06.12.2012 (Lezione 29 completa, Melania Tatti)
Patologia generale Prof. Laconi
Il processo metastatico
La capacità metastatica è una delle caratteristiche fondamentali delle neoplasie e si tratta della
caratteristica che alla fine domina il quadro clinico. Questo perché le metastasi rappresentano in genere
cellule tumorali che hanno percorso una strada più lunga rispetto alla neoplasia primaria perché, come
vedremo, quello metastatico è un processo che comprende numerosi stadi. Ognuno di questi stadi non è
semplice per queste cellule e quelle che riescono a superarli e andare avanti sono evidentemente dotate di
caratteristiche più aggressive sia biologicamente che clinicamente rispetto al resto della popolazione.
Quando la malattia diventa diffusa, sistemica, è chiaro che anche l’approccio terapeutico, anche a parità di
sensibilità (ammesso che queste cellule siano sensibili ai trattamenti), diventa molto più complesso dal
punto di vista clinico. Non parliamo poi dell’approccio chirurgico che spesso viene proprio messo fuori
causa dalla malattia che diventa metastatica. In alcuni casi si riesce comunque ad intervenire ma si tratta
comunque di un procedimento molto difficile e delicato che non garantisce un successo sicuro. Anche dal
punto di vista medico bisogna trovare delle terapie che siano in grado di accedere a tutti i possibili organi e
tessuti in cui queste cellule si sono localizzate.
Talvolta le metastasi insorgono precocemente nella storia naturale della neoplasia. Questa è un’eccezione e
non rappresenta la regola. Alcune neoplasie della mammella in particolare tendono a metastatizzare quasi
subito, quando la lesione primaria è ancora molto piccola. Lo stesso si osserva anche in alcuni melanomi. In
letteratura sono descritti alcuni casi in cui si scopre la neoplasia primaria attraverso le metastasi. Si tratta di
un qualcosa di molto complicato in quanto non è semplice risalire al percorso intrapreso da queste cellule
dal sito primario al sito metastatico. La difficoltà è data anche dal fatto che spesso le cellule metastatiche
differiscono notevolmente dalle cellule della neoplasia primaria in quanto perdono quasi completamente le
caratteristiche del tessuto in cui quella neoplasia è insorta.
Quello metastatico è un fenotipo che non è necessariamente correlato alla velocità di crescita. Ciò significa
che non è detto che una neoplasia che cresce lentamente non possa metastatizzare più precocemente di
una che invece ha una crescita molto veloce. Anche in questo caso si tratta di un’eccezione e non della
regola.
Quello metastatico è, come abbiamo già detto, un processo a molti stadi. Suddividere il processo
metastatico nei diversi stadi che ne sono alla base non ha tanto valore analitico ma ha soprattutto
un’importanza dal punto di vista pratico in quanto ognuna di queste tappe noi potrebbe, almeno in teoria,
rappresentare un possibile bersaglio terapeutico. Se noi riuscissimo infatti a bloccare uno di questi stadi
potremo bloccare l’intero processo. Tutti capiamo quanto sarebbe importante riuscire a bloccare il
processo metastatico, soprattutto nelle sue fasi iniziali.
Vediamo quali sono questi stadi:
Invasione dei tessuti circostanti
Penetrazione nelle cavità e nei vasi
Rilascio delle cellule in circolo
Fuoriuscita dai vasi
Invasione dei tessuti a distanza
Formazione di colonie a distanza
Tutte queste tappe sono governate da meccanismi di natura recettoriale.
Prima di passare ad analizzare ogni singola tappa parliamo velocemente delle cellule staminali nella
patologia neoplastica. Si tratta di un argomento molto controverso.
Il concetto di cancer stem cell presuppone che nella popolazione cellulare neoplastica ci sia una
sottopopolazione che alimenta il processo, per cui non tutte le cellule di una neoplasia sarebbero in grado
di perpetuare il processo neoplastico stesso ma solo quelle di questa sottopopolazione che può essere più o
meno rara. Si riproduce quindi il concetto di cellula staminale presente nei tessuti normali.
Il concetto stesso di cellula staminale presuppone che esista una certa gerarchia tra le diverse cellule.
Questo concetto di gerarchia tuttavia mal si adatta al concetto stesso di neoplasia in quanto implicherebbe
l’esistenza di un “progetto”, di un tentativo di costruire qualcosa di organizzato. In realtà il processo
neoplastico è proprio l’opposto di questo, è un processo nel quale non riusciamo a trovare
un’organizzazione ed un ordine. C’è poi da considerare il fatto che abbiamo a che fare con una popolazione
estremamente eterogenea in cui esiste di tutto tra cui cellule che sono in grado di proliferare e cellule che
non sono in grado di farlo.
C’è poi da considerare il fatto che il concetto di cellula staminale presuppone che un fenotipo stabile, cioè
caratteristiche fenotipiche che sono sempre le stesse. Questo è molto difficile da osservare all’interno di
una neoplasia. Quelle neoplastiche sono infatti cellule che sono in grado di cambiare il loro fenotipo a
seconda del microambiente che le circonda.
Si tratta quindi di un concetto abbastanza instabile dal punto di vista biologico.
C’è poi un altro problema legato al concetto di cellula staminale che è di natura pratica. Ci serve aver
introdotto questa nuova popolazione cellulare all’interno della popolazione neoplastica? Fa una differenza
dal punto di vista pratico e clinico?
Cambierebbe qualcosa se in una popolazione di mille cellule io so che ce ne sono solo 10 che sono in grado
di dividersi e propagarsi; in questo caso questo mi cambia le cose soprattutto dal punto di vista terapeutico
in quanto queste cellule possono diventare il mio bersaglio. Tuttavia non esistono ancora delle novità e
delle certezze in quanto non si tratta di cellule che hanno caratteristiche troppo diverse dalle altre.
Il concetto di cellule staminali è stato introdotto in maniera abbastanza artificiosa all’interno della patologia
neoplastica. È chiaro che all’interno della neoplasia non tutte le cellule possiedono capacità proliferativa
però il concetto è sempre stato che questo fenotipo di propensione alla crescita non è stabile. Cioè dentro
la popolazione neoplastica ci sono cellule che oggi proliferano e magari domani no. Quindi attribuire dei
fenotipi fissi a queste cellule è un po’ rischioso.
Invasione dei tessuti circostanti
Durante il processo metastatico l’invasione dei tessuti circostanti è legata a diversi fattori. Innanzitutto
abbiamo la pressione meccanica che sicuramente ad un certo punto può giocare un ruolo importante.
Infatti se parliamo di tessuti solidi, dove si formano delle lesioni nodulari, questi noduli inizialmente
crescono in maniera espansiva comprimendo il tessuto circostante ed esercitando una pressione meccanica
che può anche danneggiarlo.
Sono importanti poi le alterazione di membrana che permettono a queste cellule di muoversi tra le altre. I
movimenti cellulari sono necessari e quindi le cellule devono essere capaci di muoversi o comunque
devono adottare questa capacità.
Sono poi fondamentali le interazioni cellula – cellula e le interazioni cellula – matrice in quanto i
movimenti devono avvenire tra una cellula e l’altra e all’interno della matrice. È quindi necessario che ci sia
una continua adesione e un continuo distacco delle cellule.
Le cellule che invadono devono inoltre essere in grado di degradare e sintetizzare la matrice.
Tutte queste acquisizioni per una cellula di un tessuto solido non è detto che siano già presenti quindi
possono essere tutte tappe che la cellula deve acquisire per ottenere la capacità invasiva.
Penetrazione nelle cavità e nei vasi
Sono interessati sia i vasi linfatici che quelli ematici. Ci sono tumori che hanno una via di metastatizzazione
prevalentemente linfatica e altri che ce l’hanno prevalentemente ematica. Regole assolute non ce ne sono
anche se tutto sommato anche nella clinica noi ci regoliamo molto su quelle che sono le vie di invasione
metastatica. Esiste un test, il test del linfonodo sentinella, che si effettua iniettando un tracciante nel
territorio in cui è presente la neoplasia e quindi vedendo in quale linfonodo il tracciante va a finire. Quindi
si preleva questo linfonodo e si controlla se ci sono cellula metastatiche al suo interno. Si tratta di una
tecnica molto importante in quanto prima per verificare se ci fossero metastasi nei linfonodi si dovevano
prelevare tutti i linfonodi tributari del territorio in cui quella neoplasia si sviluppa e controllarli uno per uno.
Se il risultato del test sentinella è negativo, ovvero se non si osservano cellule neoplastiche nei linfonodi
indicati dal tracciante, non si potrà avere la certezza assoluta che non ci sono metastasi negli altri linfonodi
però si può con ragionevole certezza escluderlo senza doverli togliere.
Questa procedura diagnostica si basa sul fatto che noi sappiamo quali tumori metastatizzano
prevalentemente per via linfatica e quali no. Se non lo sapessimo non potremo usarla. È chiaro che possono
esistere delle eccezioni.
Il processo di migrazione attraverso i vasi non è molto efficiente e si valuta infatti che durante questo
muoiano quasi il 99,9% delle cellule. Ciò significa che solo pochissime cellule riescono a sopravvivere nelle
cavità e nei vasi e questo non ci deve stupire perché come abbiamo detto il fenotipo neoplastico non è un
fenotipo assoluto, ovvero le cellule neoplastiche non sono neoplastiche sempre e comunque ma dipende
dal microambiente che si trovano attorno. Esprimono quindi il loro fenotipo solo se le condizioni lo
permettono. In circolo sono poche le cellule che sopravvivono in quanto nella maggior parte dei casi si
tratta di cellule epiteliali che sono abituate a stare insieme in un certo contesto. Se passano in circolo
trovano un ambiente completamente diverso e quindi solo poche riescono a sopravvivere. Purtroppo
quelle cellule che riescono a sopravvivere hanno caratteristiche biologiche molto aggressive con una
capacità di sopravvivenza e di crescita al di sopra della norma.
Fuoriuscita dai vasi
Anche qui c’è un livello di specificità che è legato sia a considerazioni anatomiche sia a considerazioni di
affinità tissutale. Ci sono neoplasie che metastatizzano quasi esclusivamente nell’organo di cui incontrano
la prima rete capillare; ne sono un esempio i tumori del colon che metastatizzano al fegato attraverso il
circolo ematico e il circolo linfatico o tumori sistemici che metastatizzano prevalentemente al polmone.
Tuttavia la considerazione anatomica non spiega tutto. Ci sono neoplasie molto frequenti, come quelle alle
ossa o al cervello, che non sono spiegabili considerando solo l’anatomia. Noi sappiamo oggi che contano
molto le affinità delle cellule per la rete capillare di un determinato organo o tessuto. Questo significa che
non tutti i capillari sono uguali nei diversi tessuti. Sono infatti diversi per quanto riguarda i diversi recettori
che vengono espressi per le molecole di superficie. Ne consegue che le cellule neoplastiche possono essere
più o meno affini a seconda di quali molecole vengono espresse. Si tratta di meccanismi che riproducono,
almeno qualitativamente, quello che avviene durante il processo infiammatorio.
La crescita della metastasi in quanto tale ovvero la formazione della neoplasia secondaria nell’organo
bersaglio dipende non solo dal fatto che la cellula stravasa in quel determinato tessuto ma anche dal fatto
che la cellula trovi in quel determinato tessuto l’ambiente adatto alla sua crescita. Quindi il trovare
metastasi in un tessuto dipende sia dal fatto che quelle cellule devono arrivare in quel tessuto e quindi
dall’affinità ma anche dal fatto che devono trovare in quel tessuto le condizioni adatte per la crescita. Se
queste due condizioni non vengono soddisfatte noi non abbiamo le metastasi in quel tessuto.
Invasione dei tessuti a distanza e formazione di colonie metastatiche
Per poter invadere e accrescersi all’interno di un organo diverso da quello della neoplasia primaria le cellule
metastatiche devono ripercorrere le tappe che ha dovuto percorrere nella sua evoluzione nell’organo
primario. È infatti necessario che la cellula trovi l’ambiente adatto alla sua crescita e se cosi non fosse deve
essere in grado, per sopravvivere, di indurlo secernendo nell’ambiente fattori che stimolano la sua stessa
crescita (fattori autocrini) oppure fattori che cambiano il microambiente, agendo per esempio su un’altra
cellula che è presente in quel microambiente e quella cellula a sua volta secerne fattori per la cellula
neoplastica (fattori paracrini).
Questa cellula deve poi essere in grado di stimolare la neovascolarizzazione in quanto anche le cellule che
formano le metastasi hanno bisogno di essere nutrite.
Le metastasi a livello del midollo osseo sono molto studiate sia perché a livello dell’osso sono abbastanza
comuni per alcuni tipi di neoplasie (prostata, mammella, etc.) ma anche perché nel midollo osseo ci sono
tanti tipi cellulari che possono partecipare o essere reclutate per formare una nicchia biologica che
favorisce l’attecchimento e la crescita delle cellule metastatiche.
Ci sono alcuni studi che ipotizzano addirittura che la neoplasia primaria secerna molto precocemente dei
fattori (citochine, fattori di crescita, etc) che preparerebbero il terreno, a livello midollare, per la successiva
crescita delle cellule metastatiche. Sarebbe quindi un effetto a distanza di preparazione per una
disseminazione successiva a livello sistemico.
Riassumiamo un po’ il discorso sui meccanismi che stanno alla base della cancerogenesi.
Noi abbiamo parlato di due possibili percorsi, soffermandoci prevalentemente su uno.
Il percorso più lineare è quello in cui abbiamo inizialmente un tessuto normale in cui, per ragioni che non
riusciamo a capire, si origina una cellula neoplastica che da poi origine alla neoplasia. Questo è il percorso
che va per la maggiore anche nella letteratura
anche se non in maniera cosi diretta e si tratta
di uno schema facile da capire. Abbiamo già
detto che non si sa praticamente nulla sui
tumori che insorgono in età giovanile e non è
escluso che molti seguano un percorso di
questo genere senza che ci sia nulla che noi
possiamo studiare. Si tratta infatti del risultato
di eventi casuali e accidentali che in biologia
esistono.
Quello che è importante sottolineare è che noi abbiamo evidenza che esiste un processo diverso in cui il
punto di arrivo (la neoplasia) è il risultato non di eventi accidentali ma esiste un percorso in cui possiamo
leggere una storia naturale della neoplasia. Abbiamo infatti un tessuto normale in cui si formano cellule
alterate che, se vanno incontro a selezione clonale e crescita focale, e quindi si trovino in un ambiente
selettivo, danno origine ad una neoplasia. La crescita focale è organizzata, da un punti di vista istologico, in
maniera alterata rispetto al normale e si ha cosi la formazione del microambiente ideale per la crescita
neoplastica.
Questo percorso è quello che osserviamo nella maggior parte dei tumori che insorgono in un’età medio –
avanzata.
