).
2
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
TIH:
Non è necessario l'adattamento della dose in pazienti con TIH con compromissione della funzionalità
renale da lieve a moderata (creatinina sierica < 400 µmol/l o < 4,5 mg/dl per questa popolazione). La
funzionalità renale va attentamente controllata in tutti i pazienti in trattamento con Zometa e, prima di
iniziare un ulteriore trattamento, deve essere valutato il possibile peggioramento della funzionalità
renale (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).
Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio
avanzato:
Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con metastasi ossee che presentino
compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (che per questa popolazione negli studi
clinici è stata definita come creatinina sierica <265 µmol/l o <3,0 mg/dl) prima di iniziare il
trattamento. Poichè c’è solo una limitata esperienza clinica nei pazienti con metastasi ossee con grave
compromissione della funzionalità renale (che è stata definita negli studi clinici come creatinina
sierica ≥ 265 µmol/l o ≥3,0 mg/dl ), non possono essere fornite raccomandazioni per modificare le
dosi in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune
precauzioni d’impiego”).
Come per altri bisfosfonati, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale, per esempio la
misurazione dei livelli sierici di creatinina prima di ciascuna somministrazione di Zometa. In tutti i
pazienti la somministrazione deve essere evitata in caso di peggioramento della funzionalità renale.
Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:
• Per i pazienti con valori basali di creatinina normali, un aumento di 0,5 mg/dl
• Per i pazienti con valori basali di creatinina anormali, un aumento di 1,0 mg/dl.
Negli studi clinici, il trattamento con Zometa è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina
è ritornato ad essere non superiore del 10 % rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4
“Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).
Non è stato studiato l’uso di Zometa in pazienti pediatrici. Zometa non deve essere utilizzato in questa
popolazione finchè non siano disponibili ulteriori dati.
Per informazioni sulle modalità di ricostituzione e diluizione di Zometa, vedere il paragrafo 6.6
“Istruzioni per l'impiego e la manipolazione”.
4.3
Controindicazioni
Zometa polvere per soluzione per infusione è controindicato in gravidanza, nelle donne che allattano,
nei pazienti con ipersensibilità nota ad acido zoledronico, ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli
eccipienti della formulazione.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Prima della somministrazione di Zometa, i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare
loro un adeguato stato di idratazione.
Durante la terapia con Zometa, è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici
correlati all'ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. I pazienti con ipercalcemia
non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione della funzionalità renale,
pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.
Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia
integrativa di breve durata.
I pazienti con TIH che presentano segni di compromissione della funzionalità renale devono essere
valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici nel continuare il trattamento con
3
Zometa siano superiori agli eventuali rischi.
La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’apparato
scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a manifestarsi
dopo 2-3 mesi.
Come con altri bisfosfonati, il trattamento con Zometa è stato associato a segnalazioni di disturbi della
funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità
renale comprendono la disidratazione e una pre-esistente disfunzione renale. Sebbene il rischio sia
ridotto con una somministrazione di 4 mg di Zometa nell’arco di 15 minuti, il peggioramento della
funzionalità renale può comunque verificarsi. Un aumento della creatinina sierica si può anche
osservare in alcuni pazienti in cui Zometa viene somministrato a lungo termine e al dosaggio
raccomandato per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico, sebbene tali casi siano
meno frequenti.
Come per altri bisfosfonati, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale, per esempio la
misurazione dei livelli sierici di creatinina prima di ciascuna somministrazione di Zometa. In tutti i
pazienti con metastasi ossee la somministrazione deve essere evitata in caso di peggioramento della
funzionalità renale.
Negli studi clinici, il trattamento con Zometa è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina
è ritornato ad essere non superiore del 10 % rispetto al valore basale.
In considerazione del potenziale impatto dei bisfosfonati, incluso Zometa, sulla funzionalità renale,
della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave insufficienza renale (definita negli
studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 µmol/l o ≥ 4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥ 265 µmol/l
o ≥ 3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee) basale e di dati limitati di farmacocinetica in
pazienti con grave insufficienza renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'uso di Zometa
non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale grave.
Poichè i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è
possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.
Deve essere evitata un'eccessiva idratazione nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.
La sicurezza e l'efficacia di Zometa in pazienti pediatrici non sono state ancora determinate.
L’osteonecrosi della mascella è stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi
comprendenti i bifosfonati. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e
corticosteroidi. La maggioranza delle segnalazioni è stata associata a procedure di chirurgia dentale
come estrazione dentaria. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.
Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come
cancro, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) sarebbe opportuno prendere in
considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche
preventive.
Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei
pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bifosfonati, la
chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non
ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il
rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio clinico del medico guiderà la necessità di trattamento
di ciascun paziente, sulla base del rischio/ beneficio individuale.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Negli studi clinici Zometa è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente
4
usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente
significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e non
inibisce gli enzimi del citocromo P450 (vedere il paragrafo 5.2 “Proprietà farmacocinetiche”) ma non
sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri farmaci. Si consiglia particolare
cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi poiché entrambi i farmaci
possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi più
prolungati di quanto richiesto. Si raccomanda cautela quando Zometa viene somministrato con altri
farmaci potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all'eventuale comparsa di
ipomagnesemia durante il trattamento.
Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali può essere aumentato quando i
bisfosfonati i.v. sono usati in combinazione con la talidomide.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di acido zoledronico in gravidanza. Gli studi sulla funzione
riproduttiva negli animali con acido zoledronico hanno mostrato una tossicità sulla funzione
riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3, "Dati preclinici di sicurezza"). Alla dose più bassa testata nel
ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) è stata osservata distocia. Il potenziale rischio per l'uomo non è
noto. Zometa non deve essere somministrato in gravidanza.
Non è noto se l'acido zoledronico è escreto nel latte materno. Zometa non deve essere somministrato a
donne che allattano (Vedere paragrafo 4.3, “Controindicazioni”).
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine.
4.8
Effetti indesiderati
L'incidenza degli effetti indesiderati con Zometa 4 mg si basa principalmente sui dati raccolti nel
trattamento cronico. Le reazioni avverse a Zometa sono simili a quelle riportate per gli altri
bisfosfonati e ci si può aspettare che si verifichino approssimativamente in un terzo dei pazienti.
L'effetto più comunemente associato alla somministrazione endovenosa di Zometa è stato una
sindrome simil-influenzale in circa il 9 % dei pazienti, incluso dolore alle ossa (9,1 %), febbre (7,2 %),
affaticamento (4,1 %) e brividi (2,9 %). Occasionalmente sono stati riportati casi di artralgia e mialgia
approssimativamente nel 3 % dei pazienti. Non sono disponibili informazioni sulla reversibilità di
queste reazioni avverse.
Frequentemente, la ridotta escrezione renale di calcio è accompagnata da una diminuzione dei livelli
sierici di fosfato (approssimativamente nel 20 % dei pazienti) che è asintomatica e non richiede
interventi terapeutici. La calcemia può diminuire fino a livelli di ipocalcemia asintomatici in circa il 3
% dei pazienti.
In seguito a somministrazione endovenosa di Zometa, sono stati riferiti casi di reazioni
gastrointestinali, come ad esempio nausea (5,8 %) e vomito (2,6 %). Occasionalmente, in meno dell’1
% dei pazienti, sono state osservate anche reazioni locali nel sito di infusione come ad esempio
arrossamenti o edemi e/o dolore.
E' stata osservata la comparsa di anoressia nell’1,5 % dei pazienti trattati con Zometa 4 mg.
Sono stati osservati pochi casi di rash o prurito (inferiori all'1 %).
Come con gli altri bisfosfonati, sono stati riportati casi di congiuntivite in circa l'1 % dei casi.
Sono stati riportati alcuni casi di compromissione della funzionalità renale (2,3 %), sebbene in molti
casi l’eziologia risulti essere multifattoriale.
5
Dall’analisi di un pool di dati riferiti a studi controllati verso placebo, è stata riportata grave anemia
(Hb < 8,0 g/dl) nel 5,2 % dei pazienti in trattamento con Zometa 4 mg rispetto al 4,2% dei pazienti in
trattamento con placebo.
Nel caso della TIH, l'incidenza degli effetti indesiderati osservati con il trattamento ripetuto con 8 mg
è simile alla somministrazione cronica di 4 mg, ad eccezione della compromissione della funzionalità
renale (3,1 %) e dell’ipocalcemia (6 %), la cui incidenza è leggermente superiore e può essere spiegata
da altri fattori concomitanti, frequenti in questa popolazione di pazienti gravemente malati.
I seguenti effetti indesiderati, elencati in Tabella 1, sono stati tratti dagli studi clinici eseguiti con acido
zoledronico somministrato prevalentemente in modo cronico:
Tabella 1
Gli effetti indesiderati sono classificati in ordine di frequenza decrescente utilizzando i seguenti
parametri convenzionali: Molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100; <1/10), poco frequente
(≥1/1.000; <1/100), raro (≥1/10.000; <1/1.000), molto raro (<1/10.000), compresi i casi isolati.
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico
Frequente:
Poco frequente:
Raro:
Alterazioni del sistema nervoso
Frequente:
Poco frequente:
Anemia
Trombocitopenia, leucopenia
Pancitopenia
Cefalea
Capogiri, parestesia, alterazione del gusto,
ipoestesia, iperestesia, tremori
Alterazioni psichiatriche
Poco frequente:
Raro:
Alterazioni dell'occhio
Frequente:
Poco frequente:
Molto raro:
Alterazioni gastrointestinali
Frequente:
Poco frequente:
Ansia, disturbo del sonno
Confusione
Congiuntivite
Visione confusa
Uveite, episclerite
Nausea, vomito, anoressia
Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia,
stomatite, secchezza delle fauci
Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche
Poco frequente:
Dispnea, tosse
Alterazioni della pelle e dei tessuti sottocutanei
Poco frequente:
Prurito, rash (compreso rash eritematoso e
maculare), aumento della sudorazione
Alterazioni muscoloscheletriche, dei tessuti connettivi e delle ossa
Frequente:
Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore
diffuso
Poco frequente:
Crampi muscolari
Alterazioni cardiovascolari
Poco frequente:
Ipertensione
Raro:
Bradicardia
Alterazioni renali e urinarie
Frequente:
Compromissione della funzionalità renale
Poco frequente:
Insufficienza renale acuta, ematuria,
proteinuria
Alterazioni del sistema immunitario
6
Poco frequente:
Raro:
Alterazioni generali e nel sito di iniezione
Frequente:
Reazioni di ipersensibilità
Edema angioneurotico
Febbre, sindrome simil-influenzale (inclusa
fatica, brividi, malessere e arrossamento)
Astenia, edema periferico, reazioni al sito di
iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore,
indurimento), dolore al torace, aumento del
peso corporeo
Poco frequente:
Anomalie nei valori di laboratorio
Molto frequente:
Frequente:
Ipofosfatemia
Aumento della creatininemia e dell'azotemia,
ipocalcemia
Ipomagnesiemia, ipocaliemia
Ipercaliemia, ipernatriemia
Poco frequente:
Raro:
Esperienza postmarketing: in pazienti trattati con bifosfonati sono stati riportati rari casi di
osteonecrosi (principalmente della mascella). La maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con
cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. L’osteonecrosi della mascella ha
diversi fattori di rischio ben documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie
concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come
anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo orale già in essere). Anche se non è possibile
stabilire una causalità, è consigliabile evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione potrebbe
richiedere tempi più lunghi (Vedere paragrafo 4.4, “Avvertenze speciali e opportune precauzioni di
impiego”).
4.9
Sovradosaggio
Non esistono dati di intossicazione acuta con Zometa. I pazienti che hanno ricevuto dosi più alte di
quelle raccomandate devono essere attentamente monitorati. L’ipocalcemia clinicamente significativa
può essere corretta mediante somministrazione per infusione endovenosa di gluconato di calcio.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Classe farmacoterapeutica: bisfosfonati, codice ATC: M05 BA 08.
L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. È un
inibitore dell'assorbimento osseo osteoclastico.
L'azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l'osso
mineralizzato ma non si conosce ancora l'esatto meccanismo molecolare che determina l'inibizione
dell'attività osteoclastica. Studi a lungo termine nell’animale hanno dimostrato che l’acido zoledronico
inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o
le proprietà meccaniche dell’osso stesso.
Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche
diverse proprietà antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento
delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:
- In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del
midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attività antiangiogenetica ed
antidolorifica.
- In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptosica dirette
su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione
dell’adesione e dell’invasione.
7
Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti
affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso
Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, Zometa è stato confrontato
con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da
carcinoma della prostata con metastasi ossee. Zometa 4 mg ha ridotto significativamente la
percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il
tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’incidenza annuale di eventi per
paziente –rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione
del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Zometa rispetto al placebo. I pazienti trattati con
Zometa hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la
differenza ha raggiunto la significatività ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati
con Zometa ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati
nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.
In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o
carcinoma della prostata, Zometa 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un
SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 2 mesi e ha
ridotto il rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione
del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Zometa rispetto al placebo. I risultati di efficacia
sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 2: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia
ormonale)
Fratture*
Zometa
Placebo
4 mg
214
208
17
25
Qualsiasi SRE (+TIH)
Zometa
Placebo
4 mg
214
208
38
49
Radioterapia all’osso
Zometa
Placebo
4 mg
214
208
26
33
N
Percentuale di pazienti
con SRE (%)
Significatività
0,028
0,052
0,119
(p - value)
Tempo mediano al
488
321
NR
NR
NR
640
SRE (giorni)
Significatività
0,009
0,020
0,055
(p - value)
Rapporto di morbidità
0,77
1,47
0,20
0,45
0,42
0,89
scheletrica
Significatività
0,005
0,023
0,060
(p - value)
Riduzione del rischio
36
NA
NA
NA
NA
dell’insorgenza di
eventi multipli **(%)
Significatività
0,002
NA
NA
(p - value)
*
Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
**
Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale così come il tempo ad ogni evento durante
lo studio
NR Non raggiunto
NA Non applicabile
Tabella 3: Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o della prostata)
8
Qualsiasi SRE (+TIH)
Zometa
Placebo
4 mg
257
250
39
48
Fratture*
Zometa
Placebo
4 mg
257
250
16
22
Radioterapia all’osso
Zometa
Placebo
4 mg
257
250
29
34
N
Percentuale di pazienti
con SRE (%)
Significatività
0,039
0,064
0,173
(p - value)
Tempo mediano al
236
155
NR
NR
424
307
SRE (giorni)
Significatività
0,009
0,020
0,079
(p - value)
Rapporto di morbidità
1,74
2,71
0,39
0,63
1,24
1,89
scheletrica
Significatività
0,012
0,066
0,099
(p - value)
Riduzione del rischio
30,7
NA
NA
NA
NA
dell’insorgenza di
eventi multipli **(%)
Significatività
0,003
NA
NA
(p - value)
*
Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
**
Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento
durante lo studio
NR Non raggiunto
NA Non applicabile
In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati Zometa 4 mg e
pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o
carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il
trattamento con Zometa 4 mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato
90 mg per la prevenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione
significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con Zometa 4 mg rispetto a
quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 4.
Tabella 4: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo)
N
Percentuale di pazienti
con SRE (%)
Significatività
(p - value)
Tempo mediano al
SRE (giorni)
Significatività
(p - value)
Rapporto di morbidità
scheletrica
Significatività
(p - value)
Riduzione del rischio
dell’insorgenza di
Qualsiasi SRE
(+TIH)
Zometa
Pam 90
4 mg
mg
561
555
48
52
Zometa
4 mg
561
37
0,198
376
NR
0,151
Zometa
4 mg
561
19
1,39
714
0,53
NR
NA
9
NR
0,026
0,60
0,47
0,614
-
Pam
90 mg
555
24
0,037
0,672
0,084
16
Pam 90
mg
555
39
0,653
356
1,04
Radioterapia all’osso
Fratture*
0,71
0,015
NA
NA
NA
eventi multipli **(%)
Significatività
0,030
NA
NA
(p - value)
*
Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
**
Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento
durante lo studio
NR Non raggiunto
NA Non applicabile
Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH
Studi clinici nell'ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell'acido zoledronico
è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell'escrezione urinaria di calcio. Negli studi di
dose finding di fase I, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi
efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2-2,5 mg.
Per verificare gli effetti di Zometa in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due
studi clinici multicentrici “pivotal”, in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un’analisi predefinita. Zometa alla dose di 8 mg, ha dimostrato una normalizzazione più veloce della concentrazione
di calcio sierico al giorno 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono stati osservati i seguenti
indici di risposta:
Tabella 5: Percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa, (per giorno) negli studi
combinati nella TIH
Giorno 4
Zometa 4 mg (N=86)
45,3% (p=0,104)
Zometa 8 mg (N=90)
55,6% (p=0,021)*
Pamidronato 90 mg (N=99)
33,3%
* valori di p a confronto con pamidronato.
Giorno 7
82,6% (p=0,005)*
83,3% (p=0,010)*
63,6%
Giorno 10
88,4% (p=0,002)*
86,7% (p=0,015)*
69,7%
Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni. Il tempo mediano di
recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica ≥ 2,9 mmol/l) è variato fra 30 e
40 giorni nei pazienti trattati con Zometa rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato
90 mg (valori di p: 0,001 per la dose da 4 mg e 0,007 per la dose da 8 mg). Non vi sono differenze
statisticamente significative tra le due diverse dosi di Zometa.
In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale
(dosi da 4 mg, 8 mg di Zometa o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con Zometa
8 mg. La risposta al trattamento in questi pazienti è stata circa del 52%. Poichè questi pazienti sono
stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun dato che permetta il
confronto con la dose da 4 mg.
Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di
sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg)
era simile per tipologia e gravità.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e
16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati,
indipendentemente dal dosaggio.
Dopo aver iniziato l'infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del farmaco
aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione,
segue un rapido declino fino ad una concentrazione < 10 % del picco dopo 4 ore e < 1 % del picco
10
dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto basse non
superiori allo 0,1 % del picco fino al momento che precede la seconda infusione del farmaco al
giorno 28.
L’acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, è eliminato secondo un processo che si svolge
in tre fasi: scomparsa rapida, ad andamento bifasico, del farmaco dalla circolazione sistemica, con
emivita plasmatica di (t½α) 0,24 e (t½β) 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita
di eliminazione terminale di (t½γ) 146 ore. Non c'è accumulo del farmaco nel plasma dopo dosi
multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed è escreto
immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata è presente
nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo viene
rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance
corporea è di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso, età, razza e peso
corporeo. L'incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30 %
della concentrazione di acido zoledronico al termine dell'infusione ma non ha modificato il valore
dell'area sotto la curva (concentrazione plasmatica verso tempo).
Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido
zoledronico è risultata elevata.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia
o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro, l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del
citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una quantità < 3 %
della dose somministrata è stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi è un ruolo rilevante
della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.
La clearance renale dell'acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina,
rappresentando la clearance renale il 75 ± 33 % della clearance della creatinina, che è risultata in
media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi
sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min
(grave compromissione della funzionalità renale), o 50 ml/min (moderata compromissione della
funzionalità renale), la corrispondente clearance prevista per l'acido zoledronico dovrebbe
corrispondere rispettivamente al 37 % o al 72 % di quella di un paziente con clearance della creatinina
di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza
renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
L’acido zoledronico non ha mostrato affinità per i componenti cellulari del sangue e il legame alle
proteine plasmatiche è basso (circa il 56%) ed è indipendente dalla sua concentrazione.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è risultata pari a 10 mg/kg di
peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.
Tossicità subcronica e cronica
La tollerabilità dell’acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto
ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione
sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2-3 giorni nel cane
fino a 52 settimane è risultata ben tollerata.
Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell'aumento del tessuto osseo spugnoso
nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato
che riflette l'attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.
I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine
11
nell'animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi
(NO Adverse Event Levels - NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino
a un mese (0,06-0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o
eccedenti la massima dose terapeutica nell'uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di
gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell'uomo per l'acido zoledronico,
hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e
polmoni, nonchè nei siti di iniezione.
Studi di tossicità sulla funzione riproduttiva
L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi
≥ 0,2 mg/kg. Nel coniglio è stata osservata tossicità materna sebbene non siano stati riscontrati effetti
teratogeni o di fetotossicità.
Mutagenesi e carcinogenesi
Nei test di mutagenesi condotti, l'acido zoledronico si è dimostrato privo di effetti mutageni o di
potenziale cancerogeno.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Flaconcino polvere:
Fiala solvente:
6.2
mannitolo, sodio citrato.
acqua per preparazioni iniettabili.
Incompatibilità
Al fine di evitare potenziali incompatibilità, la soluzione ricostituita di Zometa deve essere diluita con
una soluzione salina allo 0,9% p/v o con una soluzione glucosata al 5% p/v.
La soluzione ricostituita di Zometa non deve essere miscelata con soluzioni contenenti calcio come ad
esempio la soluzione Ringer.
Gli studi eseguiti sui flaconi in vetro così come su diverse sacche e linee di infusione costituite da
polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (pre-riempite con soluzione salina allo 0,9% p/v o
soluzione glucosata al 5% p/v) non hanno dimostrato incompatibilità con Zometa.
6.3
Periodo di validità
3 anni.
La soluzione ricostituita è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Dopo la ricostituzione e la diluizione in condizioni sterili, il prodotto deve essere utilizzato
immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima
della somministrazione sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Il tempo totale tra la
ricostituzione, la diluizione, la conservazione in frigorifero ad una temperatura compresa tra 2 °C e
8 °C e la fine della somministrazione non deve superare le 24 ore.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Zometa 4 mg polvere e solvente per soluzione per infusione è confezionato in astucci contenenti
rispettivamente 1, 4 o 10 flaconcini e 1, 4 o 10 fiale di acqua per preparazioni iniettabili. Non tutte le
12
confezioni potrebbero essere commercializzate.
Flaconcino polvere: flaconcini di vetro incolore da 6 ml, vetro di grado idrolitico tipo I (Ph. Eur.).
Fiala solvente: fiala di vetro incolore da 5 ml.
6.6
Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
La polvere deve essere ricostituita preventivamente in 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili
utilizzando l’apposita fiala inclusa nella confezione del prodotto. La dissoluzione della polvere deve
essere completa prima del prelievo della soluzione per l’ulteriore diluizione. La soluzione ricostituita
deve essere ulteriormente diluita con 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio (soluzione
salina allo 0,9 % p/v o soluzione glucosata al 5% p/v). Se la soluzione è stata conservata in frigorifero,
deve essere riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.
Se è richiesta la somministrazione di una dose pari a 8 mg (trattamento successivo), due fiale devono
essere ricostituite ciascuna con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili, come già descritto qui sopra,
e i 10 ml della soluzione risultante dovranno essere ulteriormente diluiti con 100 ml di soluzione salina
allo 0,9 % p/v o soluzione glucosata al 5% p/v.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
8.
NUMERI DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/176/001-003
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
20.03.2001
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
13
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zometa 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un flaconcino con 5 ml di concentrato contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro).
Un ml di concentrato contiene acido zoledronico (come monoidrato) corrispondente a 0.8 mg di acido
zoledronico (anidro).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per soluzione per infusione.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
-
Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti
vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti affetti
da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.
-
Trattamento dell'ipercalcemia neoplastica (TIH).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Zometa deve essere utilizzato solo dai medici esperti nella somministrazione endovenosa dei
bisfosfonati.
Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo
stadio avanzato che interessano l’osso
Adulti e anziani
La dose raccomandata di Zometa nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in
pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg. Il concentrato
deve essere diluito ulteriormente con 100 ml di soluzione salina sterile allo 0,9 % p/v o soluzione
glucosata al 5 % p/v e somministrato per infusione endovenosa in almeno 15 minuti ogni 3 o
4 settimane.
Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e
400 UI/die di vitamina D.
Trattamento della TIH
Adulti e anziani
La dose raccomandata di Zometa nell'ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o
3,0 mmol/l) è di 4 mg. Il concentrato deve essere diluito ulteriormente con 100 ml di soluzione salina
sterile allo 0,9 % p/v o soluzione glucosata al 5 % p/v e somministrato per infusione endovenosa
singola in 15 minuti. I pazienti devono essere mantenuti in un buono stato di idratazione prima e dopo
la somministrazione di Zometa.
Ulteriore trattamento della TIH
Sono disponibili dati limitati riguardo alla ripetizione del trattamento di pazienti con TIH (vedere
14
paragrafo 5.1 “Proprietà farmacodinamiche”).
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
TIH:
Non è necessario l'adattamento della dose in pazienti con TIH con compromissione della funzionalità
renale da lieve a moderata (creatinina sierica < 400 µmol/l o < 4,5 mg/dl per questa popolazione). La
funzionalità renale va attentamente controllata in tutti i pazienti in trattamento con Zometa e, prima di
iniziare un ulteriore trattamento, deve essere valutato il possibile peggioramento della funzionalità
renale (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).
Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio
avanzato:
Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con metastasi ossee che presentino
compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (che per questa popolazione negli studi
clinici è stata definita come creatinina sierica < 265 µmol/l o < 3,0 mg/dl) prima di iniziare il
trattamento. Poichè c’è solo una limitata esperienza clinica nei pazienti con metastasi ossee con grave
compromissione della funzionalità renale (che è stata definita negli studi clinici come creatinina
sierica ≥ 265 µmol/l o ≥ 3,0 mg/dl), non possono essere fornite raccomandazioni per modificare le
dosi in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune
precauzioni d’impiego”).
Come per altri bisfosfonati, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale, per esempio la
misurazione dei livelli sierici di creatinina prima di ciascuna somministrazione di Zometa. In tutti i
pazienti la somministrazione deve essere evitata in caso di peggioramento della funzionalità renale.
Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:
• Per i pazienti con valori basali di creatinina normali, un aumento di 0,5 mg/dl
• Per i pazienti con valori basali di creatinina anormali, un aumento di 1,0 mg/dl.
Negli studi clinici, il trattamento con Zometa è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina
è ritornato ad essere non superiore del 10 % rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4
“Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).
Non è stato studiato l’uso di Zometa in pazienti pediatrici. Zometa non deve essere utilizzato in questa
popolazione finchè non siano disponibili ulteriori dati.
Per informazioni sulle modalità di diluizione di Zometa, vedere il paragrafo 6.6 “Istruzioni per
l'impiego e la manipolazione”.
4.3
Controindicazioni
Zometa concentrato è controindicato in gravidanza, nelle donne che allattano, nei pazienti con
ipersensibilità nota ad acido zoledronico, ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti della
formulazione.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Prima della somministrazione di Zometa, i pazienti devono essere valutati attentamente per accertarsi
che siano adeguatamente idratati.
Durante la terapia con Zometa, è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici
correlati all'ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. I pazienti con ipercalcemia
non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione della funzionalità renale,
pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.
Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia
integrativa di breve durata.
15
I pazienti con TIH che presentano segni di compromissione della funzionalità renale devono essere
valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici nel continuare il trattamento con
Zometa siano superiori agli eventuali rischi.
La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’apparato
scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a manifestarsi
dopo 2-3 mesi.
Come con altri bisfosfonati, il trattamento con Zometa è stato associato a segnalazioni di disturbi della
funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità
renale comprendono la disidratazione e una pre-esistente disfunzione renale. Sebbene il rischio sia
ridotto con una somministrazione di 4 mg di Zometa nell’arco di 15 minuti, il peggioramento della
funzionalità renale può comunque verificarsi. Un aumento della creatinina sierica si può anche
osservare in alcuni pazienti in cui Zometa viene somministrato a lungo termine e al dosaggio
raccomandato per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico, sebbene tali casi siano
meno frequenti.
Come per altri bisfosfonati, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale, per esempio la
misurazione dei livelli sierici di creatinina prima di ciascuna somministrazione di Zometa. In tutti i
pazienti con metastasi ossee la somministrazione deve essere evitata in caso di peggioramento della
funzionalità renale.
Negli studi clinici, il trattamento con Zometa è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina
è ritornato ad essere non superiore del 10 % rispetto al valore basale.
In considerazione del potenziale impatto dei bisfosfonati, incluso Zometa, sulla funzionalità renale,
della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave insufficienza renale (definita negli
studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 µmol/l o ≥ 4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥ 265 µmol/l
o ≥ 3,0 mg/dl per i pazienti con tumore e metastasi ossee) basale e di dati limitati di farmacocinetica in
pazienti con grave insufficienza renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'uso di Zometa
non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale grave.
Poichè i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è
possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.
Deve essere evitata un'eccessiva idratazione nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.
La sicurezza e l'efficacia di Zometa in pazienti pediatrici non sono state ancora determinate.
L’osteonecrosi della mascella è stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi
comprendenti i bifosfonati. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e
corticosteroidi. La maggioranza delle segnalazioni è stata associata a procedure di chirurgia dentale
come estrazione dentaria. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.
Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come
cancro, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) sarebbe opportuno prendere in
considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche
preventive.
Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei
pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bifosfonati, la
chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non
ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il
rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio clinico del medico guiderà la necessità di trattamento
di ciascun paziente, sulla base del rischio/ beneficio individuale.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
16
Negli studi clinici Zometa è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente
usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente
significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e non
inibisce gli enzimi del citocromo P450 (vedere il paragrafo 5.2 “Proprietà farmacocinetiche”) ma non
sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri farmaci. Si consiglia particolare
cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi poiché entrambi i farmaci
possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi più
prolungati di quanto richiesto. Si raccomanda cautela quando Zometa viene somministrato con altri
farmaci potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all'eventuale comparsa di
ipomagnesemia durante il trattamento.
Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali può essere aumentato quando i
bisfosfonati i.v. sono usati in combinazione con la talidomide.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di acido zoledronico in gravidanza. Gli studi sulla funzione
riproduttiva negli animali con acido zoledronico hanno mostrato una tossicità sulla funzione
riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3, "Dati preclinici di sicurezza"). Alla dose più bassa testata nel
ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) è stata osservata distocia. Il potenziale rischio per l'uomo non è
noto. Zometa non deve essere somministrato in gravidanza.
Non è noto se l'acido zoledronico è escreto nel latte materno. Zometa non deve essere somministrato a
donne che allattano (Vedere paragrafo 4.3, “Controindicazioni”).
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine.
4.8
Effetti indesiderati
L'incidenza degli effetti indesiderati con Zometa 4 mg si basa principalmente sui dati raccolti nel
trattamento cronico. Le reazioni avverse a Zometa sono simili a quelle riportate per gli altri
bisfosfonati e ci si può aspettare che si verifichino approssimativamente in un terzo dei pazienti.
L'effetto più comunemente associato alla somministrazione endovenosa di Zometa è stato una
sindrome simil-influenzale in circa il 9 % dei pazienti, incluso dolore alle ossa (9,1 %) febbre (7,2 %),
affaticamento (4,1 %) e brividi (2,9 %). Occasionalmente sono stati riportati casi di artralgia e mialgia
approssimativamente nel 3 % dei pazienti. Non sono disponibili informazioni sulla reversibilità di
queste reazioni avverse.
Frequentemente, la ridotta escrezione renale di calcio è accompagnata da una diminuzione dei livelli
sierici di fosfato (approssimativamente nel 20 % dei pazienti) che è asintomatica e non richiede
interventi terapeutici. La calcemia può diminuire fino a livelli di ipocalcemia asintomatici in circa il
3 % dei pazienti.
In seguito a somministrazione endovenosa di Zometa, sono stati riferiti casi di reazioni
gastrointestinali, come ad esempio nausea (5,8 %) e vomito (2,6 %). Occasionalmente, in meno
dell’1 % dei pazienti, sono state osservate anche reazioni locali nel sito di infusione come ad esempio
arrossamenti o edemi e/o dolore.
E' stata osservata la comparsa di anoressia nell’1,5 % dei pazienti trattati con Zometa 4 mg.
Sono stati osservati pochi casi di rash o prurito (inferiori all'1 %).
Come con gli altri bisfosfonati, sono stati riportati casi di congiuntivite in circa l'1 % dei casi.
Sono stati riportati alcuni casi di compromissione della funzionalità renale (2,3 %), sebbene in molti
17
casi l’eziologia risulti essere multifattoriale.
Dall’analisi di un pool di dati riferiti a studi controllati verso placebo, è stata riportata grave anemia
(Hb < 8,0 g/dl) nel 5,2 % dei pazienti in trattamento con Zometa 4 mg rispetto al 4,2% dei pazienti in
trattamento con placebo.
Nel caso della TIH, l'incidenza degli effetti indesiderati osservati con il trattamento ripetuto con 8 mg
è simile alla somministrazione cronica di 4 mg, ad eccezione della compromissione della funzionalità
renale (3,1 %) e dell’ipocalcemia (6 %), la cui incidenza è leggermente superiore e può essere spiegata
da altri fattori concomitanti, frequenti in questa popolazione di pazienti gravemente malati.
I seguenti effetti indesiderati, elencati in Tabella 1, sono stati tratti dagli studi clinici eseguiti con acido
zoledronico somministrato prevalentemente in modo cronico:
Tabella 1
Gli effetti indesiderati sono classificati in ordine di frequenza decrescente utilizzando i seguenti
parametri convenzionali: Molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100; <1/10), poco frequente
(≥1/1.000; <1/100), raro (≥1/10.000; <1/1.000), molto raro (<1/10.000), compresi i casi isolati.
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico
Frequente:
Poco frequente:
Raro:
Alterazioni del sistema nervoso
Frequente:
Poco frequente:
Anemia
Trombocitopenia, leucopenia
Pancitopenia
Cefalea
Capogiri, parestesia, alterazione del gusto,
ipoestesia, iperestesia, tremori
Alterazioni psichiatriche
Poco frequente:
Raro:
Alterazioni dell'occhio
Frequente:
Poco frequente:
Molto raro:
Alterazioni gastrointestinali
Frequente:
Poco frequente:
Ansia, disturbo del sonno
Confusione
Congiuntivite
Visione confusa
Uveite, episclerite
Nausea, vomito, anoressia
Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia,
stomatite, secchezza delle fauci
Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche
Poco frequente:
Dispnea, tosse
Alterazioni della pelle e dei tessuti sottocutanei
Poco frequente:
Prurito, rash (compreso rash eritematoso e
maculare), aumento della sudorazione
Alterazioni muscoloscheletriche, dei tessuti connettivi e delle ossa
Frequente:
Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore
diffuso
Poco frequente:
Crampi muscolari
Alterazioni cardiovascolari
Poco frequente
Ipertensione
Raro:
Bradicardia
Alterazioni renali e urinarie
Frequente:
Compromissione della funzionalità renale
Poco frequente:
Insufficienza renale acuta, ematuria,
proteinuria
Alterazioni del sistema immunitario
18
Poco frequente:
Raro:
Alterazioni generali e nel sito di iniezione
Frequente:
Reazioni di ipersensibilità
Edema angioneurotico
Febbre, sindrome simil-influenzale (inclusa
fatica, brividi, malessere e arrossamento)
Astenia, edema periferico, reazioni al sito di
iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore,
indurimento), dolore al torace, aumento del
peso corporeo
Poco frequente:
Anomalie nei valori di laboratorio
Molto frequente:
Frequente:
Ipofosfatemia
Aumento della creatininemia e dell'azotemia,
ipocalcemia
Ipomagnesiemia, ipocaliemia
Ipercaliemia, ipernatriemia
Poco frequente:
Raro:
Esperienza postmarketing: in pazienti trattati con bifosfonati sono stati riportati rari casi di
osteonecrosi (principalmente della mascella). La maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con
cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. L’osteonecrosi della mascella ha
diversi fattori di rischio ben documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie
concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come
anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo orale già in essere). Anche se non è possibile
stabilire una causalità, è consigliabile evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione potrebbe
richiedere tempi più lunghi (Vedere paragrafo 4.4, “Avvertenze speciali e opportune precauzioni di
impiego”).
4.9
Sovradosaggio
Non esistono dati di intossicazione acuta con Zometa. I pazienti che hanno ricevuto dosi più alte di
quelle raccomandate devono essere attentamente monitorati. L’ipocalcemia clinicamente significativa
può essere corretta mediante somministrazione per infusione endovenosa di gluconato di calcio.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Classe farmacoterapeutica: bisfosfonati, codice ATC: M05 BA 08.
L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. È un
inibitore dell'assorbimento osseo osteoclastico.
L'azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l'osso
mineralizzato ma non si conosce ancora l'esatto meccanismo molecolare che determina l'inibizione
dell'attività osteoclastica. Studi a lungo termine nell’animale hanno dimostrato che l’acido zoledronico
inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o
le proprietà meccaniche dell’osso stesso.
Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche
diverse proprietà antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento
delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:
- In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del
midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attività antiangiogenetica ed
antidolorifica.
- In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptosica dirette
su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione
dell’adesione e dell’invasione.
19
Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti
affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso
Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, Zometa è stato confrontato
con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da
carcinoma della prostata con metastasi ossee. Zometa 4 mg ha ridotto significativamente la
percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il
tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’incidenza annuale di eventi per
paziente –rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione
del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Zometa rispetto al placebo. I pazienti trattati con
Zometa hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la
differenza ha raggiunto la significatività ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati
con Zometa ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati
nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.
In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma dalla mammella o
carcinoma della prostata, Zometa 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un
SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 2 mesi e ha
ridotto il rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione
del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Zometa rispetto al placebo. I risultati di efficacia
sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 2: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia
ormonale)
Qualsiasi SRE (+TIH)
Zometa
Placebo
4 mg
214
208
38
49
Fratture*
Zometa
Placebo
4 mg
214
208
17
25
Radioterapia all’osso
Zometa
Placebo
4 mg
214
208
26
33
N
Percentuale di pazienti
con SRE (%)
Significatività
0,028
0,052
0,119
(p - value)
Tempo mediano al
321
NR
NR
NR
SRE (giorni)
488
640
Significatività
0,009
0,020
0,055
(p - value)
Rapporto di morbidità
1,74
2,71
0,39
0,63
1,24
1,89
scheletrica
Significatività
0,012
0,066
0,099
(p - value)
Riduzione del rischio
30,7
NA
NA
NA
NA
dell’insorgenza di
eventi multipli **(%)
Significatività
0,003
NA
NA
(p - value)
*
Comprende fratture vertebrali e non vertebrali** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il
numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio
NR Non raggiunto
NA Non applicabile
Tabella 3: Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o della prostata )
Qualsiasi SRE (+TIH)
Zometa
Placebo
20
Fratture*
Zometa
Placebo
Radioterapia all’osso
Zometa
Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
257
250
257
250
257
250
Percentuale di pazienti
339
48
16
22
29
34
con SRE (%)
Significatività
0,039
0,064
0,173
(p - value)
Tempo mediano al
236
155
NR
NR
424
307
SRE (giorni)
Significatività
0,009
0,020
0,079
(p - value)
Rapporto di morbidità
1,74
2,71
0,39
0,63
1,24
1,89
scheletrica
Significatività
0,012
0,066
0,099
(p - value)
Riduzione del rischio
30,7
NA
NA
NA
NA
dell’insorgenza di
eventi multipli **(%)
Significatività
0,003
NA
NA
(p - value)
*
Comprende fratture vertebrali e non vertebrali** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il
numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio
NR Non raggiunto
NA Non applicabile
In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati Zometa 4 mg e
pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o
carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il
trattamento con Zometa 4 mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato
90 mg per la prevenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione
significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con Zometa 4 mg rispetto a
quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 4.
Tabella 4: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo)
N
Percentuale di pazienti
con SRE (%)
Significatività
(p - value)
Tempo mediano al
SRE (giorni)
Significatività
(p - value)
Rapporto di morbidità
scheletrica
Significatività
(p - value)
Riduzione del rischio
dell’insorgenza di
eventi multipli **(%)
Significatività
(p - value)
Qualsiasi SRE
(+TIH)
Zometa
Pam 90
4 mg
mg
561
555
48
52
Zometa
4 mg
561
37
0,198
376
NR
0,151
Zometa
4 mg
561
19
1,39
714
0,53
NR
0,60
NA
0,030
0,47
21
0,71
0,015
NA
NA
NR
0,026
0,614
-
Pam
90 mg
555
24
0,037
0,672
0,084
16
Pam 90
mg
555
39
0,653
356
1,04
Radioterapia all’osso
Fratture*
NA
NA
NA
*
**
NR
NA
Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento
durante lo studio
Non raggiunto
Non applicabile
Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH
Studi clinici nell'ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell'acido zoledronico
è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell'escrezione urinaria di calcio. Negli studi di
dose finding di fase I, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi
efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2-2,5 mg.
Per verificare gli effetti di Zometa in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due
studi clinici multicentrici “pivotal”, in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un’analisi predefinita. Zometa alla dose di 8 mg, ha dimostrato una normalizzazione più veloce della concentrazione
di calcio sierico al giorno 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono stati osservati i seguenti
indici di risposta:
Tabella 5: Percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa, (per giorno) negli studi
combinati nella TIH
Giorno 4
Zometa 4 mg (N=86)
45,3% (p=0,104)
Zometa 8 mg (N=90)
55,6% (p=0,021)*
Pamidronato 90 mg (N=99)
33,3%
* valori di p a confronto con pamidronato.
Giorno 7
82,6% (p=0,005)*
83,3% (p=0,010)*
63,6%
Giorno 10
88,4% (p=0,002)*
86,7% (p=0,015)*
69,7%
Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni. Il tempo mediano di
recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica ≥ 2,9 mmol/l) è variato fra 30 e
40 giorni nei pazienti trattati con Zometa rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato
90 mg (valori di p: 0,001 per la dose da 4 mg e 0,007 per la dose da 8 mg). Non vi sono differenze
statisticamente significative tra le due diverse dosi di Zometa.
In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale
(dosi da 4 mg, 8 mg di Zometa o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con Zometa
8 mg. La risposta al trattamento in questi pazienti è stata circa del 52%. Poichè questi pazienti sono
stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun dato che permetta il
confronto con la dose da 4 mg.
Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di
sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg)
era simile per tipologia e gravità.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e
16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati,
indipendentemente dal dosaggio.
Dopo aver iniziato l'infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del farmaco
aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione,
segue un rapido declino fino ad una concentrazione < 10 % del picco dopo 4 ore e < 1 % del picco
dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto basse non
superiori allo 0,1 % del picco fino al momento che precede la seconda infusione del farmaco al
giorno 28.
22
L’acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, è eliminato secondo un processo che si svolge
in tre fasi: scomparsa rapida, ad andamento bifasico, del farmaco dalla circolazione sistemica, con
emivita plasmatica di (t½α) 0,24 e (t½β) 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita
di eliminazione terminale di (t½γ) 146 ore. Non c'è accumulo del farmaco nel plasma dopo dosi
multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed è escreto
immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata è presente
nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo viene
rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance
corporea è di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso, età, razza e peso
corporeo. L'incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30 %
della concentrazione di acido zoledronico al termine dell'infusione ma non ha modificato il valore
dell'area sotto la curva (concentrazione plasmatica verso tempo).
Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido
zoledronico è risultata elevata.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia
o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro, l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del
citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una quantità < 3 %
della dose somministrata è stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi è un ruolo rilevante
della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.
La clearance renale dell'acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina,
rappresentando la clearance renale il 75 ± 33 % della clearance della creatinina, che è risultata in
media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi
sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min
(grave compromissione della funzionalità renale), o 50 ml/min (moderata compromissione della
funzionalità renale), la corrispondente clearance prevista per l'acido zoledronico dovrebbe
corrispondere rispettivamente al 37 % o al 72 % di quella di un paziente con clearance della creatinina
di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza
renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
L’acido zoledronico non ha mostrato affinità per i componenti cellulari del sangue e il legame alle
proteine plasmatiche è basso (circa il 56%) ed è indipendente dalla sua concentrazione.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è risultata pari a 10 mg/kg di
peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.
Tossicità subcronica e cronica
La tollerabilità dell’acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto
ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione
sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2-3 giorni nel cane
fino a 52 settimane è risultata ben tollerata.
Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell'aumento del tessuto osseo spugnoso
nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato
che riflette l'attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.
I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine
nell'animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi
(NO Adverse Event Levels - NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino
a un mese (0,06-0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o
23
eccedenti la massima dose terapeutica nell'uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di
gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell'uomo per l'acido zoledronico,
hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e
polmoni, nonchè nei siti di iniezione.
Studi di tossicità sulla funzione riproduttiva
L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi
≥ 0,2 mg/kg. Nel coniglio è stata osservata tossicità materna sebbene non siano stati riscontrati effetti
teratogeni o di fetotossicità.
Mutagenesi e carcinogenesi
Nei test di mutagenesi condotti, l'acido zoledronico si è dimostrato privo di effetti mutageni o di
potenziale cancerogeno.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Mannitolo
Sodio citrato
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
Al fine di evitare potenziali incompatibilità, Zometa concentrato deve essere diluito con una soluzione
salina allo 0,9% p/v o con una soluzione glucosata al 5% p/v.
Zometa concentrato non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio come ad esempio la
soluzione Ringer.
Gli studi eseguiti sui flaconi in vetro così come su diverse sacche e linee di infusione costituite da
polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (pre-riempite con soluzione salina allo 0,9% p/v o
soluzione glucosata al 5% p/v) non hanno dimostrato incompatibilità con Zometa.
6.3
Periodo di validità
3 anni.
La soluzione di Zometa è stabile per 24 ore a 2-8° C dopo ulteriore diluizione in 100 ml di soluzione
fisiologica salina o di soluzione glucosata al 5% p/v.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Dopo la diluizione in condizioni sterili, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non
utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima della somministrazione
sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Il tempo totale tra la diluizione, la conservazione in
frigorifero ad una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e la fine della somministrazione non deve
superare le 24 ore.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Zometa 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione è confezionato in astucci contenenti
rispettivamente 1, 4 o 10 flaconcini. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
24
Flaconcino: flaconcino da 5 ml di plastica trasparente ed incolore costituita da copolimero cicloolefina
con tappo di gomma bromobutilica rivestita con fluoropolimero e capsula in alluminio con linguetta a
strappo di plastica.
6.6
Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Prima della somministrazione, 5.0 ml di concentrato contenuto in un flaconcino devono essere
ulteriormente diluiti con 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio (soluzione salina allo 0,9 %
p/v o soluzione glucosata al 5% p/v). Se la soluzione è stata conservata in frigorifero, deve essere
riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.
Se è richiesta la somministrazione di una dose pari a 8 mg (trattamento successivo), 10.0 ml di
concentrato corrispondenti al contenuto di due flaconcini dovranno essere ulteriormente diluiti con
100 ml di soluzione salina allo 0,9 % p/v o soluzione glucosata al 5% p/v.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
8.
NUMERI DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/176/004-006
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
24.03.2003
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
25
ALLEGATO II
A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
26
A.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL
RILASCIO DEI LOTTI
Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti
Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, D-90420 Norimberga, Germania.
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 1° agosto 1997 dal Regierungspräsidium Freiburg,
Germania.
B.
CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
•
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (cfr. allegato I: riassunto delle caratteristiche del
prodotto, 4.2).
27
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
28
A. ETICHETTATURA
29
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA,
SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
SCATOLA PIEGHEVOLE PER CONFEZIONE SINGOLA CONTENENTE 1 FLACONCINO
E 1 FIALA (COMPRESO IL BLUE BOX)
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zometa 4 mg
Polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa
Acido zoledronico
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro).
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Contiene anche mannitolo e sodio citrato.
La fiala solvente contiene acqua per preparazioni iniettabili.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Un flaconcino da 4 mg
Una fiala solvente da 5 ml
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per uso endovenoso
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
Vedere il foglio allegato alla confezione per le istruzioni per l’uso e la ricostituzione.
Usare solo come indicato da un medico.
8.
DATA DI SCADENZA
Scad. mese/anno
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Dopo la ricostituzione e la diluizione il medicinale è stabile per 24 ore ad una temperatura compresa
tra 2-8 °C.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
30
MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio:
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/176/001
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Aprire qui
31
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL FLACONCINO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Zometa 4 mg
Polvere per soluzione per infusione endovenosa
Acido zoledronico
Solo per uso endovenoso
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad. mese/anno
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Dopo la ricostituzione e la diluizione il medicinale è stabile per 24 ore ad una temperatura compresa
tra 2-8 °C.
7.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Logo del Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio
32
INFORMAZIONI DA APPORRE SULLA FIALA SOLVENTE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solvente per Zometa
Acqua per preparazioni iniettabili 5ml
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Usare l'intero contenuto
3.
DATA DI SCADENZA
Scad. mese/anno
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
33
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA PIEGHEVOLE PER CONFEZIONE SINGOLA CONTENENTE 4 FLACONCINI
E 4 FIALE (COMPRESO IL BLUE BOX)
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zometa 4 mg
Polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa
Acido zoledronico
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro).
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Contiene anche mannitolo e sodio citrato.
La fiala solvente contiene acqua per preparazioni iniettabili.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Quattro flaconcini da 4 mg
Quattro fiale solvente da 5 ml
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per uso endovenoso
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
Vedere il foglio allegato alla confezione per le istruzioni per l’uso e la ricostituzione.
Usare solo come indicato da un medico.
8.
DATA DI SCADENZA
Scad. mese/anno
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Dopo la ricostituzione e la diluizione il medicinale è stabile per 24 ore ad una temperatura compresa
tra 2-8 °C.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
34
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio:
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/176/002
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Aprire qui
35
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL FLACONCINO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Zomete 4 mg
Polvere per soluzione per infusione endovenosa
Acido zoledronico
Solo per uso endovenoso
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad. mese/anno
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Dopo la ricostituzione e la diluizione il medicinale è stabile per 24 ore ad una temperatura compresa
tra 2-8 °C.
7.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Logo del Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio
36
INFORMAZIONI DA APPORRE SULLA FIALA SOLVENTE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solvente per Zometa
Acqua per preparazioni iniettabili 5 ml
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Usare l'intero contenuto
3.
DATA DI SCADENZA
Scad. mese/anno
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
37
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
SCATOLA PIEGHEVOLE PER UNA CONFEZIONE INTERMEDIA CONTENENTE 1
FLACONCINO E 1 FIALA (SENZA IL BLUE BOX)
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zometa 4 mg
Polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa
Acido zoledronico
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro).
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Contiene anche mannitolo e sodio citrato.
La fiala solvente contiene acqua per preparazioni iniettabili.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Un flaconcino da 4 mg
Una fiala solvente da 5 ml
Componente di una confezione multipla comprendente 10 confezioni contenti ciascuna un flaconcino
ed una fiala solvente.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per uso endovenoso
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
Vedere il foglio allegato alla confezione per le istruzioni per l’uso e la ricostituzione.
Usare solo come indicato da un medico.
8.
DATA DI SCADENZA
Scad. mese/anno
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Dopo la ricostituzione e la diluizione il medicinale è stabile per 24 ore ad una temperatura compresa
tra 2-8 °C.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
38
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio:
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/176/003
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Aprire qui
39
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'INVOLUCRO ESTERNO DI CONFEZIONI
MULTIPLE AVVOLTE CON PELLICOLA NON TRASPARENTE (COMPRESO IL BLUE
BOX)
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zometa 4 mg
Polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa
Acido zoledronico
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro).
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Contiene anche mannitolo e sodio citrato.
La fiala solvente contiene acqua per preparazioni iniettabili.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Confezione multipla comprendente 10 confezioni contenti ciascuna un flaconcino ed una fiala solvente
da 5 ml.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per uso endovenoso
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
Vedere il foglio allegato alla confezione per le istruzioni per l’uso e la ricostituzione.
Usare solo come indicato da un medico.
8.
DATA DI SCADENZA
Scad. mese/anno
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Dopo la ricostituzione e la diluizione il medicinale è stabile per 24 ore ad una temperatura compresa
tra 2-8 °C.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
40
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio:
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/176/003
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Aprire qui
41
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL FLACONCINO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Zometa 4 mg
Polvere per soluzione per infusione endovenosa
Acido zoledronico
Solo per uso endovenoso
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad. mese/anno
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Dopo la ricostituzione e la diluizione il medicinale è stabile per 24 ore ad una temperatura compresa
tra 2-8 °C.
7.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Logo del Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio
42
INFORMAZIONI DA APPORRE SULLA FIALA SOLVENTE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solvente per Zometa
Acqua per preparazioni iniettabili 5 ml
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Usare l'intero contenuto
3.
DATA DI SCADENZA
Scad. mese/anno
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
43
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA,
SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
SCATOLA PIEGHEVOLE PER CONFEZIONE SINGOLA CONTENENTE 1 FLACONCINO
(COMPRESO IL BLUE BOX)
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zometa 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione
Acido zoledronico
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro).
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, sodio citrato e acqua per preparazioni iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Un flaconcino con 5 ml di concentrato per soluzione per infusione
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per uso endovenoso
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
Vedere il foglio allegato alla confezione per le istruzioni per l’uso.
Usare solo come indicato da un medico.
8.
DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Dopo ulteriore diluizione in 100 ml di soluzione fisiologica salina o di soluzione glucosata al 5% p/v,
il medicinale è stabile per 24 ore a 2-8 °C.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
44
Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio:
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/176/004
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto {numero}
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Aprire qui
45
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL FLACONCINO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Zometa 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione
Acido zoledronico
Solo per uso endovenoso
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto {numero}
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Dopo ulteriore diluizione in 100 ml di soluzione fisiologica salina o di soluzione glucosata al 5% p/v,
il medicinale è stabile per 24 ore a 2-8 °C.
7.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Logo del Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio
46
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA,
SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
SCATOLA PIEGHEVOLE PER CONFEZIONE SINGOLA CONTENENTE 4 FLACONCINI
(COMPRESO IL BLUE BOX)
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zometa 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione
Acido zoledronico
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro).
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, sodio citrato e acqua per preparazioni iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Quattro flaconcini con 5 ml ciascuno di concentrato per soluzione per infusione
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per uso endovenoso
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
Vedere il foglio allegato alla confezione per le istruzioni per l’uso.
Usare solo come indicato da un medico.
8.
DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Dopo ulteriore diluizione in 100 ml di soluzione fisiologica salina o di soluzione glucosata al 5% p/v,
il medicinale è stabile per 24 ore a 2-8 °C.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
47
Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio:
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/176/005
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto {numero}
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Aprire qui
48
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL FLACONCINO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Zometa 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione
Acido zoledronico
Solo per uso endovenoso
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto {numero}
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Dopo ulteriore diluizione in 100 ml di soluzione fisiologica salina o di soluzione glucosata al 5% p/v,
il medicinale è stabile per 24 ore a 2-8 °C.
7.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Logo del Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio
49
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA,
SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
SCATOLA PIEGHEVOLE PER UNA CONFEZIONE INTERMEDIA CONTENENTE
1 FLACONCINO (SENZA IL BLUE BOX)
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zometa 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione
Acido zoledronico
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro).
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, sodio citrato e acqua per preparazioni iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Un flaconcino con 5 ml di concentrato per soluzione per infusione
Componente di una confezione multipla comprendente 10 confezioni contenenti ciascuna un
flaconcino.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per uso endovenoso
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
Vedere il foglio allegato alla confezione per le istruzioni per l’uso.
Usare solo come indicato da un medico.
8.
DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Dopo ulteriore diluizione in 100 ml di soluzione fisiologica salina o di soluzione glucosata al 5% p/v,
il medicinale è stabile per 24 ore a 2-8 °C.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
50
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio:
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/176/006
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto {numero}
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Aprire qui
51
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA,
SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL’INVOLUCRO ESTERNO DI CONFEZIONI
MULTIPLE AVVOLTE CON PELLICOLA NON TRASPARENTE (COMPRESO IL BLUE
BOX)
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zometa 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione
Acido zoledronico
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro).
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, sodio citrato e acqua per preparazioni iniettabili
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Un flaconcino con 5 ml di concentrato per soluzione per infusione
Confezione multipla comprendente 10 confezioni contenenti ciascuna un flaconcino.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solo per uso endovenoso
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
Vedere il foglio allegato alla confezione per le istruzioni per l’uso.
Usare solo come indicato da un medico.
8.
DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Dopo ulteriore diluizione in 100 ml di soluzione fisiologica salina o di soluzione glucosata al 5% p/v,
il medicinale è stabile per 24 ore a 2-8 °C.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
52
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio:
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/176/006
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto {numero}
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Aprire qui
53
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL FLACONCINO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Zometa 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione
Acido zoledronico
Solo per uso endovenoso
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto {numero}
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Dopo ulteriore diluizione in 100 ml di soluzione fisiologica salina o di soluzione glucosata al 5% p/v,
il medicinale è stabile per 24 ore a 2-8 °C.
7.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Logo del Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio
54
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
55
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Legga attentamente questo foglio prima del trattamento con Zometa.
- Se ha dei dubbi, si rivolga al suo medico, all’infermiera o al farmacista.
- Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Contenuto di questo foglio:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Che cos'è Zometa e a che cosa serve
Prima di usare Zometa
Come usare Zometa
Possibili effetti collaterali
Come conservare Zometa
Altre informazioni
Zometa 4 mg polvere e solvente per soluzione per infusione.
Acido zoledronico
Il principio attivo di Zometa è l’acido zoledronico. E’ fornito come polvere in un flaconcino. Un
flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico.
Gli eccipienti sono: mannitolo e sodio citrato.
Ogni astuccio contiene il flaconcino di polvere con una fiala solvente da 5 ml di acqua per
preparazioni iniettabili da utilizzarsi per la dissoluzione della polvere.
Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
Produttore
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germania
1.
CHE COS'È ZOMETA E A CHE COSA SERVE
Zometa è somministrato come infusione endovenosa.
L'acido zoledronico è un composto appartenente ad un gruppo di sostanze chiamate bisfosfonati. E'
utilizzato nel trattamento delle metastasi (propagazioni del tumore) ossee, per prevenire le
complicanze ossee, per esempio fratture, e per diminuire la quantità di calcio nel sangue in pazienti
affetti da ipercalcemia neoplastica (TIH). L'acido zoledronico agisce legandosi all'osso e rallentandone
la velocità di metabolizzazione. E' utilizzato per ridurre la quantità di calcio nel sangue nei casi in cui
è troppo alta in seguito alla presenza di un tumore. I tumori possono accelerare il normale
metabolismo osseo in modo tale che il rilascio di calcio dall’osso ne risulti aumentato. Questa
condizione è nota come ipercalcemia neoplastica.
56
2.
PRIMA DI USARE ZOMETA
Segua attentamente tutte le istruzioni che le sono state date dal suo medico.
Non usi Zometa:
- se è in stato di gravidanza, se allatta, se è un soggetto allergico (ipersensibile) all’acido
zoledronico, ad un altro bisfosfonato (il gruppo di sostanze al quale appartiene Zometa) o ad uno
degli eccipienti di Zometa.
Prima di usare Zometa informi il suo medico:
- se ha problemi al fegato.
- se ha o ha avuto problemi ai reni.
- se ha o ha avuto problemi al cuore.
- se ha o ha avuto dolore, gonfiore o intorpidimento della mascella o una sensazione di “mascella
gonfia” o se avverte di avere un dente poco saldo.
Se si sta sottoponendo a trattamenti dentali o se si sottoporrà a chirurgia dentale, informi il suo
dentista che è in trattamento con Zometa.
Il suo medico verificherà la sua risposta al trattamento ad intervalli regolari. Il medico potrebbe anche
voler eseguire esami del sangue prima della somministrazione di Zometa.
Si assicuri di assumere un quantitativo sufficiente di liquidi prima dell’infusione con lo scopo di
prevenire la disidratazione come consigliato dal suo medico.
Uso negli anziani
Zometa può essere somministrato alle persone anziane. Non vi sono prove che siano necessarie
ulteriori precauzioni.
Uso nei bambini
L’uso di Zometa nei bambini non è stato studiato e quindi non è raccomandato.
Gravidanza
Informi il suo medico se è in gravidanza o pensa di esserlo.
Allattamento
Chieda consiglio al suo medico se sta allattando.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Non sono stati studiati gli effetti di Zometa sulla guida, sull’utilizzo di altri macchinari o
sull’esecuzione di lavori che richiedano attenzione. Deve prestare la massima attenzione nel compiere
tali attività.
Uso di altri medicinali:
Informi il suo medico se sta assumendo altri medicinali, anche se non prescritti, o ne ha assunti
recentemente. E’ particolarmente importante che il suo medico sappia se ha assunto anche
aminoglicosidi (un tipo di farmaci utilizzati nel trattamento di infezioni gravi), in quanto la
combinazione di queste sostanze con i bisfosfonati potrebbe causare una elevata diminuzione della
concentrazione di calcio nel sangue. Informi il suo medico se sta assumendo talidomide o medicinali
noti per essere dannosi per il rene.
3.
COME USARE ZOMETA
Segua attentamente tutte le istruzioni date dal suo medico, dall’infermiera o dal farmacista.
Quanto ne viene usato
La dose abituale è di 4 mg.
57
Come viene usato Zometa
Zometa è somministrato come infusione endovenosa di 15 minuti. Inoltre pazienti che non
manifestano ipercalcemia riceveranno giornalmente supplementazioni di calcio e di vitamina D.
Quando viene usato Zometa
Il suo medico deciderà quando somministrare Zometa.
Per quanto tempo usare Zometa
Se è in trattamento per le metastasi ossee, le sarà somministrata un'infusione di Zometa ogni tre o
quattro settimane.
Il suo medico deciderà quante infusioni le serviranno e con quale frequenza le dovranno essere
somministrate.
Se è in trattamento per TIH, di regola le sarà somministrata una sola infusione di Zometa.
4.
POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI
Come tutti i medicinali, Zometa può avere effetti collaterali. I più comuni sono solitamente lievi e,
probabilmente, scompariranno in breve tempo.
Informi il suo medico il più presto possibile se uno qualsiasi dei seguenti effetti collaterali
dovesse presentarsi:
Aumento della temperatura corporea. Un terzo dei pazienti in trattamento con Zometa hanno riportato
cefalea e una sindrome simil-influenzale con febbre, affaticamento, debolezza, sonnolenza, brividi e
dolori alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario
alcun trattamento specifico e i sintomi si sono risolti entro un paio di ore o giorni.
Altri comuni effetti collaterali sono:
−
Reazioni gastrointestinali, come ad esempio nausea e vomito, come pure perdita di appetito.
−
Congiuntivite, come per gli altri bifosfonati (il gruppo di sostanze al quale appartiene Zometa).
−
Una alterazione della funzione renale (maggiori livelli di creatinina) rilevata con esami del
sangue; è noto che questo tipo di alterazioni si manifesta anche con altri farmaci di questo tipo.
Inoltre, sono stati riportati alcuni casi di malattie renali, ma non è chiaro se la causa sia da
correlare al trattamento con Zometa.
Effetti collaterali occasionali possono anche comprendere reazioni di ipersensibilità, ipertensione,
dispnea, vertigini, disturbi del sonno, formicolio o intorpidimento delle mani o dei piedi o diarrea.
Potrebbero verificarsi, non comunemente, reazioni cutanee (arrossamenti e gonfiori) nel sito di
infusione e dei casi di rash, prurito e dolore toracico sono stati osservati. Raramente può insorgere un
rallentamento del battito cardiaco e confusione.
E’ stata riportata anemia, una condizione in cui il numero dei globuli rossi risulta diminuito; in alcuni
casi sono stati osservati, valori bassi di globuli bianchi e piastrine. I livelli di calcio, fosfato, magnesio
e potassio nel sangue potrebbero diventare troppo bassi senza alcun sintomo ma il suo medico li
monitorerà e prenderà le misure necessarie.
Se nota la comparsa di qualche effetto collaterale non menzionato in questo foglio, ne informi il
medico, l’infermiera o il farmacista.
5.
COME CONSERVARE ZOMETA
58
Il suo medico, l’infermiera o il farmacista sanno come conservare Zometa in modo appropriato.
6.
ALTRE INFORMAZIONI
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentate locale del titolare
dell'autorizzazione all’immissione in commercio:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma GmbH
Tél/Tel: +49 911 273 0
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
PharmaNor hf.
Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος
∆ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom
59
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: + 371 7 103 060
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel. +370 5 269 16 50
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INFORMAZIONI PER IL PERSONALE SANITARIO
Come preparare e somministrare Zometa
-
Per preparare una soluzione per infusione contenente 4 mg di Zometa, aggiungere, in condizioni
sterili, al flaconcino contenente la polvere 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili, utilizzando
l’apposita fiala inclusa nella confezione del prodotto. Agitare delicatamente il flacone per
sciogliere la polvere.
-
Diluire ulteriormente la soluzione ricostituita di Zometa (5 ml) con 100 ml di soluzione per
infusione priva di calcio. Per evitare potenziali incompatibilità, la soluzione per infusione
utilizzata per la diluizione deve essere soluzione salina allo 0,9 % p/v o soluzione glucosata al 5%
p/v.
La soluzione ricostituita di Zometa non deve essere miscelata con soluzioni contenenti calcio
come ad esempio la soluzione Ringer.
-
Preferibilmente, la soluzione per infusione di Zometa deve essere utilizzata immediatamente. Se la
soluzione non viene utilizzata immediatamente, la conservazione prima della somministrazione è
sotto la responsabilità del personale sanitario e deve avvenire in frigorifero ad una temperatura
compresa tra 2 °C e 8 °C. La soluzione conservata in frigorifero dovrà essere riportata a
temperatura ambiente prima della somministrazione.
-
Il tempo totale tra la ricostituzione, la diluizione, la conservazione in frigorifero e la fine della
somministrazione non deve superare le 24 ore.
-
La soluzione contenente Zometa deve essere somministrata come infusione singola della durata di
15 minuti. Lo stato di idratazione dei pazienti deve essere valutato prima e successivamente alla
somministrazione di Zometa in modo da assicurarsi che siano adeguatamente idratati.
-
Gli studi eseguiti sui flaconi in vetro così come su diverse sacche e linee di infusione costituite da
polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (preriempiti con una soluzione salina allo 0,9% p/v o
soluzione glucosata al 5% p/v) non hanno dimostrato incompatibilità con Zometa.
-
Poichè non sono disponibili dati sulla compatibilità di Zometa con altre sostanze somministrate
per via endovenosa, Zometa non deve essere miscelato con altri medicinali e/o sostanze e deve
essere sempre somministrato attraverso una linea di infusione separata.
Come conservare Zometa
-
-
Tenere Zometa fuori della portata e della vista dei bambini.
Non utilizzare Zometa dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.
Preferibilmente, la soluzione per infusione di Zometa deve essere utilizzata immediatamente. Se la
soluzione non viene utilizzata immediatamente, la conservazione prima della somministrazione è
sotto la responsabilità dell'utilizzatore e deve avvenire in frigorifero ad una temperatura compresa
tra 2 °C e 8 °C.
Il tempo totale tra la ricostituzione, la diluizione, la conservazione in frigorifero e la fine della
somministrazione non deve superare le 24 ore.
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FOGLIO ILLUSTRATIVO
Legga attentamente questo foglio prima del trattamento con Zometa.
- Se ha dei dubbi, si rivolga al suo medico, all’infermiera o al farmacista.
- Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Contenuto di questo foglio:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Che cos'è Zometa e a che cosa serve
Prima di usare Zometa
Come usare Zometa
Possibili effetti collaterali
Come conservare Zometa
Altre informazioni
Zometa 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione.
Acido zoledronico
Il principio attivo di Zometa è l’acido zoledronico. E’ fornito come liquido concentrato in un
flaconcino. Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico.
Gli eccipienti sono: mannitolo e sodio citrato, acqua per preparazioni iniettabili.
Ogni astuccio contiene il flaconcino diconcentrato.
Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
Produttore
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Germania
1.
CHE COS'È ZOMETA E A CHE COSA SERVE
Zometa è disponibile in flaconcini contenenti ciascuno 5 ml di concentrato con 4 mg di sostanza attiva
(acido zoledronico). Zometa è fornito in confezioni contenenti 1, 4 e 10 flaconcini. E’ possibile che
non tutte le confezioni si trovino in commercio.
Zometa concentrato necessita di ulteriore diluizione prima di essere somministrato come infusione
endovenosa.
L'acido zoledronico è un composto appartenente ad un gruppo di sostanze chiamate bisfosfonati. E'
utilizzato nel trattamento delle metastasi (propagazioni del tumore) ossee, per prevenire le
complicanze ossee, per esempio fratture, e per diminuire la quantità di calcio nel sangue in pazienti
affetti da ipercalcemia neoplastica (TIH). L'acido zoledronico agisce legandosi all'osso e rallentandone
la velocità di metabolizzazione. E' utilizzato per ridurre la quantità di calcio nel sangue nei casi in cui
è troppo alta in seguito alla presenza di un tumore. I tumori possono accelerare il normale
62
metabolismo osseo in modo tale che il rilascio di calcio dall’osso ne risulti aumentato. Questa
condizione è nota come ipercalcemia neoplastica.
2.
PRIMA DI USARE ZOMETA
Segua attentamente tutte le istruzioni che le sono state date dal suo medico.
Non usi Zometa:
- se è in stato di gravidanza, se allatta, se è un soggetto allergico (ipersensibile) all’acido
zoledronico, ad un altro bisfosfonato (il gruppo di sostanze al quale appartiene Zometa) o ad uno
degli eccipienti di Zometa.
Prima di usare Zometa informi il suo medico:
- se ha problemi al fegato.
- se ha o ha avuto problemi ai reni.
- se ha o ha avuto problemi al cuore.
- se ha o ha avuto dolore, gonfiore o intorpidimento della mascella o una sensazione di “mascella
gonfia” o se avverte di avere un dente poco saldo.
Se si sta sottoponendo a trattamenti dentali o se si sottoporrà a chirurgia dentale, informi il suo
dentista che è in trattamento con Zometa.
Il suo medico verificherà la sua risposta al trattamento ad intervalli regolari. Il medico potrebbe anche
voler eseguire esami del sangue prima della somministrazione di Zometa.
Si assicuri di assumere un quantitativo sufficiente di liquidi prima dell’infusione con lo scopo di
prevenire la disidratazione come consigliato dal suo medico.
Uso negli anziani
Zometa può essere somministrato alle persone anziane. Non vi sono prove che siano necessarie
ulteriori precauzioni.
Uso nei bambini
L’uso di Zometa nei bambini non è stato studiato e quindi non è raccomandato.
Gravidanza
Informi il suo medico se è in gravidanza o pensa di esserlo.
Allattamento
Chieda consiglio al suo medico se sta allattando.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Non sono stati studiati gli effetti di Zometa sulla guida, sull’utilizzo di altri macchinari o
sull’esecuzione di lavori che richiedano attenzione. Deve prestare la massima attenzione nel compiere
tali attività.
Uso di altri medicinali:
Informi il suo medico se sta assumendo altri medicinali, anche se non prescritti, o ne ha assunti
recentemente. E’ particolarmente importante che il suo medico sappia se ha assunto anche
aminoglicosidi (un tipo di farmaci utilizzati nel trattamento di infezioni gravi), in quanto la
combinazione di queste sostanze con i bisfosfonati potrebbe causare una elevata diminuzione della
concentrazione di calcio nel sangue. Informi il suo medico se sta assumendo talidomide o medicinali
noti per essere dannosi per il rene.
3.
COME USARE ZOMETA
63
Segua attentamente tutte le istruzioni date dal suo medico, dall’infermiera o dal farmacista.
Quanto ne viene usato
La dose abituale è di 4 mg.
Come viene usato Zometa
Zometa è somministrato come infusione endovenosa di 15 minuti. Inoltre pazienti che non
manifestano ipercalcemia riceveranno giornalmente supplementazioni di calcio e di vitamina D.
Quando viene usato Zometa
Il suo medico deciderà quando somministrare Zometa.
Per quanto tempo usare Zometa
Se è in trattamento per le metastasi ossee, le sarà somministrata un'infusione di Zometa ogni tre o
quattro settimane.
Il suo medico deciderà quante infusioni le serviranno e con quale frequenza le dovranno essere
somministrate.
Se è in trattamento per TIH, di regola le sarà somministrata una sola infusione di Zometa.
4.
POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI
Come tutti i medicinali, Zometa può avere effetti collaterali. I più comuni sono solitamente lievi e,
probabilmente, scompariranno in breve tempo.
Informi il suo medico il più presto possibile se uno qualsiasi dei seguenti effetti collaterali
dovesse presentarsi:
Aumento della temperatura corporea. Un terzo dei pazienti in trattamento con Zometa ha riportato
cefalea e una sindrome simil-influenzale con febbre, affaticamento, debolezza, sonnolenza, brividi e
dolori alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario
alcun trattamento specifico e i sintomi si sono risolti entro un paio di ore o giorni.
Altri comuni effetti collaterali sono:
−
Reazioni gastrointestinali, come ad esempio nausea e vomito, come pure perdita di appetito.
−
Congiuntivite, come per gli altri bifosfonati (il gruppo di sostanze al quale appartiene Zometa).
−
Una alterazione della funzione renale (maggiori livelli di creatinina) rilevata con esami del
sangue; è noto che questo tipo di alterazioni si manifesta anche con altri farmaci di questo tipo.
Inoltre, sono stati riportati alcuni casi di malattie renali, ma non è chiaro se la causa sia da
correlare al trattamento con Zometa.
Effetti collaterali occasionali possono anche comprendere reazioni di ipersensibilità, ipertensione,
dispnea, vertigini, disturbi del sonno, formicolio o intorpidimento delle mani o dei piedi o diarrea.
Potrebbero verificarsi, non comunemente, reazioni cutanee (arrossamenti e gonfiori) nel sito di
infusione e dei casi di rash, prurito e dolore toracico sono stati osservati. Raramente può insorgere un
rallentamento del battito cardiaco e confusione.
E’ stata riportata anemia, una condizione in cui il numero dei globuli rossi risulta diminuito; in alcuni
casi sono stati osservati valori bassi di globuli bianchi e piastrine. I livelli di calcio, fosfato, magnesio
e potassio nel sangue potrebbero diminuire senza alcun sintomo ma il suo medico li monitorerà e
prenderà le misure necessarie.
Se nota la comparsa di qualche effetto collaterale non menzionato in questo foglio, ne informi il
64
medico, l’infermiera o il farmacista.
5.
COME CONSERVARE ZOMETA
Il suo medico, l’infermiera o il farmacista sanno come conservare Zometa in modo appropriato.
6.
ALTRE INFORMAZIONI
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentate locale del titolare
dell'autorizzazione all’immissione in commercio:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma GmbH
Tél/Tel: +49 911 273 0
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
PharmaNor hf.
Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
65
Κύπρος
∆ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: + 371 7 103 060
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel. +370 5 269 16 50
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INFORMAZIONI PER IL PERSONALE SANITARIO
Come preparare e somministrare Zometa
-
Per preparare una soluzione per infusione contenente 4 mg di Zometa, diluire ulteriormente
Zometa concentrato (5 ml) con 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio. Per evitare
potenziali incompatibilità, la soluzione per infusione utilizzata per la diluizione deve essere
soluzione salina allo 0,9 % p/v o soluzione glucosata al 5% p/v.
La soluzione ricostituita di Zometa non deve essere miscelata con soluzioni contenenti calcio
come ad esempio la soluzione Ringer.
-
Dopo la preparazione, la soluzione per infusione di Zometa deve essere preferibilmente utilizzata
immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, la conservazione prima
della somministrazione è sotto la responsabilità del personale sanitario e deve avvenire in
frigorifero ad una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. La soluzione conservata in frigorifero
dovrà essere riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.
-
Il tempo totale tra la diluizione, la conservazione in frigorifero e la fine della somministrazione
non deve superare le 24 ore.
-
La soluzione contenente Zometa deve essere somministrata come infusione singola della durata di
15 minuti. Lo stato di idratazione dei pazienti deve essere valutato prima e successivamente alla
somministrazione di Zometa in modo da accertarsi che siano adeguatamente idratati.
-
Gli studi eseguiti sui flaconi in vetro così come su diverse sacche e linee di infusione costituite da
polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (preriempiti con una soluzione salina allo 0,9% p/v o
soluzione glucosata al 5% p/v) non hanno dimostrato incompatibilità con Zometa.
-
Poichè non sono disponibili dati sulla compatibilità di Zometa con altre sostanze somministrate
per via endovenosa, Zometa non deve essere miscelato con altri medicinali e/o sostanze e deve
essere sempre somministrato attraverso una linea di infusione separata.
Come conservare Zometa
-
-
Tenere Zometa fuori della portata e della vista dei bambini.
Non utilizzare Zometa dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.
Preferibilmente, la soluzione per infusione di Zometa deve essere utilizzata immediatamente dopo
la preparazione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, la conservazione prima
della somministrazione è sotto la responsabilità dell'utilizzatore e deve avvenire in frigorifero ad
una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.
Il tempo totale tra la diluizione, la conservazione in frigorifero e la fine della somministrazione
non deve superare le 24 ore.
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