Giornale Italiano dell’Arteriosclerosi 2014; 5 (3): 39-50
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REVIEW
IL DIFETTO DI LIPASI ACIDA LISOSOMIALE
Lysosomial acid lipase deficiency
ORNELLA GUARDAMAGNA1, PAOLA CAGLIERO1, RENATO BONARDI2
Dipartimento di Scienze della Sanità Pubblica e Pediatriche, Università degli Studi di Torino;
Gruppo di Studio Malattie Epatiche-HELPS, Università degli Studi di Torino
1
2
SUMMARY
Lysosomal acid lipase deficiency (LALD) is a rare autosomal recessive disorder related to LIPA gene
mutations. The prevalence is 1:40.000 to 1:300.000 and the clinical onset age ranges from infancy (Wolman disease, WD) to childhood or adulthood (Colesteryl Ester Storage Disease, CESD). The presentation is furthermore variable as WD is life threatening by one year of age while CESD shows a milder
picture.
The latter is mainly characterized by dyslipidemia, liver enlargement, steatohepatitis, liver fibrosis and
cirrhosis. Since CESD shares a common phenotype with some dyslipidemias and liver diseases, it can
be misdiagnosed. Further limiting factors for a correct and timely diagnosis are represented by poor
diagnostic and therapeutic tools available up to now.
These drawbacks have been partially overcome by the development of a rapid screening test of enzyme activity and the enzyme replacement therapy, now under phase III trial evaluation. This review
provides a summary of main topics related to state of the art of LAL deficiency.
Keywords: Lysosomal acid lipase deficiency, LIPA gene, dyslipidemia, children.
Introduzione
Il difetto di lipasi acida lisosomiale
(LALD) (MIM 278000) è un disordine raro,
geneticamente trasmesso con modalità
autosomica recessiva, caratterizzato dalla
mancata o ridotta idrolisi degli esteri del
colesterolo e dei trigliceridi nei lisosomi.
L’identificazione del gene LIPA, che
codifica per l’enzima lipasi acida lisosomiale (LAL), ha consentito di riconoscere
nel difetto di LAL la causa comune a due
patologie un tempo ritenute distinte (1).
Si tratta della malattia di Wolman (WD) e
della malattia da accumulo degli esteri di
Indirizzo per la corrispondenza
Ornella Guardamagna, MD
Department of Pediatrics
University of Torino
Piazza Polonia, 94 - Torino
e-mail:[email protected]
colesterolo (Cholesteryl Ester Storage Disease, CESD).
Tali disordini si manifestano con fenotipi distinti: grave e precoce nel primo caso,
attenuato ma variabile nel secondo che risulta compatibile con la vita anche in età
avanzata.
Fisiopatologia
In condizioni fisiologiche il colesterolo
esterificato, trasportato dalle LDL, viene
internalizzato dalle cellule, grazie all’interazione delle LDL con il recettore specifico
(LDLR). Nei lisosomi il colesterolo esterificato viene idrolizzato a colesterolo libero
ed acidi grassi, per azione dell’enzima LAL.
Questo enzima opera anche l’idrolisi dei trigliceridi in acidi grassi e glicerolo (Figura
1). La disponibilità di colesterolo libero e
Ornella Guardamagna, et al.
40
di acidi grassi nel citoplasma regola l’omeostasi lipidica (1). Tale processo è reso
possibile dall’espressione di geni, di recettori cellulari e dall’attivazione di proteine
di trasporto. Un ruolo importante è svolto
da fattori di trascrizione SREBPs (Sterol
Regulatory Element Binding Proteins, proteine capaci di legarsi a sequenze specifiche in geni bersaglio che controllano l’omeostasi del colesterolo e degli acidi grassi). L’attività di uno di tali fattori (SREBP-2)
a.
b.
Figura 1 - Metabolismo intracellulare del colesterolo in condizioni
fisiologiche (a) e nei difetti di lipasi acida lisosomiale (b).
è dipendente dalla disponibilità di colesterolo libero presente nella cellula; quando
il colesterolo libero è in difetto, SREBP-2
è attivato e stimola l’espressione del gene
del recettore LDL e dell’enzima HMCoA
Reduttasi (enzima chiave nella sintesi del
colesterolo). Il fattore SREBP-2 viene inattivato quando la cellula si trova in eccesso
di colesterolo libero (2).
Il colesterolo libero reso disponibile per
idrolisi degli esteri del colesterolo da parte
della LAL, in eccesso rispetto alle esigenze cellulari, viene quindi riesterificato per
azione dell’ enzima aciltransferasi (ACAT).
Analogo meccanismo interviene nel ridurre o controllare la sintesi degli acidi grassi per azione di SREBP1(2). Mediante tali
meccanismi di feed-back la cellula invia segnali di carenza o di eccesso di substrato
garantendo un adeguato contenuto cellulare di colesterolo e trigliceridi.
In condizioni patologiche, cioè in carenza
di attività LAL, tali meccanismi sono alterati: ne esita accumulo lisosomiale di colesterolo esterificato e di trigliceridi e, quale
diretta conseguenza, la ridotta disponibilità cellulare di colesterolo libero e di acidi
grassi. A tale condizione seguono meccanismi compensatori che includono:
1. Una maggiore endocitosi di LDL colesterolo (LDL-C);
2. L’incremento della sintesi endogena di
colesterolo.
Nel fegato tali processi rendono disponibili
substrati utili alla sintesi di lipoproteine a
bassissima densità (VLDL) che vengono
immesse in circolo. Un’ulteriore alterazione metabolica, dimostrata in vitro nelle
cellule con difetto di LAL, è rappresentata
da una ridotta capacità di queste cellule
di sintetizzare la proteina ABCA1. Questa
proteina è un trasportatore di membrana
che svolge un ruolo chiave nel facilitare
l’efflusso di colesterolo dalla membrana
Il difetto di lipasi acida lisosomiale
41
Tabella 1 - Prevalenza della mutazione LIPA c.894G>A e degli omozigoti LALD.
Numero di
soggetti
esaminati
2.089
1.480
Etnia
USA
Caucasici Ispanici
Frequenza allelica
%
LIPA c.894G>A
Frequenza
eterozigote
LIPA c.894G>A
Frequenza
stimata
omozigoti LAL
Referenza
0,17
0,17
1:298
1:296
1:128.000
1:126.000
Scott 2013
2.023
13.194
EU-Caucasici
Germania
Olanda
0,25
0,17
1:202
1:59.000
Muntoni 2007
Stitziel 2014
1.000
Asiatici
0,05
1:1000
1:1.400.000
Scott 2013
plasmatica ad un accettore extracellulare
rappresentato dalla apolipoproteina A-1.
Tale processo porta alla formazione di
HDL nascenti. La ridotta disponibilità di
ABCA1 sarebbe causa di ridotta produzione di lipoproteine ad alta densità (HDL) ed
infine della minore concentrazione ematica di HDL-C osservata nei pazienti con
CESD(3).
Epidemiologia
Il difetto di LAL è un difetto raro e i dati
di prevalenza, seppur scarsi, sembrano dimostrare una variabilità in relazione alle
diverse etnie. La maggiore consistenza di
risultati è riferibile a studi condotti sulla
popolazione caucasica che dimostrano una
maggiore prevalenza del difetto in tali popolazioni rispetto a quella asiatica o afroamericana (Tabella 1). Tali studi, basati
sull’analisi genetica, hanno evidenziato la
ricorrenza della mutazione c.894C>A del
gene LIPA, che risulta presente nel 50-70%
dei pazienti di origine europea. Un’indagine
condotta in 2023 soggetti in Germania ha
dimostrato una frequenza allelica della
mutazione c.894C>T dello 0,25%; pertanto
la stima del numero di omozigoti, secondo
la legge di Hardy-Weinberg, indicherebbe
una prevalenza di circa 1:42.000 (4). I risultati emersi da un recente studio condotto
sulla popolazione olandese, su un campio-
ne di 13.194 soggetti, confermano il risultato precedente e dimostrano una frequenza
allelica pari allo 0.16% (5); analogo risultato
è quello riferito a 2089 soggetti della popolazione di New York e Dallas (Dallas Heart
Study), comprendenti sia soggetti di etnia
caucasica che ispanica, che indica una frequenza allelica dello 0,17%. In tale caso la
stima media di prevalenza dell’omozigote
è ritenuta di 1:128.000 con una variabilità compresa tra 1:90.000 e 1: 170.000 (6).
Tali dati sono verosimilmente suscettibili
di variazioni in futuro: è necessario infatti
considerare la possibilità che mutazioni
differenti siano rappresentate nelle etnie
indicate ad assente o bassa prevalenza di
c.894C>A; pertanto solo l’effettuazione di
studi di genotipizzazione potrebbero fornire dati certi in tali popolazioni.
Genetica
Il gene LIPA è localizzato sul cromosoma
10q23.2, si estende per 45Kb, contiene
10 esoni (7) e codifica un mRNA di circa
2.6Kb. Il gene LIPA origina 2 trascritti di
2.669 e 2.654 nucleotidi che codificano per
una sola proteina di 399 aminoacidi che
mostra elevata analogia con la lipasi gastrica (8). A tuttora sono state individuate
oltre 40 mutazioni del gene che provocano
una perdita di funzione con conseguenze
differenti sul piano clinico e variamente
Ornella Guardamagna, et al.
42
correlate ai fenotipi WD o CESD (9-14).
La mutazione più comune è la variante
c.894G>A, una sostituzione di una base
all’estremità 3’ terminale (posizione -1)
dell’esone 8 (14). Questa mutazione non
determina una sostituzione aminoacidica
ma interferisce, data la sua posizione, con
il processo di splicing del mRNA. Lo splicing alterato porta ad un mRNA maturo
privo dell’esone 8 (Exon 8 Splice Junction
Mutation, E8SJM), che codifica per una
proteina LAL con una delezione in trama di
24 aminoacidi, priva di funzione. Tuttavia,
nonostante la presenza della mutazione, si
ha la formazione di una piccola quantità di
mRNA normale che consente la disponibilità di una attività residua dell’enzima LAL
sufficiente ad evitare il quadro grave del
deficit enzimatico completo quale osservato nella malattia di Wolman (15).
L’ereditarietà di LALD è recessiva e la malattia si manifesta nel soggetto omozigote
o eterozigote composto (rispettivamente in
coloro che presentano la stessa mutazione
o due mutazioni differenti sui due alleli del
gene LIPA). La condizione di omozigote
per la mutazione E8SJM, presente in circa il 50-70% dei pazienti affetti da LALD, è
stata correlata ad epatopatia ed iperlipemia
mista (incremento di CT,TG e decremento
di HDL-C) (14).
Il fenotipo dell’eterozigote è dubbio e i dati
disponibili carenti. Sulla base delle evidenze che identificano la mutazione E8SJM
come più frequente, e che ipotizzano un
incremento dei lipidi sierici nell’eterozigote (16), è stato condotto uno studio sulla
popolazione di etnia caucasico-europea
esteso a 13.194 soggetti.
I risultati dello studio non hanno individuato alcuna correlazione tra profilo lipidico e stato di eterozigosi per la mutazione
E8SJM. E’ stata altresì esclusa ogni correlazione con la coronaropatia o l’infarto miocardico (5).
Diagnosi
In presenza di sospetto di LALD, che emerge sia occasionalmente a seguito di indagini di routine o per la presenza di segni
e sintomi, la diagnosi si avvale preliminarmente della valutazione dell’attività enzimatica residua e della ricerca di mutazioni
del gene LIPA (17).
Le indagini strumentali sono utili per definire il quadro evolutivo della malattia e
documentarne l’andamento.
Clinica
Il quadro clinico del difetto di LAL si distingue nei due fenotipi WD e CESD. La WD è
di pertinenza pediatrica, ha un esordio dei
sintomi tipico nelle prime settimane di vita
ed è causa di decesso entro l’anno di vita.
La gravità è dovuta all’assenza di attività
enzimatica residua LAL; le manifestazioni
cliniche sono riferibili principalmente a
disturbi gastrointestinali ed epatici. Il lattante presenta ritardata crescita, difficoltà
di alimentazione talora accompagnata da
diarrea, un quadro di distensione addominale, epatomegalia fortemente ingravescente anche associata a splenomegalia
e ad ittero, cui si accompagna un rapido
decadimento generale che precede l’exitus. Il quadro biochimico evidenzia anemia, incremento di transaminasi seguito
dalla compromissione dei marcatori di
funzionalità epatica; il quadro lipidico evidenzia iperlipemia. Le indagini radiologiche dell’addome individuano calcificazioni
surrenali, mentre l’esame del midollo e del
fegato evidenziano le infiltrazioni lipidiche.
Si tratta di un disordine sistemico pertanto
sono potenzialmente colpiti anche polmoni, muscoli, endotelio vascolare e tessuto
linfatico (18).
Il fenotipo più comunemente osservato
nell’ambito del difetto di LAL, noto come
CESD o difetto di lipasi acida, riguarda
Il difetto di lipasi acida lisosomiale
43
Tabella 2 - Principali alterazioni patologiche nel difetto di LAL.
Segni-sintomi
Biochimica
Mutazioni lipa
E8SJM (50-70% casi)
nella popolazione
caucasica.
Note oltre 40 mutazioni
Apparato
vascolare
stroke, CHD,
aneurisma
xantelasma
aumento di :
colesterolo
trigliceridi
riduzione HDL-C
Fegato
Milza
epatomegalia
ittero-colestasi
splenomegalia
aumento di:
transaminasi
bilirubina
Intestino
diarrea
vomito
dolore addominale
malassorbimento
ritardo crescita
Sangue
ecchimosi
Ghiandole
surrenali
calcificazioni
surrenali
Istologia
Steatosi microvescicolare
cell kupffer e macrofagi ingranditi
Fibrosi portale
Cirrosi micronodulare
Edema mucosa intestinale
Foam cells duodeno, intestino
Lipodistrofia mesenterica
anemia
piastrinopenia
bambini, adulti e soggetti in età avanzata
(Tabella 2). Va tuttavia rilevato che l’analisi
retrospettiva dei casi ad oggi descritti individua segni e sintomi presenti sin dall’età
pediatrica in circa l’85% dei casi (19).
Caratteristiche comuni e spesso associate
riguardano il metabolismo lipidico e la funzionalità epatica. In particolare il primo ed
isolato segno clinico può essere rappresentato da epatomegalia e steatosi.
L’andamento, variabilmente progressivo,
conduce alla fibrosi quindi alla cirrosi ed
all’insufficienza epatica.
Possono essere presenti tipiche lesioni cutanee puntiformi.
Può coesistere splenomegalia ed altre
manifestazioni, non infrequenti soprattutto nel bambino, costituite da disturbi gastrointestinali (dolore addominale, vomito
e diarrea) presenti in circa il 30% dei casi.
Sono descritte inoltre disfunzione biliare e
colestasi.
Dislipidemia e aterosclerosi
Nell’adulto e eccezionalmente nel bambino (20) sono presenti segni di aterosclero-
Vacuolizzazione midollo osseo
si con xantelasmi, arco corneale e malattia
cardiovascolare precoce (13, 19, 21-24).
Il profilo lipidico che si osserva in pazienti LAL è paragonabile a quello rilevato in
pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare o da iperlipemia combinata familiare
(Tabella 3).
Elevati livelli di LDL-C e ridotti livelli di
HDL-C, come rilevato in pazienti LALD,
costituiscono un fattore di rischio cardiovascolare e potrebbero contribuire a spiegare il quadro degenerativo vascolare la cui
fisiopatologia non è tuttavia chiarita e per
la quale sono necessari approfondimenti
atti a definire il ruolo di LAL nell’aterosclerosi.
Biochimica
Le indagini biochimiche individuano più
comunemente un aumento anche lieve
delle transaminasi, talora limitato alla
alanino-aminotransferasi (ALT), le alterazioni del metabolismo lipidico, caratterizzate da incremento della colesterolemia
totale ed LDL con riduzione dei livelli di
HDL-C.
Ornella Guardamagna, et al.
44
All’ipercolesterolemia si associa spesso
anche ipertrigliceridemia.
Anemia o piastrinopenia sono altresì segni
precoci ed è descritto l’interessamento muscolare (25).
L’attività enzimatica è dosabile su leucociti
e fibroblasti.
Tale metodo è tuttora meno utilizzato sia
per la procedura laboriosa che per la disponibilità all’utilizzo di un test rapido di screening su gocce di sangue essiccato (Dried
Blood Spot, DBS test) (26) che vanta alcuni pregi:
1. La facilità di esecuzione che richiede la
raccolta di 4 gocce di sangue assorbite
su carta bibula ed essiccate (circa 50µl
di sangue intero). Il campione può quindi essere spedito al laboratorio di riferimento a temperatura ambiente per essere analizzato;
2. Un metodo di dosaggio enzimatico rapido e sicuro; esso consente di distinguere non solo il soggetto sano dal soggetto omozigote/eterozigote composto
(paziente) ma anche il soggetto sano
dall’eterozigote (soggetto portatore del
difetto);
3. la stabilità del campione, che è buona;
tuttavia è possibile una riduzione del
15% di attività dopo 7 giorni a temperatura ambiente. La conservazione del campione di sangue blottato in congelatore
a -20°C permette di mantenere l’87% di
attività dopo 100 giorni dall’effettuazione
del prelievo.
Il metodo utilizza un substrato fluorimetrico (4-metilumbrelliferil palmitato) ed un
forte inibitore di LAL, Lalistat 2 (Chemical
Tools, South Bend, IN, USA).
L’attività LAL viene stimata per sottrazione
dall’attività della lipasi totale di quella ottenuta dopo addizione dell’inibitore specifico. Valori inferiori al 3% non permettono di
distinguere WD da CESD.
Analisi molecolare
La ricerca di mutazioni del gene LIPA costituisce un test di basilare importanza per
confermare o escludere il sospetto diagnostico. Nella pratica è utile procedere con
la ricerca della mutazione più frequente (
mutazione E8SJM) nel caso di popolazione caucasica, quindi, in caso di negatività
di questa ricerca, effettuare il sequenziamento completo del gene (18).
Biopsia epatica
L’esame macroscopico del fegato evidenzia l’aspetto giallo lucente dell’organo,
mentre l’istopatologia mostra il quadro di
steatosi microvescicolare con cellule di
Kupffer e macrofagi ipertrofici poiché infarciti di esteri di colesterolo e trigliceridi.
Caratteristica è inoltre la presenza di cristalli di esteri di colesterolo e trigliceridi,
alterazioni specifiche del difetto da attribuire all’accumulo nei lisosomi di esteri di
colesterolo e trigliceridi. La biopsia epatica
permette di individuare il danno in tutte le
sue fasi evolutive, dalla steatosi microvescicolare alla fibrosi degli spazi portali e perilobulari e alla cirrosi micronodulare (27).
Strumentale
Lo studio del fegato si avvale oltrechè dell’esame ecografico, con il quale si evidenziano epatomegalia e steatosi, dell’impiego del
fibroscan, metodo utile a individuare la presenza di fibrosi epatica. Il più recente utilizzo della risonanza magnetica spectroscopica fornisce dati accurati circa il contenuto
lipidico del fegato e, non essendo invasivo,
costituisce una valida alternativa alla biopsia epatica soprattutto nel monitoraggio del
paziente in corso di terapia (28).
Diagnosi differenziale
La deficienza di LAL (LALD) può essere
facilmente confusa con quella di altre pa-
Il difetto di lipasi acida lisosomiale
45
tologie comuni (inerenti il metabolismo lipidico o i disordini epatici) o altre malattie
metaboliche rare. Le prime comprendono
soprattutto l’ipercolesterolemia familiare
e l’iperlipemia combinata familiare (29,30)
(Tabella 3).
Purtuttavia un attento esame dell’albero
genealogico e dell’ereditarietà offrono un
parametro importante per distinguere i difetti. Tra le ipercolesterolemie la diagnosi
differenziale va posta principalmente con
le forme recessive di ipercolesterolemia,
quali i difetti della proteina adattatrice del
LDL recettore (LDL-Receptor Adaptor
Protein 1, LDLRAP1) e la sitosterolemia.
Inoltre l’osservazione dei livelli di HDL-C,
generalmente inferiori nei difetti di LAL
rispetto alle altre forme di ipercolesterolemia dominante e recessiva, costituiscono un parametro utile ai fini differenziali
(17,29).
In merito ai marcatori di funzionalità epatica l’incremento anche isolato delle transaminasi, eventualmente associato ad
epatomegalia e steatosi può indurre il più
comune e legittimo sospetto di NAFLD o
di NASH. Tali patologie sono frequenti, in
genere associate all’obesità addominale
o al sovrappeso; dunque anche la CESD
richiede un approfondimento dei segni e
sintomi abitualmente associati a NAFLD e
NASH. Non va poi trascurata la diagnosi di
epatiti virali che rappresentano una causa
frequente di steatosi e incremento di en-
Tabella 3 - Principali alterazioni patologiche nel difetto di LAL.
LAL-D
FH
FCH
≥320 mg/dL
(≥8.3 mmol/L)
≥330 mg/dL
(≥8.5 mmol/L)
≥290 mg/dL
(≥7.5 mmol/L)
≥280 mg/d)
(≥7.2 mmol/L)
≥260 mg/dL
(≥6.7 mmol/L)
≥220 mg/dL
(≥5.7 mmol/L)
≥230 mg/dL
(≥6.0 mmol/L)
≥250 mg/dL
(≥6.4 mmol/L)
≥190 mg/dL
(≥4.9 mmol/L)
≥210 mg/dL
(≥5.4 mmol/L)
≥190 mg/dL
(≥4.9 mmol/L)
≥150 mg/dL
(≥3.9 mmol/L)
≤35 mg/dL
(≤0.9 mmol/L)
≥40 mg/dL
(≥1.0 mmol/L)
≤45 mg/dL
(≤1.1 mmol/L)
Donna
≤35 mg/dL
(≤0.9 mmol/L)
≥50 mg/dL
(≥1.3 mmol/L)
≤50 mg/dL
(≤1.3 mmol/L)
Bambino
≤30 mg/dL
(≤0.8 mmol/L)
≥45 mg/dL
(≥1.2 mmol/L)
≤45 mg/dL
(≤1.1 mmol/L)
≥190 mg/dL
(≥2.0 mmol/L)
≤150 mg/dL
(≤1.7 mmol/L)
≥200 mg/dL
(≥2.2 mmol/L)
≥140 mg/dl
(≥1.6 mmol/L)
≤100 mg/dL
(≤1.1 mmol/L)
≥160 mg/dL
(≥1.8 mmol/L)
TC
Adulti
Bambini
LDL-C
Adulti
Bambini
HDL-C
Uomo
Trigliceridi
Adulti
Bambini
ApoB, apolipoproteina B; DBS, dried blood spot; FCH, iperlipemia combinata familiare; FH, ipercolesterolemia familiare;
HDL-C, colesterolo in lipoproteine ad alta densità; LAL-D, difetto lipasi acida lisosomiale; LDL-C, colesterolo in lipoproteine a bassa densità; LDLR, recettore LDL-C. (Ref. 14, 29-30, 46-49).
Ornella Guardamagna, et al.
46
Figura 2 - Screening dei difetti di lipasi acida lisosomiale: Principali parametri biochimici alterati in pazienti LALD e patologie correlate. Nel bambino i livelli di lipidi vanno riferiti al 95°percentile (Guardamagna O,
Cagliero P, Abello F. Management of inherited atherogenic dyslipidemias in children. Ther Apher Dial
2013;17:150e61).
zimi epatici anche in soggetti di normale
peso (19).
Nelle condizioni sopra segnalate sia nel
bambino che nell’adulto, quando la diagnosi non è certa e ancor più quando coesistono incremento dei lipidi plasmatici e
transaminasi con steatosi, può essere utile
effettuare il test di screening per LALD
(Figura 2).
Terapia
Le possibilità di trattamento del WD sono
state di scarsissimo successo e limitate
a tentativi di trapianto di midollo osseo
senza modificare in modo significativo la
prognosi infausta del paziente. Per quanto
riguarda i pazienti CESD, in assenza di un
trattamento eziologico che ripristini la funzione della LAL, sino ad ora il trattamento
è indirizzato principalmente al controllo
dell’ipercolesterolemia con impiego di ipocolesterolemizzanti orali quali statine ed
ezetimibe.
L’esperienza anche in questo ambito è modesta sia per il campione di soggetti trattati
che per i risultati ottenuti; inoltre le esperienze cliniche sono difficilmente parago-
Il difetto di lipasi acida lisosomiale
47
nabili per le differenze legate al singolo
paziente (età di diagnosi, quadro clinico,
terapia effettuata etc).
Statine: l’utilizzo di inibitori della idrossi
metil glutaril Coenzima A (HMG-CoA) reduttasi è controverso. La somministrazione
di statina riduce la sintesi endogena del colesterolo epatico e favorisce una maggiore
captazione delle LDL da parte degli stessi
recettori: nei pazienti con difetto LAL tale
meccanismo potrebbe esitare addirittura
in un incremento dell’accumulo di esteri
del colesterolo nell’epatocita.
Nell’esperienza clinica dei 18 casi di CESD
sottoposti a trattamento, per lo più con lovastatina, si è purtuttavia verificato un decremento della colesterolemia totale ed LDL
nella maggior parte dei soggetti (21,31-40).
E’stato inoltre dimostrato che in tali soggetti non vi era una maggiore espressione
dell’mRNA dell’LDLR, dunque del numero
dei recettori delle LDL.
Pertanto è stata ipotizzata una minore produzione di VLDL da parte del fegato cui
conseguirebbe la riduzione di LDL.
Tale presupposto spiegherebbe altresì il
minor accumulo di esteri del colesterolo
nel lisosoma dunque la riduzione dell’epatomegalia come dimostrato in 9/18 casi
(32-40).
In 2/9 casi responsivi al trattamento con
statine è stata dimostrata la riduzione del
contenuto di esteri del colesterolo, misurata su biopsia epatica, pari al 13 e 26% rispettivamente.
Un ulteriore paziente sottoposto a terapia
combinata con statine ed ezetimibe ha presentato la regressione completa dell’epatomegalia dopo un anno di trattamento (40).
L’esperienza di terapia con ezetimibe, utilizzato in monoterapia, ha altresì prodotto
una riduzione del 20% di LDL-C ed ha favorito la stabilizzazione delle transaminasi in
due soggetti in età pediatrica e adolescenziale dopo 4 anni di terapia (41).
Trapianto epatico
Tale approccio è stato condotto in un numero molto limitato di soggetti, benchè
con successo, ma per i quali i risultati a
distanza datano ad un massimo di cinque
anni (19,42,43).
Nuove prospettive terapeutiche
Sono rappresentate dalla terapia enzimatica sostitutiva come già sperimentato con
successo in altre patologie lisosomiali.
L’impiego di LAL ricombinante umana purificata (SBC-102; Synageva Bio- Pharma
Corporation, Lexington, Massachusetts,
USA), Sebalipase–alfa, questo il termine
comunemente impiegato per indicare l’enzima ricombinante, ha dimostrato efficacia
e tollerabilità prima nell’animale (44) quindi nell’uomo in trial di fase I/II (45).
La somministrazione endovenosa per la
durata di 4 settimane (oltre alle statine)
ha permesso di ridurre le transaminasi e
tale effetto si è dimostrato efficace a due
settimane dall’ultima infusione.
Inoltre il proseguimento dell’infusione
sino a 3 mesi con frequenza settimanale
ha permesso inoltre di ridurre la colesterolemia totale, LDL e la trigliceridemia favorendo un pur modesto incremento del
HDL-C.
Analogamente a quanto osservato nella
prima fase del trial le transaminasi si sono
ridotte significativamente.
Attualmente è in corso uno studio di fase
III, esteso anche a pazienti pediatrici, con
l’obiettivo di valutare tollerabilità ed efficacia di Sebalipase-alfa su una popolazione
più numerosa per confermare tali risultati
preliminari.
Conclusioni
Il difetto di LAL costituisce una patologia
che, escluso il fenotipo WD, si presenta in
modo subdolo, con sintomi e segni comuni
Ornella Guardamagna, et al.
48
ad altre patologie di frequente riscontro, e
che può manifestarsi clinicamente in età
diverse.
Tali caratteristiche, associate alla indisponibilità sino ad epoca recente di tecniche
di diagnosi certe e di facile applicazione,
ha reso difficile la possibilità di diagnosi e
la consapevolezza dei medici nei confronti
della malattia.
A ciò ha certamente contribuito anche la
mancanza di un trattamento risolutivo per
il quale oggi si aprono prospettive nuove e
promettenti.
La malattia può esordire in età differenti,
evolvere imprevedibilmente ma è possibile che un attento approccio diagnostico,
orientato al rilievo di segni anche modesti,
favorisca una diagnosi precoce consentendo in un prossimo futuro una prognosi migliore.
Glossario
ABCA1: proteina di trasporto (ATP binding
cassette A1).
ACAT: acil-colesterolo aciltransferasi.
DBS: dried blood spot, test rapido di screening
su gocce di sangue essiccato.
E8SJM: Exon 8 Splice Junction Mutation.
Mutazione del gene LIPA che produce un
mRNA maturo privo dell’esone 8.
HMG-CoA r: Idrossi-Metil-Glutaril-Coenzima A
reduttasi.
LALD: difetto di lipasi acida lisosomiale, disordine raro caratterizzato dalla mancata o ridotta
idrolisi degli esteri del colesterolo e dei trigliceridi nei lisosomi.
LAL: enzima lipasi acida lisosomiale.
LDLR: LDL recettore.
SREBPs: Sterol Regulatory Element Binding
Proteins, fattori di trascrizione che si legano a sequenze specifiche in geni bersaglio che controllano l’omeostasi del colesterolo e degli acidi grassi.
RIASSUNTO
Il difetto di lipasi acida lisosmiale (LALD) è una patologia rara, geneticamente trasmessa con modalità
autosomica recessiva e causata da mutazioni del gene codificante LIPA.
La prevalenza del difetto varia tra 1:40.000 e 1:300.000 e la presentazione clinica può manifestarsi sia nel
lattante (malattia di Wolman, WD) che nel bambino o nell’adulto (malattia da accumulo degli esteri di
colesterolo, CESD). I sintomi variano con il fenotipo che nella Malattia di Wolman provoca il decesso
nel primo anno di vita mentre la malattia da accumulo degli esteri di colesterolo presenta un quadro
clinico meno grave.
Quest’ultima è caratterizzata principalmente da dislipidemia, epatomegalia, steatoepatite, fibrosi e cirrosi.
I segni e sintomi descritti rendono talora difficile la diagnosi che può essere confusa con altri disordini
comuni. La mancanza inoltre di tecniche diagnostiche di facile applicazione e di una terapia risolutiva
hanno rappresentato sino ad ora fattori limitanti nell’individuazione precoce e corretta dei pazienti.
Tale carenza è in parte superata dall’attuale disponibilità di un test rapido di screening e dalla prospettiva della terapia enzimatica sostitutiva, per la quale è in corso un trial di fase III.
Questa rassegna fornisce le più recenti acquisizioni inerenti i diversi temi riguardanti tale patologia.
Parole chiave: Difetto di Lipasi acida lisosomiale, Gene LIPA, dislipidemia, bambini.
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