Anomalie dello sviluppo del SNC
Alterazioni della saldatura della doccia neurale (difetti di
chiusura o stati disrafici)
Si tratta di schisi o aperture di grado diverso delle ossa
craniche o vertebrali, delle meningi e del sistema nervoso
Sono causate da agenti teratogeni: RX, infezioni
(toxoplassi) ipovitaminosi (>A)
Sono il risultato di un alterato meccanismo di chiusura del
tubo neurale; in genere in prossimità dei neuropori
La mancata chiusura del tubo neurale può essere a sua
volta la causa dei difetti di formazione dell’osso
circostante per mancata induzione
Schisi della colonna vertebrale
Spina bifida
Mancata chiusura dell’arco di una o più vertebre
Il difetto interessa nella massima parte dei casi il
neuroporo posteriore
La gravità dipende dal tipo di strutture che fuoriescono
dalla colonna vertebrale
Occulta: è abbastanza frequente (10% dei neonati; rara nell’adulto
perche avviene chiusura più tardiva)
◦ caratterizzata unicamente da assenza di saldatura dell’arco
posteriore di alcune vertebre
◦ talvolta si accompagna a modificazioni della pelle circostante (ad
es. ciuffo di peli)
Cistica: (1 su 1000 nascite) si accompagna a fuoriuscita delle meningi
(meningocele) e a volte anche del tessuto nervoso
(mielomeningocele)
◦ Può provocare disturbi di innervazione agli arti inferiori ecc.)
Schisi delle ossa del cranio
Anencefalia: mancata chiusura delle ossa del
cranio,
il prosencefalo non si chiude perché il tubo
neurale non si distacca dall’ectoderma a livello
del neuroporo anteriore
◦ Attraverso l’apertura delle ossa può protrudere una
tasca meningea ripiena di liquido cefalorachidiano
(meningocele) o fuoriuscire anche tessuto nervoso
(encefalocele)
◦ È incompatibile con la vita
◦ Si può associare a spina bifida aperta che si estende
per tutto il midollo (craniorachischisi)
idrocefalo
Squilibrio tra produzione e riassorbimento del liquor
provoca aumento della pressione e del volume del
liquor
Ciò produce un progressivo aumento di volume della
scatola cranica e compressione del tessuto nervoso
contro la scatola cranica
È causato da predisposizione genetica o da infezioni
(citomegalovirus, toxoplasmosi ecc.)
Nella maggior parte dei casi è dovuto a ostruzione
dell’acquedotto del Silvio o dei forami del IV
ventricolo
Spesso si associa ad altre malformazioni
Disturbi delle vescicole encefaliche
Schizencefalia (fissurazione cerebrale)
•Questo
disturbo dello sviluppo, almeno nella sua
forma più grave è:
•risultato di mancanza di specificazione
regionale di un clone di cellule che sono
destinate a essere parte della corteccia
•Le
fessurazioni si estendono dalla pia madre alla
cavità di un ventricolo
•sono demarcate da una sostanza grigia alterata
(polimicrogirica)
Il difetto può essere:
◦ A labbra aperte se le pareti della fessura sono separate
da fluido cerebrospinale
◦ A labbra chiuse se le pareti sono in contatto l’una con
l’altra
I pazienti affetti spesso sono microcefali
Clinicamente questi pazienti variano a seconda
dell’estensione e della bilateralità o meno del
difetto
Le lesioni possono verificarsi isolatamente oppure
possono essere associate con altre anomalie dello
sviluppo del cervello
Ipotesi etiologiche:
Un evento distruttivo precoce (primo
trimestre) disturba la successiva formazione
della corteccia
Altre teorie
la anomalia si verifica nella formazione di una
porzione della matrice embrionale
La anomalia è nella migrazione di neuroblasti
primitivi
◦ Si sono riscontrate mutazioni del gene EMX2
in pazienti con la forma a labbra aperte
Disordini della suddivisione del prosencefalo
oloprosencefalia
L’oloprosencefalia è un disordine eterogeneo della suddivisione del
prosencefalo che risulta da una incapacità della vescicola
prosencefalica a dividersi normalmente
Sono state descritte tre forme
alobare
semilobare
Lobare
Nella forma alobare le vescicole telencefaliche non riescono a dividersi
dando luogo ad un solo ventricolo con forma a ferro di cavallo, a volte
con una cisti dorsale e corteccia malformata
Nella forma semilobare la scissura interemisferica è presente
posteriormente ma i lobi frontali e a volte anche i parietali si
continuano attraverso la linea mediana;
Nella forma lobare si vedono solamente alterazioni minori:
◦ la falce anteriore e il setto pellucido sono di solito assenti,
◦ lobi frontali sono ipoplastici e vi possono essere anormalità nel
corpo calloso
Ipotesi sulle cause
L’oloprosencefalia è stata associata a diabete materno,
esposizione ad acido retinoico, citomegalovirus e rosolia
Esistono anche anomalie cromosomiche associate con
questo disordine, esse includono:
◦ trisomia 13 e 18; duplicazioni di 3p, 13q e 18q
◦ delezioni in 2p, 7q, 13q, e 18q.
◦ Esiste una forma autosomica dominante in cui
mutazioni di Sonic Hedgehog portano a espressione
variabile della oloprosencefalia.
◦ Molti altri geni (HPE1 (21q22.3), HPE2 (2p21), HPE3
(7q36), HPE4 (18p), ZIC2, SIX3 (2p21), and PATCHED)
sono stati associati con oloprosencefalia, ma l’evenienza
sembra essere casuale
Disordini della proliferazione
neuronale e gliale
Microcefalia
La microcefalia primaria si osserva in molte sindromi genetiche
nella sua forma isolata può essere autosomica recessiva, autosomica
dominante o legata al cromosoma X
Microcefalia vera
è il termine più spesso applicato a questa forma genetica di microcefalia
I bambini affetti hanno una circonferenza della testa che è abitualmente
più di 4 deviazioni standard sotto la media
All’esame istologico sono scomparsi i neuroni di alcuni strati (II e III)
corticali
Ipotesi etziologiche
lesioni distruttive del cervello in via di formazione
come quelle causate da teratogeni
agenti infettivi possono risultare in microcefalia
(secondaria)
◦ Teratogeni degni di nota sono alcool, cocaina
◦ iperfenilalaninemia (fenilchetonuria materna)
◦ Una esposizione intensa a radiazioni nel primo trimestre può
causare microcefalia
Microcefalia e calcificazioni intracraniche sono
probabilmente dovute a infezioni in utero causate da:
◦ citomegalovirus,
◦ toxoplasmosi,
◦ virus della immunodeficienza umana
Megalencefalia e emimegalencefalia
I termini Megalencefalia e emimegalencefalia si
considerato da alcuni come un disordine di
migrazione,
sembra attribuibile a errori della proliferazione
neuroepiteliale
l’aspetto microscopico del cervello è quello
di un incremento del numero di cellule (sia
neuroni che glia) e della misura delle cellule
riferiscono a disordini in cui:
◦ il volume del cervello è più grande che nel normale
(non a causa di abnorme accumulo di materiale)
◦ abitualmente è accompagnato da macrocefalia o una
testa ingrossata
Disordini della migrazione delle
cellule nervose
tecniche avanzate di neuroimaging, in particolare imaging con risonanza
magnetica, hanno permesso il riconoscimento dei principali difetti di
migrazione e della frequenza dei più impercettibili disordini della migrazione.
Lissencefalia
La Lissencefalia (cervello liscio) si riferisce all’aspetto esteriore della corteccia
cerebrale
una aberrazione della migrazione neuronale porta a una superficie corticale
relativamente liscia
Lo spettro completo comprende:
◦ agiria (assenza di giri e circonvoluzioni)
◦ pachigiria (giri e circonvoluzioni ridotti di numero e più piccoli del normale)
Sono stati identificati almeno 2 tipi:
◦ lissencefalia classica
◦ lissencefalia cobblestone (ciottolato).
La distinzione si basa sull’aspetto esterno e sulla istologia e può risultare da
neuroimaging
lissencefalia Cobblestone
Le lissencefalie Cobblestone sono disordini in cui una
configurazione liscia della corteccia in associazione
clinica con anomalie oculari, muscolari, e idrocefalo
progressivo
Il termine “cobblestone” si riferisce all’aspetto della
superficie corticale all’esame anatomopatologico
In questi disordini le cellule oltrepassano il loro limite di
proliferazione
protrudono al di sopra della superficie della corteccia
negli spazi subaracnoidei
Ciò risulta in un aspetto di strada acciottolato
(cobblestone) da cui il nome
Polimicrogiria
Polimicrogiria (molti piccoli giri) è un disordine
considerato un difetto di migrazione (esistono
comunque teorie alternative al riguardo della sua
patogenesi )
L’aspetto macroscopico della lesione è quello di
troppi piccoli giri anormali
I giri possono essere bassi e separati da solchi poco
profondi
associati con un aumento dello spessore corticale in
neuroimaging
L’interfaccia tra sostanza bianca e sostanza grigia non
è netta
questo reperto serve come conferma della presenza
di polimicrogiria
eterotopie
Le eterotopie sono raccolte di neuroni di
aspetto normale in una sede anomala
Ciò avviene probabilmente per un difetto di
migrazione
non è stato stabilito l’esatto meccanismo
dell’aberrazione della migrazione
Ipotesi proposte:
◦ danno delle fibre gliali radiali
◦ trasformazione prematura delle cellule radiali gliali in
astrociti
◦ deficienza di molecole specifiche sulla superficie dei
neuroblasti o delle cellule gliali radiali o dei recettori
di queste molecole
le eterotopie possono essere classificate per la loro
localizzazione:
◦ subpiali,
◦ all’interno della sostanza bianca cerebrale
◦ nella regione sub-ependimale***
***La forma subependimale, si può considerare un
disordine dominante X-linked associato a mutazioni
del gene della Filamina (Xq28)
