Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki

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Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica?
Scritto da Fabio Bellina
Lego Molecolare: la catalisi del palladio nella formazione di legami semplici
carbonio-carbonio
Nel 2010 tre ricercatori hanno condiviso il Premio Nobel per la Chimica, il Prof. Richard F. Heck
(University of Delaware, USA), il Prof. Ei-ichi Negishi (Purdue University, USA) ed il Prof. Akira
Suzuki (Hokkaido University, Japan). L'Accademia Reale delle Scienze ha premiato questi tre
scienziati per il loro fondamentale contributo allo sviluppo delle reazioni di cross-coupling
catalizzate da palladio nella sintesi organica. Le procedure scoperte dai tre chimici organici
hanno avuto un enorme impatto sulla ricerca accademica, sullo sviluppo di nuovi farmaci e
materiali, e sono utilizzate in molti processi industriali per la sintesi di farmaci e di altri composti
biologicamente attivi.
Cos'é il "Cross-coupling"?
Una reazione di cross-coupling è, nell'accezione più generale, una reazione di formazione di un
legame chimico tra due specie reagenti diverse (Fig.1).
Fig. 1. Reazione di cross-coupling
In chimica organica, il cross-coupling è una reazione di formazione di un legame semplice
carbonio-carbonio (C–C) che prevede l'accoppiamento di due partner chimicamente distinti.
Una reazione di cross-coupling può prevedere la formazione omogenica del legame (Fig. 2) o,
più frequentemente, il coinvolgimento di specie nelle quali i due atomi di carbonio che andranno
a formare il nuovo legame possiedono una polarizzazione opposta. In quest'ultimo caso si parla
di formazione eterogenica del legame (Fig. 3).
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Fig. 2. Formazione omogenica di un legame semplice C–C
Fig. 3. Formazione eterogenica di un legame semplice C–C
La formazione di legami C–C: un obiettivo primario della Chimica Organica
La formazione di nuovi legami C-C è di centrale importanza nella Chimica Organica ed è un
prerequisito per tutta la vita sulla Terra.
Attraverso l’unione di atomi di carbonio in catene possono essere create molecole anche
estremamente complesse.
Come nel popolare gioco LEGO™, nel quale ciascun pezzo si incastra con la maggioranza
degli altri pezzi indipendentemente dalle sue dimensioni, forma o funzione portando alla
costruzione di oggetti complessi, così uno degli obiettivi prioritari della Chimica Organica
Sintetica è l’individuazione di procedure che consentano di accrescere la complessità strutturale
delle molecole mediante la formazione di nuovi legami carbonio-carbonio tra composti più
semplici aventi dimensione, forma o funzione differente (Fig. 4).
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1979 G. Wittig (per la reazione omonima, formazione di legami doppi C-C)
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formazione
R. H.
di legami
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I reagenti organometallici
Prima dell’introduzione dei reagenti organometallici, cioè di quei reagenti caratterizzati dalla
presenza di un legame tra un atomo di carbonio ed un metallo, l’unica possibilità per realizzare
la formazione di legami semplici C-C era rappresentata dall’utilizzo di specie radicaliche (tranne
poche eccezioni). Tuttavia, le reazioni coinvolgenti radicali al carbonio sono spesso difficili da
controllare e generano sovente miscele di prodotti.
I composti organometallici hanno cambiato la storia della chimica organica grazie alla loro
capacità di attivare l’atomo di carbonio cui il metallo è legato, rendendolo così efficiente partner
in reazioni di cross-coupling con elettrofili al carbonio (Fig. 8).
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Fig. 8. Reazione di cross-coupling coinvolgente un reagente organometallico
Ma quali sono i metalli più utili per la formazione di legami C–C? Se si analizza la tavola
periodica (Fig. 9) si vedrà che escludendo gli elementi radioattivi e quelli tossici sono 58 i metalli
potenzialmente utilizzabili per la sintesi di reagenti organometallici.
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Fig 9. (da: E-ichi Negishi, Nobel Lecture 2010)
L'uso dei reagenti organometallici, in particolare quelli contenenti magnesio (reagenti di
Grignard), litio e rame ha consentito per la prima volta di avere a disposizione metodi per la
formazione di legami semplici C–C con un approccio ''Lego''. Tuttavia, come si vede dalla
tabella riportata nella Fig. 10 , alcune classi di reazioni di formazione di legami C–C rimanevano
inaccessibili, e anche per le altre permanevano limitazioni talvolta severe.
Fig 10. Reazioni di cross-coupling non catalizzate con reagenti organometallici (da: E-ichi
Negishi, Nobel Lecture 2010)
La catalisi dei metalli di transizione
Un catalizzatore è una sostanza chimica che riesce a promuovere una reazione aumentandone
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la velocità, rimanendo inalterata fino al termine della stessa.
Catalizzatori costituiti da sali di metalli di transizione (Fig. 11) sono stati usati fin dai primi anni
del secolo scorso per alcuni tra i più comuni processi industriali, come il processo Ostwald
(Nobel per la Chimica nel 1909). Questo processo, brevettato nel 1902, adoperava infatti un
catalizzatore a base di platino e di rodio per la produzione di acido nitrico.
Fig. 11. I metalli di transizione
Catalizzatori costituiti da sali di Rodio, di Palladio, di Platino e di Iridio, da soli o in
combinazione, sono presenti anche nelle marmitte catalitiche ormai presenti su tutti gli
autoveicoli.
Durante la seconda metà del 20° secolo, i metalli di transizione hanno iniziato a giocare un
ruolo fondamentale anche nella chimica organica, e questo ha condotto allo sviluppo di un
ampio numero di reazioni catalizzate da metalli di transizione per creare molecole organiche
sempre più complesse.
I metalli di transizione hanno un’abilità unica: riescono ad attivare vari composti organici e
attraverso questa attivazione essi possono catalizzare la formazione di nuovi legami.
Alcuni vantaggi dell'uso di metalli di transizione come catalizzatori sono di seguito riassunte:
- Le reazioni sono selettive
- I catalizzatori sono strutturalmente definiti, e consentono un accurato controllo dell'esito
delle reazioni
- Le reazioni hanno un'elevata "atom economy": un elevato numero di atomi presenti nei
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reagenti è incorporato nei prodotti
- Elevato potenziale per sintesi "green", benigne per l'ambiente.
Tra i metalli di transizione, il palladio (Pd) occupa senza dubbio un posto predominante
nell'impiego come catalizzatore per la formazione di legami C–C.
Perchè il palladio?
Il principio su cui si basa la catalisi del palladio nella formazione di nuovi legami semplici
carbonio-carbonio risiede nella formazione di intermedi nei quali uno o entrambi i frammenti
organici partner del coupling si legano al palladio mediante legami semplici Pd–C. Il palladio nel
corso della formazione di tali intermedi subisce un’ossidazione.
Gli stadi successivi del ciclo catalitico prevedono la formazione del nuovo legame semplice C–C
ed il ripristino del palladio allo stato di ossidazione originaria mediante una riduzione.
La chiave dell’intero processo è data dall’abilità unica del palladio di ridursi ed ossidarsi
ripetutamente in modo rapido e reversibile nel corso della reazione di coupling (Fig. 12).
Fig. 12. Schema semplificato della catalisi del palladio nel cross-coupling
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Più in particolare, le motivazioni per cui il palladio è così efficiente nel catalizzare le reazioni di
formazione di legami semplici C–C sono le seguenti:
a) 46° elemento nella tavola periodica, il Pd è un metallo di transizione della seconda riga, di
dimensioni atomiche medie (più grande del nichel, più piccolo del platino). Questo contribuisce
a molte delle sue proprietà chimiche, come una moderata stabilità dei suoi composti.
b) Il Pd favorisce gli stati di ossidazione 0 e +2. Il Pd ha una bassa tendenza a favorire processi
monoelettronici o radicalici, il che rende la chimica del Pd selettiva ed evita reazioni non
desiderate. Il Ni, infatti, spesso promuove reazioni ove avvengono processi redox
monoelettronici, mentre il Pt fornisce complessi sovente troppo stabili per essere sinteticamente
utili come intermedi in reazioni catalizzate dallo stesso metallo.
c) Il Pd forma complessi d8 e d10 con stati di ossidazione bassi (0 e +2). Questo rende il Pd
''soft'', e gli consente di formare legami forti con C e H. Inoltre, il Pd ha contemporaneamente
orbitali vuoti e pieni ad energie accessibili, e questo gli conferisce caratteristiche sia acide che
basiche secondo Lewis.
d) Il Pd ha elettronegatività di 2.2 (Pauling) e di 1.5 (Sanderson), e forma quindi composti Pd–C
relativamente poco polari e sufficientemente stabili.
Il contributo di Heck: il cross-coupling con alcheni
La possibilità di usare il palladio come catalizzatore nella sintesi organica iniziò a suscitare
l'interesse concreto dei chimici organici sintetici a partire dagli anni '50 del secolo scorso. In
quegli anni una compagnia tedesca, la Wacker Chemie AG, iniziò ad usare il palladio per
trasformare l'etilene in acetaldeide, un'importante materia prima per l'industria chimica usata ad
esempio per la produzione di leganti per vernici, come aromatizzante, come denaturante
dell'alcool etilico, nell'industria cartaria e nella produzione di acido acetico.
Sul finire degli anni '50 Richard F. Heck, che all'epoca lavorava per un'azienda chimica
americana, incuriosito dal successo del processo Wacker iniziò i suoi esperimenti usando il
palladio come metallo per promuovere reazioni di formazione di legami semplici C–C.
Nel 1968 Heck pubblicò in una serie di articoli i primi risultati dei suoi studi. Tra questi, la sintesi
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dello stirene, il monomero del polistirene, mediante la formazione di un legame semplice C–C
tra un atomo di carbonio dell'etilene e uno dei sei atomi di carbonio del benzene usando
fenilpalladio cloruro [PhPd(II)Cl], ottenuto dalla reazione di un reagente organomercurio con
LiPdCl3.
Nel 1972 Heck pubblicò un'importante modifica alle condizioni di reazione riportate in
precedenza. In questa nuova versione egli impiegò alogenuri organici come partner elettrofili
nella reazione catalizzata da palladio con alcheni.
Oggi questa versione è nota come reazione di Heck-Mizoroki, in riconoscimento anche dei
risultati ottenuti indipendentemente dal gruppo di ricerca di quest'ultimo e pubblicati per la prima
volta nel 1971.
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Il meccanismo semplificato della reazione di Heck-Mizoroki è illustrato nel seguente Schema 1.
Schema 1. Meccanismo semplificato della reazione di Heck-Mizoroki
La reazione inizia quando il catalizzatore attivo di Pd allo stato di ossidazione (0) reagisce con
l'alogenuro organico R4–X nello stadio detto addizione ossidativa. In questa reazione lo stato di
ossidazione del Pd passa formalmente da (0) a (+2) con la formazione di un composto R4PdX.
In questo processo si forma un nuovo legame palladio-carbonio, attivando l'atomo di C
dell'alogenuro alla successiva formazione del legame carbonio-carbonio. Nello stadio seguente
l'alchene si coordina al palladio, ed in questo modo nello stadio di inserzione può formarsi il
nuovo legame carbonio-carbonio insieme con un nuovo legame palladio-carbonio. Quindi, nello
stadio di beta-eliminazione e decomplessazione si ha il rilascio della molecola prodotto del
coupling. Infine, nello stadio di eliminazione riduttiva dalla specie HPdX si ha il rilascio di HX,
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co-prodotto della reazione, e la formazione di Pd(0) che è pronto per iniziare un nuovo ciclo
catalitico.
Il contributo di Negishi: la formazione di legami semplici C–C mediante
reagenti organozinco
Nel 1976 E. Negishi iniziò uno studio sistematico sulla reattività, in catalisi di Pd o di Ni, di
composti organometallici contenenti metalli di elettronegatività intermedia con alogenuri organici
con l’intento di individuare un metodo di formazione di legami semplici C–C più versatile e
selettivo di quanto fino ad allora fosse permesso dalle reazioni ci cross-coupling non catalizzate.
Dopo aver adoperato Al e Zr sia in catalisi di Pd che di Ni, nel 1977 Negishi introdusse l’uso di
composti organozinco quali partner nucleofilici nel cross-coupling catalizzato da Pd.
Tale scelta si rivelò un successo: le alte rese ottenute, la semplicità delle procedure e le elevate
selettività resero questo nuovo coupling un metodo sintetico di enorme importanza.
Questa procedura è oggi nota come coupling di Negishi.
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Il contributo di Suzuki: la formazione di legami semplici C–C mediante
reagenti organoboro
Nel 1979 A. Suzuki e coll. riportarono in due articoli che organoborani, in presenza di una base,
potevano essere usati come efficienti partner nucleofili in reazioni di cross-coupling catalizzate
da Pd con alogenuri organici.
Questa importante procedura, oggi nota come reazione di Suzuki-Miyaura (principale
collaboratore di Suzuki nel 1979), subì un notevole impulso applicativo quando si scoprì che
anche acidi boronici e loro esteri, facili da preparare, stabili e generalmente non tossici,
costituiscono validi nucleofili per tale coupling.
A onor del vero, occorre dire che i risultati ottenuti dal gruppo di Suzuki traggono probabilmente
la loro ispirazione da precedenti pubblicazioni degli stessi Heck, che nel 1975 riportò il coupling
di acidi boronici con alcheni usando palladio in quantità stechiometrica, e Negishi, che nel 1978
pubblicò un esempio di coupling di un alchinilborano con un alogenuro alchilico. Questo
naturalmente nulla toglie all'importanza degli studi di Suzuki, ed in particolare all'aver intuito il
ruolo fondamentale esercitato dalla base nel successo del coupling.
Il meccanismo delle reazioni di Negishi e di Suzuki-Miyaura
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Nelle reazioni di cross-coupling di Negishi e di Suzuki-Miyaura un composto organozinco od
organoboro, rispettivamente, reagisce con un organoalogenuro R2X (o un composto analogo
come un triflato o un sale di diazonio) in presenza di una quantità catalitica di un complesso di
Pd(0). La reazione porta alla formazione di un nuovo legame semplice C–C attraverso il
meccanismo illustrato nel seguente Schema 2.
Schema 2. Meccanismo delle reazioni di Negishi e di Suzuki-Miyaura
Il primo stadio delle due reazioni è identico a quello del cross-coupling di Heck-Mizoroki. Questo
stadio, come visto, è l'addizione ossidativa di R2X al Pd(0) a dare un composto organopalladio.
Nel secondo stadio il gruppo organico R1 legato allo Zn o al B è trasferito al palladio in un
processo chiamato transmetallazione. In questo modo due frammenti organici sono legati al
Pd(II). Nello stadio finale si forma il legame C–C ed il prodotto R1–R2 è rilasciato dal Pd. In
questo processo, il Pd(II) è ridotto a Pd(0), ed è per questo che tale stadio è chiamato
eliminazione riduttiva.
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Applicazioni delle reazioni di cross-coupling catalizzate da palladio
“The most fundamental and lasting objective of synthesis is not production of new compounds,
but production of properties.”
[G. S. Hammond, Norris Award Lecture (1968)]
Le reazioni di formazione di legami C–C catalizzate da palladio sviluppate da Heck, Negishi e
Suzuki hanno avuto un enorme impatto sulla chimica organica ed hanno trovato innumerevoli
applicazioni nella sintesi "target oriented". Tale ampio uso è legato alle blande condizioni
sperimentali che le accomunano, unite alla loro selettività generalmente elevata. I tre
cross-coupling sono stati applicati alla sintesi di un grande numero di prodotti naturali e di
composti biologicamente attivi strutturalmente assai complessi. Hanno anche trovato
applicazioni nella preparazione dei cosiddetti "fine chemicals" e nell'industria farmaceutica.
Alcuni esempi nell'uso delle reazioni di Heck-Mizoroki, di Negishi e di Suzuki-Miyaura nella
sintesi di prodotti naturali, di principi attivi di farmaci e di applicazioni industriali sono riportati di
seguito.
La reazione di Heck-Mizoroki è stata usata con successo in più di 100 sintesi totali di prodotti
naturali e di composti biologicamente attivi. Due esempi sono di seguito illustrati.
La reazione di Heck-Mizoroki è stata usata per creare il ciclo ad 8 termini del Paclitaxel
(Taxol®), un potente antitumorale estratto dalla corteccia di Taxus brevifolia la cui tossicità era
nota sin dai romani (Plinio il Vecchio racconta della morte di alcune persone avvenuta dopo
ingestione di vino conservato in botti di Tasso). Il Paclitaxel è attualmente usato, da solo o in
combinazione con altri farmaci, per il trattamento del cancro alle ovaie, ai polmoni, al seno, e
del sarcoma di Kaposi (legato all'AIDS). Il suo mercato mondiale era, nel 2005, superiore ai 2
miliardi di dollari.
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La chiusura del ciclo ad 8 termini non è banale, data la rigidità strutturale dello scheletro
triciclico presente nel Paclitaxel.
Nel secondo esempio una reazione di Heck-Mizoroki intramolecolare consente di costruire lo
scheletro della morfina, un alcaloide estratto da Papaverum somniferum. Potente analgesico
oppiaceo, venduto per la prima volta nel 1827 in Germania dalla farmacia che poi divenne
l'industria farmaceutica Merck, la morfina è lo "standard" degli analgesici per il trattamento dei
dolori acuti e cronici.
Anche le reazioni di Negishi e quella di Suzuki-Miyaura sono state frequentemente impiegate
per la sintesi di prodotti naturali. Il coupling di Negishi è stato ad esempio utilizzato in uno degli
stadi chiave della sintesi della Pumiliotossina A, un alcaloide tossico presente nella pelle delle
rane della famiglia delle Dendrobatidae e da loro usata a scopo di difesa contro i parassiti. A
causa della presenza della Pumiliotossina A e di altri alcaloidi tossici nella loro pelle queste
rane, native del Centro e Sud America, erano usate dagli indigeni per avvelenare le frecce
(tanto da essere comunemente conosciute come poison dart frogs).
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scala, e
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Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica?
Scritto da Fabio Bellina
Schema 3. Principi attivi di farmaci mediante reazioni di cross-coupling Pd-catalizzate
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Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica?
Scritto da Fabio Bellina
Schema 4. Alcuni ''Fine Chemicals'' ottenuti mediante reazioni di cross-coupling Pd-catalizzate
Conclusioni
L'introduzione di catalizzatori di metalli di transizione, e di complessi di Pd in particolare, ha
ampliato enormemente il campo di applicazione delle reazioni di cross-coupling. Come si vede
dalla tabella seguente, tratta dalla Nobel Lecture del Prof. Negishi, sostanzialmente tutti i tipi di
legami semplici C–C possono essere creati a patto di scegliere le opportune condizioni
sperimentali.
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Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica?
Scritto da Fabio Bellina
È importante
del
industriale
materiali,
innalzare
palladio.
radicalmente
sintesi,
che
Nobel
di composti
e Queste
sono
da
l'efficienza
per
e nella
cui
inoltre
modificato
laimpiegate
biologicamente
l'intera
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della
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l'approccio
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che
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ricercatori
di
contribuito
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per quella
catalizzate
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e
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della
hanno
ad
nuovi da
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Perché Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki hanno vinto il Premio Nobel 2010 per la Chimica?
Scritto da Fabio Bellina
Schema
Suzuki-Miyaura,
Fig.
2. Formazione
5. Pubblicazioni
e confronto
omogenica
annicon
1991-2010
dileunpubblicazioni
legame
sulle
semplice
reazioni
sul ''cross-coupling''
C–C
di Heck-Mizoroki, Negishi e
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