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Curriculum vitae del Dott. Paolo Vezzoni
DATI PERSONALI
Nome Cognome :
Data di nascita:
Luogo di nascita:
Cittadinanza:
Residenza:
Stato civile:
Paolo Vezzoni
14.11.1950
Milano
Italiana
Via Moro 22, 22090 Segrate
Coniugato con due figli
CURRICULUM STUDIORUM
1968: Diploma di maturità classica,
1974: laurea in Medicina e Chirurgia, Università Statale di Milano (vedi dichiarazione
sostitutiva di certificazione)
1977: specializzazione in Endocrinologia presso l’Università di Pavia (vedi
dichiarazione sostitutiva di certificazione)
1980: specializzazione in Oncologia presso l’Università di Genova (vedi dichiarazione
sostitutiva di certificazione)
CURRICULUM LAVORATIVO
1976-1986: Borsista e contrattista presso l’Istituto Nazionale Tumori di Milano e
l’Istituto San Raffaele di Milano.
1987 ad oggi: Ricercatore di ruolo del CNR, Capo dell’Unità Operativa “Genoma
Umano” dell’Istituto di Tecnologie Biomediche (I.T.B.), del Consiglio Nazionale delle
Ricerche (C.N.R.), Segrate (Milano). Come tale è stato responsabile di numerose
ricerche nell’ambito dell’ITB.
1988-1995: vice coordinatore Progetto Genoma Umano, coordinatore Renato Dulbecco
2001 ad oggi: Responsabile della Sezione “Genoma Umano” dell’ITB, sede di Segrate
(v. allegato 22).
2005-2009: responsabile di commessa CNR “Modelli animali per applicazioni
terapeutiche”
2007 ad oggi: responsabile scientifico del Laboratorio Biotecnologie Mediche
dell’Istituto Clinico Humanitas di Rozzano
INCARICHI RELATIVI ALL’ATTIVITA’ SCIENTIFICA
Vice coordinatore del Progetto Genoma Umano del CNR (Coordinatore: Renato
Dulbecco). (v. allegato 1)
Membro della Commissione del CNR Relativa al Programma Nazionale della ricerca
(PNR), Programma strategico “Post Genoma”. Provvedimento del 25.6.2001. (allegato
2).
Capo Sezione “Genoma Umano” dell’I.T.B dal 2001. (allegato 3).
Membro della Commissione di Studio per la Terapia Genica istituita con D.M.
18/10/1993 dal Centro Studi del Ministero della Sanità (allegato 4).
Membro della Commissione di valutazione dei programmi presentati nell’ambito del
Bando Pubblico Laboratori Tecnologici Biomedici della Regione Sardegna (allegato 5)
Membro del Comitato Etico dell’IRCCS “La nostra Famiglia” di Ponte Lambro (CO)
dal 2003 al 2005, recentemente rinnovato fino al 2008 (v. allegato 6).
FINANZIAMENTI OTTENUTI PER PROGETTI DI RICERCA
Il dr Vezzoni ha ottenuto numerosi finanziamenti per progetti scientifici di tipo
competitivo, di cui i più rilevanti vengono qui elencati:
1. Finanziamenti dal 1987 al 1995 prima nell’ambito del Progetto Strategico CNR
“Genoma Umano”, poi nell’ambito del Progetto Finalizzato CNR “Ingegneria
Genetica” nell’ambito del sottoprogetto Genoma Umano. (inseriti nell’allegato 1)
2. Contratto CEE “Sequence tagged site map of the Xq24-qter region” assegnato il
14.6.1991, di cui il dr Vezzoni è responsabile scientifico. Contract number GENOCT91-0019 (vedi dichiarazione sostitutiva di certificazione).
3. Contratto CEE “Conservation of transgenic animal genotype via cryopreservation of
embryos and gametes: a way to reduce animal suffering” conferito il 10.12.1992, di cui
il dr Vezzoni è responsabile scientifico. Contract ref: B92/B4-3040/012646 (vedi
dichiarazione sostitutiva di certificazione)
4. Contratto CEE “Endocrine disrupting ability of environmental pollutants (EDAEP)”
assegnato il 7.4.1998, di cui il dr Vezzoni è responsabile scientifico. Contract number
ENV4-CT97-0581 (allegato 7)
5. Finanziamento ricevuto nell’ambito del Bando Cariplo 2002 dalla Fondazione
Cariplo, per il progetto “Analisi genomica per la prevenzione e la diagnosi precoce delle
malattie ossee”. (allegato 8).
6. Finanziamento ricevuto dalla Compagnia di San Paolo nel 2002, per il progetto
“Identificazione mediante profilo di espressione genica di nuovi bersagli
immunobiologici e farmacologici per la terapia del melanoma e del neuroblastoma”.
(allegato 9)
7. Finanziamento concesso dal Comitato Telethon nel 1991 per il Progetto
“Identification of probes associated to the Emery-Dreifuss muscular distrophy locus”.
(vedi dichiarazione sostitutiva di certificazione)
8. Finanziamento concesso dal Comitato Telethon nel 1992 per il Progetto
“Identification of probes associated to the Emery-Dreifuss muscular distrophy locus”,
secondo anno. (vedi dichiarazione sostitutiva di certificazione)
9. Finanziamento concesso dal Comitato Telethon nel 1994 per il Progetto
“Identification of the gene responsible for Emery-Dreifuss muscular distrophy
(EDMD): further analysis of filamin gene and its homolog on chromosome 7”. (vedi
dichiarazione sostitutiva di certificazione)
10. Documentazione relativa al finanziamento concesso dal Comitato Telethon nel 1998
per il Progetto “Human multipotent neural stem cells: cellular and genetical
investigation of a novel tool for the treatment of neurodegenerative hereditary
disorders”. (vedi dichiarazione sostitutiva di certificazione)
11. Finanziamento ricevuto come Coordinatore e titolare di Unità Operative del
Progetto FIRB, bando 2001. (allegato 10)
12. Finanziamento ricevuto nel 2003 nell’ambito del Progetto nazionale sulle Cellule
Staminali come titolare della proposta “Stem cell transplantation in utero: a preclinical
model for treatment of malignant osteopetrosis”. (allegato 11)
13. Finanziamento ricevuto nel 2003 nell’ambito del Progetto nazionale sulle Cellule
Staminali per la proposta “Pig stem cells for cell therapy in a large animal model”, in
collaborazione con l’Istituto Zooprofilattico Sperimentale. (allegato 12)
14. Finanziamento ricevuto tramite l’Ospedale Maggiore di Milano nell’ambito della
ricerca Finalizzata 2001 “Isolamento, espansione e caratterizzazione di cellule staminali
a scopo di trapianto e riparazione tissutale”. (vedi dichiarazione sostitutiva di
certificazione)
15. Finanziamento ricevuto nel 1998 e 1999 nell’ambito del P.F. Biotecnologie per il
progetto “Metodologie innovative per lo studio di inquinanti ambientali: uso di cellule
ed organismi ingegnerizzati per lo studio ed il monitoraggio di agenti chimici e fisici di
grande impatto ambientale (pesticidi ad attività simil-estrogenica, composti inorganici e
campi elettromagnetici)” (vedi dichiarazione sostitutiva di certificazione)
16. Finanziamento CNR ricevuto nell’ambito del progetto MIUR “Genomica
Funzionale”, Sottoprogetto 2
17. Finanziamento ottenuto nell’ambito del P.F. Biotecnologie e Biostrumentazione dal
1989 al 1991 per il progetto “Sviluppo di strumentazione per la determinazione
automatica della sequenza di nucleotidi su frammenti di DNA” (allegato 13)
18. Finanziamento ottenuto nel 2005 dalla European Science Foundation per il Progetto
EUROSTELL (vedi allegato 14)
19. Finanziamento ottenuto nel 2006 tramite bando N.O.B.E.L. da parte della
Fondazione Cariplo. (vedi allegato 15)
19. Finanziamento FIRB Internazionale ottenuto nel 2006 per collaborazione con la dr.
A Rao, Harvard University. (vedi allegato 16)
ATTIVITA’ DIDATTICA E FORMAZIONE
Organizzatore del corso FEBS Terapia Genica nel 1997 a Venezia
Partecipazione come docente a numerosi progetti di formazione finanziati da vari
Ministeri della Ricerca (Progetti finanziati a Tecnogen, a Biosearch Italia e a Newron).
Formazione di numerosi borsisti, assegnisti e dottorandi
AFFILIAZIONI A SOCIETA’ SCIENTIFICHE
Human Genome Organization (Hugo)
European Calcified Tissue Society
COLLABORAZIONI CON ALTRI ISTITUTI SCIENTIFICI
Il dr Vezzoni ha avuto e ha in corso numerose collaborazioni, come risulta anche dalle
pubblicazioni elencate nella lista completa allegata a questo curriculum. Tra queste le
più rilevanti sono:
Dr Patricia Cortes, Mount Sinai Hospital, New York
Prof. Michel Nussenzweig, Rockefeller University, New York
Prof. Mauno Vinihen, University of Tampere, Finland
Prof Hans Ochs,University of Washington, Seattle
Dr Mario Abinun, Childrens Bone Marrow Transplantation Unit, Newcastle General
Hospital
Prof Ander Fasth, Head Pediatric Immunology, Göteborg, Sweden
Prof LD Notarangelo, Spedali Civili, Brescia
Prof Alberto Ugazio, Ospedale Bambin Gesù, Roma
Dr Paul Ochard, University Hospital, Minneapolis, Minnesota
Dr Jan. Mattson, Astra Zeneca, Sweden
Prof Stuart Ralston, University of Edinburgh, UK
Dr Myep Helfrich, University of Aberdeen, UK
Dr Anjana Rao, Harvard University, Cambridge, MA
Dr.ssa Maria Grazia Bassi, IRCCS Medea, Bosisio Parini, Italia
BREVETTI
Brevetto n° MI97A001972. “Animali transgenici per lo studio di agenti tossici chimici,
fisici o biologici”. Depositato il 28.8.1997. Esteso successivamente all’estero. (vedi
dichiarazione sostitutiva di certificazione)
Brevetto n° TO2002A00729. “Cellule di mammifero non umano geneticamente
modificate, procedimento per la loro produzione e utilizzo in test di tossicità”.
Depositato il 14.8.2002. Esteso successivamente all’estero. (vedi dichiarazione
sostitutiva di certificazione)
Brevetto “Genetic markers for bone mass” by University of Aberdeen” (allegato 17)
PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE
Il dr Vezzoni è autore di oltre 130 pubblicazioni su riviste internazionali citate in
PUBMED, di cui viene fornita più avanti la lista completa. Inoltre ha pubblicato
insieme al prof Dulbecco e in collaborazione con la rivista Le Scienze, due dossier, su
clonazione e genoma umano rispettivamente. E’ autore infine di tre libri su argomenti di
etica e filosofia della biologia.
LIBRI
Il dr Vezzoni è autore di quattro libri:
“Biotecnologie della vita quotidiana”, Laterza, 2000. (Vincitore 1° Premio Letterario
Serono per la Saggistica)
“Intersezioni. Questioni biologiche di rilevanza filosofica”, McGrawHill, 2000
“Si può clonare un essere umano?”, Laterza, 2003.
“Il futuro e il passato dell’uomo”, Bruno Mondatori, 2006
Ha inoltre curato, insieme al prof Dulbecco, per “Le Scienze” il dossier “Il Progetto
Genoma Umano”, Le Scienze, Quaderni n. 100 D, 1998 e un supplemento specifico
sulla clonazione: Dulbecco R, Raineri P, Vezzoni P, Lucchini F, Brovedani E, Fariello
R. Clonazione: problemi etici e prospettive scientifiche. Le Scienze, suppl, maggio
1997
Il dr Vezzoni, insieme a G Boniolo, è autore del capitolo “Genetic Influences on Moral
Capacity: what genetic mutants can teach us”. In: “Evolutionary ethics and
contemporary biology”. Boniolo G, de Anna G (eds). Cambridge University Press, 2006
Ha curato per l’Enciclopedia Treccani la voce “Biotecnologie”
RISULTATI SCIENTIFICI OTTENUTI CHE DOCUMENTANO LA
CAPACITA’ ACQUISITA DAL CANDIDATO NEL DETERMINARE
AVANZAMENTI DI PARTICOLARE ORIGINALITA’.
Qui sotto vengono elencati i risultati scientifici ottenuti dal dr P. Vezzoni. Essi hanno
portato a notevoli avanzamenti nel settore della genomica, come dimostrato dall’alto
livello delle pubblicazioni citate che documentano l’originalità del lavoro svolto (il
numero della referenza si riferisce alla lista completa delle pubblicazioni del dr Vezzoni
che è parte integrante del presente curriculum).
1. Identificazione di tappe fondamentali nella differenziazione linfocitaria tramite
lo studio delle immunodeficienze primitive
Il dr Vezzoni ha lavorato fin dall’inizio della sua attività presso il CNR nell’ambito del
Progetto Genoma Umano diretto dal prof R. Dulbecco. Dopo aver partecipato a
numerosi lavori di mappaggio e sequenziamento della regione Xq24, che costituiva
inizialmente il focus degli sforzi del Progetto italiano, il dr Vezzoni si è dedicato allo
studio del ruolo di geni coinvolti nella patogenesi delle immunodeficienze primitive. La
caratterizzazione genetica di tale malattie è stata accompagnata, anche dalla
caratterizzazione biochimica della funzione dei loro prodotti genici, permettendo così
una delucidazione dei meccanismi patogenetici che portano all’instaurarsi della
patologia. Il suo lavoro ha portato all’identificazione di tre geni responsabili di gravi
immunodeficienze.
1A. Identificazione del gene responsabile della Piastrinopenia pure legata al
cromosoma X (58)
Questa malattia era stata mappata sul cromosoma X, in stretta vicinanza della malattia
di Wiskott-Aldrich (WAS). La piastrinopenia pura X-linked (XP), a differenza della
WAS, che è caratterizzata da infezioni da agenti opportunisti ed ha un decorso letale, è
una piastrinopenia pura con piastrine caratteristicamente piccole ed è caratterizzata da
diatesi emorragica. La XP, solitamente è associata ad una buona prognosi e in alcuni
casi puo’ regredire durante la vita adulta.
Analizzando pazienti affetti da piastrinopenia pura, abbiamo dimostrato che il gene
responsabile per la forma grave di WAS era alterato, dimostrando così come due
malattie a diverso andamento clinico siano in realtà prodotte da alterazioni a carico
dello stesso gene. Abbiamo quindi dimostrato che WAS e XP altro non sono che forme
alleliche di una stessa forma patologica. Le differenze nel quadro clinico tra XP e WAS
sono da attribuire a mutazioni che alterano la proteina in maniera differente,
danneggiandone la funzione in maniera più grave nei pazienti WAS e in modo più
leggero nei pazienti affetti da XP. Questo risultato è importante perchè dimostra come
alterazioni dello stesso gene possono avere effetti molto diversi sulla funzione della
proteina. Per questa malattia e’ stato, quindi possibile fare una diretta correlazione fra
mutazione che colpisce il gene e fenotipo della malattia.
1B. Identificazione di JAK3 come gene responsabile della forma autosomica
dell’Immunodeficienza combinata grave (SCID) (62).
Un altro risultato importante ottenuto dal gruppo del dr Vezzoni è stato l'identificazione
del gene responsabile per la forma autosomica recessiva della SCID. Tale gene codifica
per un enzima con attività chinasica, denominata JAK3, che ha un ruolo fondamentale
nella trasmissione di segnali rilasciati dal legame di recettori specifici alle rispettive
citochine, sostanze che sono di importanza fondamentale per la normale
differenziazione del linfocita. La scoperta del ruolo di JAK3 nella SCID T-B+ è stata la
prima dimostrazione in vivo del ruolo del sistema Jak/STAT nella differenziazione
cellulare. L’attivazione di JAK3 determina la fosforilazione di diversi substrati
citoplasmatici, quali ad esempio fattori di trasduzione nucleari conosciuti come STAT.
Queste proteine una volta attivate raggiungono il nucleo dove accendono l’espressione
di alcuni geni importanti per il differenziamento cellulare. Un'alterazione di JAK3
impedisce la trasmissione del segnale nel linfocita e ne impedisce la differenziazione. Il
paziente pertanto non possiede linfociti T, i quali sono fondamentali anche per il
corretto funzionamento dei linfociti B. L’assenza di linfociti T e la presenza di linfociti
B, questi ultimi incapaci di espletare le proprie funzioni, determinano la gravità della
malattia, rendendo i malati suscettibili ai numerosi processi infettivi anche ad opera di
germi opportunisti. In pratica, la malattia è molto simile all'AIDS, rappresentandone una
forma non infettiva, ma congenita, e molto più rapida nel decorso. I pazienti, se non
adeguatamente trattati, vanno incontro a morte assai precocemente.
Il gruppo del dr Vezzoni ha analizzato diversi pazienti affetti da SCID T-B+,
eseguendone la caratterizzazione genetica e biochimica. Dal punto di vista genetico, la
maggior parte delle mutazioni sembrano cadere in una regione della proteina avente
omologia con la regione chinasica, ma la cui funzione non e’ ancora completamente
nota. La disponibilità di alcune linee cellulari ottenute da questi pazienti ha permesso
studi funzionali sulla via di segnale Jak-STAT innescata dalla stimolazione con
citochine, quali IL2 e IL4. L’analisi della via di fosforilazione Jak-Stat ha evidenziato
un alterato pattern fosforilativo non solo a carico di JAK3, ma anche una diminuzione
sino ad una completa assenza di fosforilazione della STAT5. Tale analisi ha
sottolineato, quindi, l’importanza della zona colpita da mutazione nell’attivita’ chinasica
della proteina, aiutando quindi a chiarificarne la funzione (76, 81, 87)
E’ stato inoltre eseguita la struttura esone-introne così da poter mettere a punto la
tecnica di SSCP su pazienti affetti da malattia e su eventuali portatori.
Infine l’analisi di monociti ottenuti da un paziente con difetto di JAK3 ha dimostrato
come questa proteina, nonostante sia espressa nella linea mielomonicitaria, non sia
indispensabile per la normale differenziazione dei monociti e il loro funzionamento
(69).
L'identificazione del gene consente ora la diagnosi precoce di questa malattia, anche a
livello di indagine prenatale ed è il prerequisito per una eventuale terapia genica e
potrebbe consentire progressi anche nello studio dell'AIDS.
1C. Identificazione del gene responsabile per la Sindrome di Omenn (84)
La sindrome di Omenn, e’ una condizione rara ad ereditarietà autosomica recessiva, che
esordisce nei primi anni di vita con i sintomi tipici della SCID (particolarmente gravi
sono diarrea e la distrofia) associati a eritrodermia, epatosplenomegalia ed eosinofilia
con elevati livelli serici di IgE. Nonostante la reazione linfonodale e la presenza di un
variabile numero di linfociti T in circolo, questi pazienti sono immunodeficienti e vanno
facilmente incontro a infezioni da agenti opportunisti. E’ una malattia severa, la cui
unica terapia e’ il trapianto di midollo. La presenza di linfociti T attivati in circolo e la
loro mancata risposta ai mitogeni e la contemporanea assenza dei linfociti B circolanti,
ha suggerito un possibile difetto nell’attivazione e/o regolazione dei linfociti T.
Il dr Vezzoni ha dimostrato, utilizzando l’approccio del gene candidato, che la causa
primaria di questa malattia è un difetto a carico di 2 geni coinvolti nelle prime fasi del
processo di ricombinazione delle regioni V(D)J e cioè nel riarrangiamento del TCR e
delle catene pesanti e leggere delle Ig, essenziali nella differenziazione dei linfociti T e
B.
In particolare sono stati presi in considerazione i geni coinvolti in tale processo e
analizzati nei pazienti affetti da Sindrome di Omenn. Dati della letteratura indicavano
come l’interruzione nel topo dei geni Rag1 e Rag2, coinvolti nelle prime fasi di
riarrangiamento del TCR e delle Ig, determinasse un blocco maturativo dei linfociti T e
B. La forma SCID caratterizzata dalla completa assenza di T e B presente nell’uomo, e’
stata recentemente dimostrata essere determinata da mutazioni “non-senso” a carico di
questi due geni. Nella sindrome di Omenn, abbiamo dimostrato un dato inatteso, cioe’
che mutazioni missenso a carico di questi geni sono responsabili di una forma
patologica completamente diversa da quella descritta nel topo e nell’uomo.
I dati genetici e quelli biochimici hanno permesso di dimostrare come alterazioni a
carico di queste due proteine possano determinare una parziale attività del processo di
ricombinazione fra le regioni V(D)J. La diminuzione dell’efficienza di questo processo
comporta la possibilità di alcuni cloni di linfociti T di espandersi o a livello timico o alla
periferia in seguito ad una stimolazione antigenica, spiegando così la oligoclonalità
presente in questi pazienti e la presenza di elevate IgE ircolanti. La analisi del repertorio
ottenuto da un timo di un paziente affetto ha permesso di elucidare meglio i meccanismi
implicati nella determinazione della oligoclonalita’ che sembrerebbe essere presente
gia’ a livello di questo organo e poi subire una successiva espansione clonale e
selezione determinata dall’incontro con l’antigene a livello periferico (96).
L’analisi genetica ha permesso di evidenziare alcune regioni della proteina che
appaiono essere preferenzialmente colpite dalle mutazioni. In particolare sono
specificatamente colpite la regione di Rag1 che riconosce e lega le sequenze segnale di
ricombinazione (RSS) e che interagisce con la proteina Rag2.
In collaborazione con il gruppo diretto dalla dr E. Spanopolou (Mount Sinai Hospital e
Rockefeller University, New York), sono stati eseguiti studi sull’attività biochimica di
questi mutanti. Tale analisi hanno permesso di chiarire la funzione di alcuni domini
presenti nella proteina, consentendo un ulteriore approfondimento sulla funzione di
questi 2 geni ed avendo un immediato confronto tra il modelli in vitro e quello in vivo.
Di particolare interesse e’ stata la analisi di mutanti di Rag2 individuati in pazienti
Omenn e T-B- SCID utilizzando un modello strutturale ricavato dall’analisi della
sequenza nucleotidica (102).
Di peculiare interesse è anche la determinazione di una nuova attività dei geni Rag
caratterizzata dalla capacita’ di intervenire non solo nel riconoscimento delle sequenze
segnale, ma anche nella successiva modificazione degli intermedi di ricombinazione del
processo VDJ (97). Inoltre è stato anche possibile studiare il ruolo in vivo del dominio
N-terminale di Rag1, talora ritenuto erroneamente dispensabile (106).
In uno studio coordinato dal gruppo di ricerca del dr Vezzoni che ha visto coinvolte
importanti Istituzioni di tutto il mondo, è stato possibile descrivere lo spettro completo
dei difetti determinati da mutazioni nei geni Rag. In particolare, e’ stata identificata un
nuovo sottogruppo, da noi denominato Leaky SCID o Leaky Omenn, che presenta
caratteristiche cliniche particolari e difetti molecolari caratteristici. (108). L’esecuzione
della diagnosi prenatale (98) ha poi consentito l’esecuzione da parte del gruppo del prof
Ugazio del primo trapianto in utero eseguito in Europa su un paziente affetto, appunto,
da Ssindrome di Omenn.
2. Identificazione dei geni responsabile della Osteopetrosi maligna infantile (101,
114, 125, 146, 149)
Recentemente il dr Vezzoni si è occupato dell’identificazione di geni coinvolti nella
patogenesi di una malattia ereditaria infantile, denominata Osteopetrosi maligna
infantile autosomica recessiva(arOP), caratterizzata da gravi malformazioni ossee che
portano alla sostituzione del midollo osseo, con conseguente gravissima pancitopenia
secondaria, e compressione dei nervi cranici risultante in cecità e sordità. I bambini
affetti da questa malattia vanno incontro a morte durante il primo anno di vita se non
vengono rapidamente trapiantati. La ricerca del dr Vezzoni ha permesso di identificare
il gene responsabile di questa malattia in oltre la metà dei pazienti (101). Tale gene
codifica per la subunità di una pompa protonica (TIRCG1). Attualmente sono in corso
esperimenti per meglio identificare la funzione biochimica e la individuazione di altri
geni coinvolti nella patogenesi della AOP TIRCG1 indipendente (114). Recentemente il
gruppo del dr Vezzoni si è occupato della caratterizzazione di mutazioni del gene Clcn7
responsabile di una seconda forma di osteopetrosi infantile e della forma adulta
dominante (125). Nel 2007, continuando in questa linea di ricerca, il gruppo del dr
Vezzoni ha identificato il gene responsabile della prima forma (MIM 259710) (146) e
nel 2008 il gene responsabile per la seconda forma di osteopetrosi da assenza di
osteoclasti (MIM 612301) (149).
3. Identificazione del gene responsabile per la forma X-linked della sindrome di
Cornelia de Lange (CdLS) (123, 129, 133, 137, 139).
Nel 1933, la pediatra olandese Cornelia de Lange descrisse alcuni bambini affetti
da una nuova sindrome malformativa che da lei prese il nome, caratterizzata da un
insieme di sintomi, tra cui predominavano alterazione della simmetria facciale, ritardo
mentale e anomalie alle dita delle mani. La frequenza di questa patologia è di circa un
caso su 10.000 nati e la sua base è genetica, cioè dovuta ad un’alterazione del DNA
presente nei malati fin dalla nascita. Era noto da tempo che in questa sindrome la
gravità dei sintomi può variare da paziente a paziente, il che faceva supporre il
coinvolgimento di più di un gene. Infatti, un gene responsabile di circa il 50% dei
pazienti è stato identificato nel 2004; nonostante ciò, la causa genetica rimaneva
sconosciuta in più della metà dei pazienti.
Nel nostro recente lavoro (139), facendo seguito a nostri precedenti studi sul ruolo del
gene SMC1 che codifica per una catena del complesso della coesina, coinvolto nel
mantenimento della coesione tra cromatidi fratelli e nella stabilità genomica (123, 129,
133, 137) abbiamo potuto dimostrare che questo gene è coinvolto nella patogenesi di un
tipo di CdLS, quello legato al cromosoma X. La scoperta, pubblicata su Nature
Genetics, consentirà di effettuare una diagnosi precisa della malattia, rendendo possibile
anche la diagnosi prenatale. E’ anche possibile che questa ricerca possa far comprendere
la patogenesi della malattia. I due geni sinora implicati fanno parte di un complesso
molecolare che presiede alla replicazione fedele del DNA (denominato coesina in
quanto tiene insieme le catene del DNA che si sono appena replicate), ma come
esattamente un loro difetto possa causare gli specifici sintomi della Cornelia de Lange
non è purtroppo ancora noto.
4. Terapia genica del cancro: modello transgenici (42, 61, 71, 80, 83, 94, 99, 109,
120, 124, 143, 148, 152)
Si può infine segnalare che il gruppo diretto dal dr Vezzoni ha svolto un’importante
attività nel campo della terapia genica delle forme tumorali. Tra i risultati ottenuti
bisogna citare la produzione di una linea di topi transgenici per un oncogene implicato
nella patogenesi del carcinoma mammario, il Neu. In tale linea le neoplasie della
ghiandola mammaria insorgono spontaneamente nel 100% degli animali. Questa linea
di topi rappresenta pertanto un buon modello di studio di tumore in quanto è molto
vicino alla realtà clinica umana. Per tale motivo questa linea è stata poi utilizzata per
valutare l'effetto di nuovi approcci terapeutici basati sulla terapia genica. Bisogna
sottolineare che il gruppo del dr Vezzoni per primo al mondo ha pensato di utilizzare
animali transgenici per testare terapie antitumorali innovative, un approccio che oggi
viene sempre più utilizzato. Questa attività ha datop origine e numerose pubblicazioni
(42, 61, 71, 80, 83, 94, 99, 109, 120, 124).
Inoltre, usando le tecnologie transgeniche, è stato intrapreso uno studio, sulla sicurezza
della terapia genica. L'attuale uso di vettori virali in terapia umana, potrebbe in alcuni
casi provocare un'inappropriata regolazione del gene trasferito. Questo in numerosi casi
potrebbe non avere alcuna conseguenza, ma soprattutto nei casi in cui il gene sia dotato
di azione attivante sulla proliferazione cellulare, come si verifica ad esempio in
numerose immunodeficienze primitive, un'eccessiva o sregolata espressione potrebbe
portare alla crescita incontrollata di alcune popolazioni linfocitarie, con conseguente
trasformazione neoplastica o con insorgenza di problemi di autoimmunità. Si è pertanto
attivato un protocollo di transgenesi in cui il gene del CD40L, responsabile della
sindrome da IperIgM e quindi candidato potenziale per tentativi di terapia genica, è
stato posto sotto il controllo di sequenze regolatrici di un virus umano, HTLV-I, che
dovrebbero causarne l'espressione in maniera incontrollata. Abbiamo notato la
comparsa di linfomi in alcuni di questi animali, il che fa pensare che sia necessario
assicurarsi che il transgene sia regolato in maniera strettamente controllata (104). Questi
studi, purtroppo, sono diventati di attualità, in seguito alla comparsa di due casi di
leucemia in pazienti trattati con terapia genica.
5. Modelli di animali transgenici per lo studio di composti tossici (78, 128; due
brevetti internazionali)
Il gruppo del dr. Vezzoni ha indagato il problema dell’identificazione di composti
chimici e fisici pericolosi per la salute umana. La società richiede un controllo molto
preciso su questi composti potenzialmente dannosi. Tuttavia la dimostrazione che un
composto non è tossico è un compito molto difficile e che richiede sforzi e costi
notevoli. Il gruppo ha inizialmente descritto una linea transgenica per un gene reporter,
l'ormone della crescita umano (hGH), sotto il controllo delle sequenze regolatrici della
proteina da shock termico (hsp70). Nel sangue di questi topi, alti livelli di espressione
vengono indotti non solo in seguito ad esposizione al calore, ma anche in seguito alla
somministrazione di composti inorganici quali l'arsenico e il cadmio (ref 78).
Continuando tale ricerca, il gruppo ha incrociato il topo transgenico hsp70 con un altro
topo transgenico per l'oncogene c-met troncato, che immortalizza gli epatociti senza
trasformarli in senso neoplastico, permettendo così di mantenere tutto il set di enzimi
caratteristico dell'epatocita maturo. Da questi topi sarà possibile ottenere epatociti
immortalizzati che verranno utilizzati in studi tossicologici senza dover ricorrere ad
epatociti primari che richiedono per la loro produzione il sacrificio continuo di animali
(128). La produzione di test in vitro che sostituiscano almeno in parte l’uso di animali è
infatti molto sentita sia dalle ditte farmaceutiche che dall’opinione pubblica.
Tale ricerca ha dato origine a due brevetti che possono essere di interesse commerciale,
tanto che una proposta basata su di essi è stata selezionata positivamente dal comitato
Bioniziativa, patrocinato dall’Assobiotec lombarda (luglio 2004).
Paolo Vezzoni
Pubblicazioni
1. Garcia Puche J, Canevari S, Fossati G, Della Porta G, Vezzoni P. Complementdependent serum cytotoxicity of cancer patients studied by 51 Cr release assay on
human cancer lines. Tumori, 63:97-108, 1977
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