Anteprima Estratta dall' Appunto di
Immunologia generale
Università : Università degli studi di Bologna
Facoltà : Farmacia
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IMMUNITA’ INNATA E ADATTATIVA AB
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L’immunità innata (naturale/nativa) consiste in meccanismi di difesa cellulari e biochimici preesistenti all’infezione e pronti a reagire con rapidità. I principali componenti dell’immunità innata sono: 1)le barriere fisiche e chimiche, come gli epiteli e le sostanze antimicrobiche prodotte dalle superfici epiteliali 2)le cellule fagocitarie (neutrofili e macrofagi) e le cellule natural killer (NK) 3)le proteine del sangue, tra cui i fattori del sistema del complemento e altri mediatori della flogosi 4)numerose proteine chiamate citochine che regolano e coordinano molte delle attività delle cellule dell’immunità innata L’immunità adattiva si sviluppa in risposta a un’infezione e si adatta all’infezione stessa. Ha una spiccata specificità per molecole diverse e la capacità di ricordare e di rispondere più vigorosamente a esposizioni ripetute a uno stesso microbo. Il sistema immunitario adattativo è in grado di riconoscere e reagire in risposta a un gran numero di sostanze microbiche e non. Per la sua straordinaria capacità di distinguere anche tra microbi e molecole strettamente correlate, l’immunità adattiva viene detta anche immunità specifica. Talvolta è anche detta immunità acquisita a sottolineare che l’esperienza permette di acquisire potenti risposte protettive. I principali componenti sono cellule dette linfociti e i loro prodotti di secrezione, come gli anticorpi. Le sostanze estranee che inducono una risposta immunitaria specifica o che di tali risposte sono bersaglio vengono dette antigeni. Innata Adattativa Caratteristiche Specificità Per strutture condivise da Per antigeni microbici e per antigeni non microbi di uno stesso gruppo microbici Diversificazione Limitata; codificata nella linea Molto ampia; i recettori sono prodotti per germinativa ricombinazione somatica di segmenti genici Memoria Nessuna Si Non reattività al self Si si Componenti Barriere cellulari e Cute,epiteli delle mucose; Linfociti intraepiteliali; anticorpi secreti a livello chimiche sostanze antimicrobiche delle superfici epiteliali Proteine ematiche Complemento, altre Anticorpi cellule Fagociti (macrofagi, neutrofili), Linfociti cellule natural killer L’immunità innata stimola e condiziona la natura della risposta immunitaria adattativa. Le risposte immunitarie adattative usano, per eliminare i microbi, molti dei meccanismi effettori dell’immunità innata e a tal fine agiscono aumentando l’attività antimicrobica dell’immunità innata. Esistono due tipi di risposta immunitaria adattativa, denominati immunità umorale e immunità cellulare; esse sono mediate da componenti diversi del S.I e hanno il compito eliminare tipi diversi di microbi. L’immunità umorale è mediata da molecole presenti nel sangue e nelle secrezioni mucosali, chiamate anticorpi, che sono prodotte dai linfociti B. Gli anticorpi riconoscono gli antigeni microbici neutralizzandone l’infettività e identificandoli per la successiva eliminazione da parte di vari meccanismi effettori. L’immunità umorale è il principale meccanismo di difesa contro i microbi extracellulari e le loro tossine poiché gli anticorpi secreti possono legarsi sia ai microbi sia alle tossine agevolandone l’eliminazione. ABCtribe.com - [Pagina 3]
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L’immunità cellulare, detta anche cellula‐mediata, è mediata dai linfociti T e dai loro prodotti, come le citochine ed è coinvolta nella difesa contro i microbi intracellulari. I microbi intracellulari, come i virus e alcuni batteri, sopravvivono e proliferano all’interno dei fagociti e di altri tipi cellulari e diventano inaccessibili agli anticorpi circolanti. L’immunità può essere acquisita attraverso la risposta dell’ospite all’antigene (immunità attiva) oppure mediante il trasferimento di anticorpi o cellule da un individuo immunizzato (immunità passiva). Il ricevente diventa immune a quel particolare antigene senza esser stato esposto o aver risposto a esso. Individui e linfociti che non hanno incontrato un particolare antigene sono detti naïve; soggetti che hanno risposto a un antigene microbico e sono protetti dalla successiva esposizione allo stesso microbo sono detti immuni. L’immunità attiva è dotata di specificità e memoria, quella passiva solo di specificità. Caratteristiche dell’immunità adattativa: Specificità: le risposte immunitarie sono specifiche verso porzioni distinte di una singola molecola. Le porzioni degli antigeni che sono specificamente riconosciute dai linfociti, sono chiamate determinanti o epitopi. Assicura che antigeni diversi suscitino risposte specifiche. Diversificazione: rende il S.I in grado di rispondere a una grande varietà di antigeni Memoria: porta a un potenziamento delle risposte in caso di esposizioni ripetute allo stesso antigene. Le risposte alla seconda e alle successive esposizioni allo stesso antigene, chiamate risposte secondarie, sono in genere più rapide, più potenti e spesso qualitativamente diverse dalla risposta primaria. Espansione clonale: aumenta il numero di linfociti specifici per l’antigene. In seguito all’incontro con l’antigene, i linfociti vanno incontro a una forte proliferazione; l’aumento del numero di cellule specifiche per un determinato antigene permette all’immunità adattativa di fronteggiare la rapida crescita degli antigeni patogeni. Specializzazione: genera risposte ottimali (modulate) per la difesa contro distinti tipi di microbi. Risposte umorali o cellulari sono attivate da classi diversi di microbi oppure dallo stesso microbo in stadi diversi dell’infezione (extracellulare e intracellulare) e ciascun tipo di risposta protegge l’ospite da quella particolare classe di microbi. Risoluzione e omeostasi: consente al S.I di tornare a uno stato di riposo dopo aver eliminato ogni antigene estraneo e di prepararsi a rispondere ad altrii antigeni. Tutte le risposte immunitarie normali si esauriscono nel tempo dopo la stimolazione antigenica, riportando il S.I al suo stato di riposo, una condizione definita omeostasi. Questo stato di risoluzione si mantiene in gran parte perché le risposte immunitarie mirano a eliminare gli antigeni, eliminando così lo stimolo fondamentale per l’attivazione dei linfociti stessi e inducendo i linfociti a morire per apoptosi. Non reattività verso il self: previene danni all’ospite durante le risposte agli antigeni estranei. Ha la capacità di riconoscere, rispondere ed eliminare antigeni estranei all’organismo (nonself) senza reagire pericolosamente alle sostante antigeniche prodotte dall’individuo (self). La tolleranza agli antigeni self viene preservata attraverso vari meccanismi, come l’eliminazione dei linfociti che esprimono recettori specifici per alcuni antigeni self. Cellule dell’immunità adattativa Le principali cellule del S.I sono i linfociti, le cellule accessorie e le cellule effettrici. I linfociti sono le cellule che riconoscono e rispondono in modo specifico agli antigeni estranei e quindi rappresentano i mediatori dell’immunità umorale e cellulare. Esistono sottopopolazioni distinte di linfociti che differiscono per il modo di riconoscimento dell’antigene e nelle loro funzioni effettrici. I linfociti B sono le sole cellule in grado di produrre anticorpi, essi riconoscono gli antigeni extracellulari (compresi quelli presenti sulla membrana cellulare) e si differenziano in cellule secernenti anticorpi, svolgendo pertanto il ruolo di mediatori dell’immunità umorale. I linfociti T, le cellule dell’immunità cellulare, riconoscono gli antigeni dei microbi o le cellule infettate. Essi non producono anticorpi. Il loro recettore per l’antigene è costituito da molecole di membrana diverse dagli anticorpi, ma a loro strutturalmente correlate. Essi hanno una specificità ristretta nei confronti degli ABCtribe.com - [Pagina 4]
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antigeni; riconoscono infatti solo antigeni peptidici associati ad alcune proteine, codificate dai geni del complesso maggiore d’istocompatibilità (MHC) e che sono espresse sulla superficie delle cellule dell’ospite. Come risultato i linfociti T riconoscono e rispondono agli antigeni associati alla superficie cellulare, ma non a quelli solubili. Essi sono costituiti da popolazioni funzionalmente distinte: ‐ I linfociti T helper : in risposta alla stimolazione antigenica secernano proteine dette citochine, che stimolano la proliferazione e la differenziazione dei linfociti T stessi e di altre cellule, come i linfociti B, i macrofagi ed altri leucociti. ‐ I linfociti T citolitici (citotossici; CTL): uccidono cellule che producono antigeni estranei, come le cellule infettate da virus e da altri microbi intracellulari ‐ I linfociti T regolatori: svolgono il ruolo d’inibire le risposte immunitarie, ad esempio nei confronti degli antigeni self. Le cellule natural Killer (NK): coinvolte nella risposta immunitaria innata contro i virus e altri microbi intracellulari. Utilizzano recettori dotati di una specificità limitata rispetto ai linfociti B e T per riconoscere e uccidere i loro bersagli, come le cellule infettate. L’inizio e lo sviluppo delle risposte immunitarie adattative richiedono che l’antigene sia catturato e presentato ai linfociti specifici. Le cellule che svolgono questo ruolo sono le cellule accessorie o cellule che presentano l’antigene (APC). Le APC più specializzate in questa funzione sono le cellule dendritiche, che catturano antigeni microbici presenti nell’ambiente esterno. Gli antigeni vengono quindi portati agli organi linfoidi e presentati ai linfociti T naïve per dare inizio alla risposta immunitarie umorale e cellulare. L’attivazione dei linfociti in seguito al riconoscimento dell’antigene innesca molteplici meccanismi volti all’eliminazione dell’antigene. Spesso, l’eliminazione dell’antigene richiede la partecipazione di cellule effettrici che mediano l’effetto finale della risposta immunitaria, ovvero liberarsi del microbo. I linfociti T attivati, fagociti mononucleati e altri leucociti fungono da cellule effettrici delle diverse risposte immunitarie. I linfociti e le APC sono concentrati in organi linfoidi anatomicamente definiti, all’interno dei quali interagiscono per dare inizio alla risposta immunitaria. I linfociti sono anche presenti nel sangue, dal sangue possono ricircolare ai tessuti linfoidi e ai siti periferici dove sono presenti gli antigeni da eliminare. Risposte dell’immunità adattativa L’immunità adattativa utilizza 3 principali strategie: La secrezione di anticorpi che legano i microrganismi extracellulari e ne impediscono l’interazione con le cellule dell’ospite. Gli anticorpi promuovono anche la loro ingestione e uccisione da parte dei fagociti. Le cellule fagocitarie ingeriscono e uccidono i microbi con l’aiuto dei linfociti T helper che ne aumentano il potenziale microbicida. I CTL uccidono le cellule infettate, in cui i microrganismi non sono accessibili all’azione degli anticorpi. Cattura e presentazione dell’antigene Poiché il numero di linfociti naïve specifici per un dato antigene è estremamente limitato e la quantità dell’antigene stesso può esser limitata, sono necessari meccanismi particolari che catturano i microrganismi, li concentrino in siti appropriati e presentino i loro antigeni ai linfociti specifici. Le cellule dendritiche sono le APC che presentano i peptidi microbici ai linfociti T CD4+ e CD8+ e danno inizio alle risposte dell’immunità adattativa. Le cellule dendritiche localizzate nell’epitelio e nei tessuti connettivi catturano i microrganismi e digeriscono le loro proteine in peptidi, che vengono poi espressi sulla membrana in associazione alle molecole MHC, ossia proteine specializzate per la presentazione degli antigeni. Le cellule dendritiche trasportano gli antigeni ai linfociti drenanti e si posizionano nelle stesse aree dove i linfociti T naïve ricircolano in continuazione. Questo processo di concentrazione dell’antigene in una forma riconoscibile dal linfocita T in determinate aree anatomiche aumenta enormemente la probabilità che un linfocita T entri in contatto con l’antigene per cui è specifico. Le cellule dendritiche presentano anche antigeni che raggiungono altri organi linfoidi, come la milza. Microrganismi o antigeni che raggiungono intatti i linfonodi o la milza sono riconosciuti in loco nella loro forma nativa da linfociti B specifici. ABCtribe.com - [Pagina 5]
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Riconoscimento dell’antigene da parte dei linfociti L’esposizione a un antigene determina la selezione e l’attivazione di uno specifico clone linfocitario. Questo concetto è definito ipotesi della selezione clonale; secondo questa ipotesi, i cloni dei linfociti antigene‐
specifici si sviluppano prima e indipendentemente dall’esposizione all’antigene. Le cellule che costituiscono ciascun clone hanno recettori per l’antigene identici, che sono diversi dai recettori presenti sulle cellule di tutti gli altri cloni. L’attivazione dei linfociti T naïve richiede il riconoscimento del complesso peptide‐MHC presentato dalle cellule dendritiche. La natura dell’antigene che attiva i linfociti T (cioè i peptidi legati alle molecole MHC) garantisce che i linfociti interagiscono solo con altre cellule (poiché le molecole MHC sono proteine di membrana) e non con antigeni liberi. Per rispondere, i linfociti T necessitano di riconoscere non solo gli antigeni, ma anche altre molecole costimolatorie , che sono espresse dalle APC stimolate dagli antigeni microbici. Il riconoscimento dell’antigene determina la specificità della risposta immunitaria, mentre la necessità delle molecole costimolatorie assicura che i linfociti T rispondano ai microrganismi (responsabili dell’induzione delle molecole costimolatorie) e non a sostanze innocue. Immunità cellulare: attivazione dei linfociti T ed eliminazione dei microrganismi intracellulari L’attivazione dei linfociti T helper T CD4+ determina la loro proliferazione e differenziazione in cellule effettrici dotate della capacità di produrre citochine. Una delle prime risposte di questi linfociti è la produzione di interleuchina‐2 (IL‐2), un fattore di crescita che stimola la proliferazione (espansione clonale) dei linfociti attivati. Parte della progenie si differenzia in cellule effettrici in grado di produrre diversi tipi di citochine; le cellule effettrici lasciano gli organi linfoidi in cui si sono differenziate e migrano ai siti d’infezione e di infiammazione. Quando incontrano cellule infettate, svolgono le funzioni effettrici più opportune al fine di eliminare i microrganismi. Alcuni di questi linfociti producono interferone‐γ, una citochina in grado di promuovere la produzione di sostanze microbicide nei macrofagi. Pertanto i linfociti T helper riconoscono gli antigene microbici presenti sui macrofagi e li aiutano a uccidere i patogeni fagocitati. Altri linfociti T effettori CD4+ producono citochine che stimolano la produzione di una speciale classe di anticorpi detta immunoglobulina E (IgE), in grado di attivare una sottopopolazione di leucociti chiamati eosinofili, responsabili dell’uccisione di parassiti di grandi dimensioni che non potrebbero essere fagocitati. I linfociti CD8+ attivati proliferano e si differenziano in CTL che uccidono le cellule che ospitano microrganismi intracellulari. Questi patogeni possono essere virus che infettano diversi tipi di cellule o batteri, che pur essendo stati fagocitati dai macrofagi, hanno imparato a fuoriuscire nel citoplasma dalle vescicole fagocitiche. L’uccisione delle cellule infettate da parte di CTL ha lo scopo di eliminare i focolai infettivi. Immunità umorale: attivazione dei linfociti B ed eliminazione dei microrganismi extracellulari L’attivazione dei linfociti B comporta la proliferazione e la differenziazione in cellule in grado di produrre classi diverse di anticorpi dotati di funzioni distinte. La risposta dei linfociti B agli antigeni proteici richiede l’intervento dei linfociti T helper CD4+. I linfociti B internalizzano gli antigeni proteici, li degradano e li presentano, associati alle molecole MHC, ai T helper che a loro volta attivano i linfociti B. Parte della progenie attivata si differenzia in plasmacellule che producono anticorpi. Ogni plasmacellula produce anticorpi dotati di un’unica specificità antigenica. Gli anticorpi prodotti neutralizzano i microrganismi infettivi (legandosi ai microbi, prevengono l’infezione delle cellule dell’ospite), promuovono l’eliminazione dei microbi da parte dei fagociti e attivano la via classica del sistema del complemento . Memoria immunologia L’attivazione iniziale dei linfociti genera cellule di memoria a lunga sopravvivenza, che possono sopravvivere per anni dopo l’infezione. Le cellule di memoria sono più efficaci lei linfociti naive nel combattere l’infezione perché esse costituiscono una popolazione espansa di linfociti antigene‐specifici (Più numerosi dei linfociti naive specifici per lo stesso antigene) e sono più veloci ed efficaci a rispondere all’antigene rispetto alle naive. ABCtribe.com - [Pagina 6]
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Rappresenta la prima linea di difesa contro le infezioni. I meccanismi coinvolti nella risposta immunitaria innata sono preesistenti all’incontro con i microbi e vengono da questi rapidamente attivati prima dello sviluppo dell’immunità specifica. Assolve a 2 importanti funzioni: È la prima risposta dell’ospite ai microbi, in grado di prevenire, controllare o eliminare l’infezione. L’immunità specifica, essendo più potente e più specializzata, è in grado di eliminare i microbi che resistono ai meccanismi di difesa dell’immunità innata. Stimola le risposte dell’immunità specifica e può influenzarne la natura per renderla maggiormente efficace contro tipi diversi di microrganismi. Quindi oltre a svolgere una funzione difensiva, svolge anche una funzione di segnale della presenza dell’infezione contro cui deve essere organizzata una successiva risposta specifica. Alcuni componenti della immunità innata sono costantemente in funzione, addirittura prima dell’infezione, questi comprendono barriere fisiche attive contro l’ingresso dei microrganismi, quali le superfici epiteliali della cute e l’epitelio che riveste il tratto gastrointestinale e le vie respiratorie. Altri sono normalmente inattivi, ma pronti a rispondere rapidamente alla presenza di microbi: è il caso dei fagociti e del sistema del complemento. L’immunità innata riconosce i prodotti dei microrganismi in modo diverso dall’immunità specifica. 1.si componenti dell’immunità innata riconoscono strutture peculiari dei microrganismi patogeni che non sono espresse dalle cellule di mammifero. Il S.I innato riconosce solo un numero limitato di prodotti batteri, mentre il sistema adattativo è in grado di riconoscere una gamma assai più ampia di sostanze estranee. Le sostanze microbiche che stimolano l’immunità innata sono chiamate profili molecolari associati ai patogeni (Pathogen‐Associated Molecular Patterns, PAMP) e i recettori che legano queste strutture conservate sono definiti recettori per il riconoscimento di profili (Pattern Recognition Receptors, PRR). Classi diversi di microbi esprimono PAMP differenti. Queste strutture comprendono acidi nucleici esclusivi dei microrganismi, come RNA a doppia elica presente in alcuni virus o sequenza a DNA CpG non metilate riscontrate nei batteri, lipidi e carboidrati sintetizzate da batteri ma non da mammiferi, come i lipopolisaccaridi (LPS) nei gram‐negativi o gli acidi teicoici nei gram‐positivi. Grazie alla specificità per le strutture microbiche, il S.I innato è in grado di distinguere il self dal non self, ma in modo diverso da quello adattativo. 2.al’immunità innata riconosce prodotti microbici che spesso sono essenziali per la sopravvivenza dei microrganismi. 3.ai recettori dell’immunità innata che riconoscono i profili molecolari includono i recettori associati alla cellula espressi sulla superficie o intracellulari e le proteine solubili presenti in circolo e nei fluidi extracellulare. I recettori cellulari hanno due funzioni principali, che possono essere svolte entrambe o singolarmente. Primo essi possono trasdurre alla cellule che li esprime segnali che attivano funzioni antimicrobiche e pro infiammatorie. Secondo possono facilitare la cattura dei microbi da parte delle cellule. I recettori solubili facilitano la rimozione dei microrganismi dal sangue e dai liquidi extracellulari facilitandone la cattura o attivando meccanismi di uccisione che avvengono all’esterno della cellula. I recettori dell’immunità innata sono codificati nella linea germinativa. Poiché la linea germinativa può codificare una quantità di recettori molto inferiore a quella che si genera con il riarrangiamento genico, per cui l’immunità innata ha un repertorio limitato di specificità, può riconoscere circa 103 PAMP, mentre quella specifica è in grado di riconoscere più di 107 antigeni diversi. Inoltre mente quella specifica è in grado di distinguere tra antigeni espressi da microbi diversi appartenenti alla stessa classe e persino tra antigeni differenti di un microrganismo, quella innata può distinguere solo le diverse classi di microrganismi. Oltre ai prodotti microbici, l’immunità innata è in grado di riconoscere anche cellule dell’ospite stressate o danneggiate. Queste cellule esprimono molecole che non sono generalmente presenti nelle cellule sane. ABCtribe.com - [Pagina 7]
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