epatite cronica - e

EPATITE CRONICA
 E’ un’infiammazione cronica del fegato che si
protrae oltre i sei mesi (convenzionalmente).
 Cause di epatite cronica
 Alcool
 NASH (nonalcoholic steatohepatitis)
 Virus (HBV, HDV, HCV)
 Autoimmunità
 Alterazioni ereditarie del metabolismo:
•
•
•
•
•
Ferro
Rame
Alfa1antitripsina
Tesaurismosi (glicogeno, sfingolipidi)
Porfirie
EPATITE CRONICA VIRALE
La malattia cronica è determinata
dalla PERSISTENZA DELLA NOXA
PATOGENA
+
LA
RISPOSTA
INFIAMMATORIA DELL’ORGANISMO
NECROSI
+
INFIAMMAZIONE
+
FIBROSI
STORIA NATURALE DI UNA
EPATITE CRONICA VIRALE
VIREMIA PERSISTENTE
GPT
FASE
SINTOMATICA
V
N
FASE ASINTOMATICA
10
EPATITE CRONICA
INFEZIONE
ASINTOMATICA
20
30
CIRROSI
COMPENSATA
ANNI
CIRROSI
SCOMPENSATA
EPATOCARCINOMA
Riparazione del danno acuto
Cronicizzazione del danno
Cellule dei sinusoidi epatici
Endotelio sinusoidale
Cellule stellate
o di Ito
Epatocita
Kupffer Cell
Spazio di Disse
Cellula Stellata
Funzioni:
- Modulazione/riparazione
del danno.
- Regolazione
flusso
ematico (endoteline, NO)
Attivazione:
- aumento della proliferazione
cellulare;
- migrazione di queste cellule
nella sede di danno;
- aumento della contrattilità;
- produzione
di
matrice
extracellulare (fibrogenesi);
- secrezione di citochine;
- perdita della vitamina A
intracellulare.
ATTIVATA
a.a. 2008 - 09
FIBROSI
Capillarizzazione dei Sinusoidi
Fegato Normale
Basal membrane-like ECM in space of
Disse Quiescent vitamin A-rich hepatic
stellate cells Hepatocytic microvilli and
sinusoidal fenestrations
Epatite cronica
Fibrillar ECM in space of
Disse Activated hepatic
stellate cells Loss of
hepatocytic microvilli and
sinusoidal fenestrations
Progressione della epatite virale cronica
Cirrosi
Morte da
cause
epatiche
Epatite
cronica
HCC
Fattori dell’ospite:
(sesso, età, razza, fattori genetici
obesità, diabete, steatosi)
Coinfezioni
Alcool
Normale
Epatite cronica
Evoluzione della
architettura del
fegato nelle epatiti
virali croniche
Cirrosi
fibrosi e noduli di rigenerazione
Mortalità per Cirrosi e Tumore primitivo
del fegato (n) in Italia
25000
20000
15000
n
10000
5000
19
71
19
73
19
75
19
77
19
79
19
81
19
83
19
85
19
87
19
89
19
91
19
93
19
95
19
97
19
99
20
01
20
03
20
05
20
07
0
Anni
Cirrosi
HCC
Dati ISS - 2013
PERCHE’ IL PAZIENTE SI RIVOLGE AL
MEDICO ?
La maggioranza dei pazienti sono del tutto
asintomatici ed il riscontro dei segni della epatite
cronica è del tutto casuale .
Si rivolgono al medico per:
 Astenia persistente o facile affaticabilità
 Alterazione degli esami bioumorali (GOT, GPT, GT,
Fosfatasi Alcalina)
 Riscontro occasionale di HBsAg o Anti HCV (es. chi
dona il sangue)
 Segni già evidenti di epatopatia cronica avanzata
(epato-splenomegalia all’EO o ad una ecografia,
piastrinopenia)
Che cosa rileva il medico in caso di
epatite cronica ?
epatomegalia lieve o moderata,
fegato di consistenza lievemente
aumentata
splenomegalia (infrequente)
Indagini per la diagnosi di un’epatite cronica
 Documentare




l’elevazione
delle
transaminasi
per
almeno 6 mesi
Ricercare l’eziologia della epatite cronica
Valutare se è presente una compromissione della
funzione epatica
 Indici di sintesi: Albuminemia, colinesterasi, attività
protrombinica.
Verificare la presenza dei segni di epatite cronica
mediante un esame ecografico
Valutare l’indicazione ad una biopsia epatica 
grading e staging
Marcatori virali - 1
 HBsAg positivo, HbeAg positivo, HBcAb positivo, HBV DNA > 105
copie /ml o > 20.000 UI/ml, GPT  = epatite cronica da ceppo
“selvaggio”
 HBsAg positivo, HbeAb positivo, HBcAb positivo, HBV DNA > 105
copie /ml o > 20.000 UI/ml, GPT  = epatite cronica da ceppo
“mutato”
 HBsAg positivo, HBeAb positivo, HBcAb positivo, HBV DNA < 105
copie /ml o < 2.000 UI/ml, GPT  = portatore sano
 HBsAb positivo, HBeAg ed Ab negativo, HBcAb positivo, HBV DNA
negativo, GPT  = pregressa epatite B, soggetto guarito
 HBsAb ed Ag negativo, HBeAg ed Ab negativo, HBcAb positivo,
HBV DNA negativo, GPT  = pregressa epatite B molto lontana
nel tempo, soggetto guarito
 HBsAb positivo, HBeAg ed Ab negativo, HBcAb negativo, GPT  =
soggetto vaccinato
Marcatori virali - 2
 HDV Ab positivo, HDV RNA positivo, GPT  =
Epatite cronica
 HCV Ab positivo, HCV RNA positivo, GPT  =
Epatite cronica
 HCV RNA Qualitativo (risposta: SI/NO)
 HCV RNA Quantitativo (quante copie di virus o UI /
ml)
 Genotipizzazione HCV (quale tipo di virus
predomina)
 HCV Ab positivo, HCV RNA negativo, GPT  =
Pregressa infezione, soggetto guarito
Determinazione eziologica delle
epatiti croniche non virali
 Emocromatosi
 Indice di saturazione della transferrina > 45 %
 Ferritina > 1000 ng/ml
 Mutazioni del gene HFE (C282Y e H63D)
 Malattia di Wilson
 Ceruloplasmina ridotta e cupruria aumentata
 Mutazione del gene ATP7B
 Epatiti autoimmuni
 Aumento delle gammaglobuline (> 1gr/dl)
 ANA (> 1:80), SMA o LKM1 positivi (> 1:40)
PREVALENZA DEI FATTORI EZIOLOGICI IN 359
CASI DI CIRROSI IN ITALIA, ROMA
6,1
13,6
6,1
49,3
24,5
HBV
HCV
Alcool
Virus + alcool
Altre
Dati personali
EPATITI CRONICHE
RUOLO DELL’ECOGRAFIA
Parametri valutabili
 epatici
•
•
•
•
morfologia
margini
tessitura parenchimale
la ecogenicità del parenchima
 extraepatici
• asse spleno-portale
• milza
• linfonodi all’ilo epatico e del tripode celiaco
Quanto è progredita la
mia malattia ?
Quanto velocemente
progredisce la mia malattia ?
lento
Stage
Grade
Biopsia epatica
Vantaggi
+ Informazioni qualitative sulla struttura epatica e sul
grado di infiammazione e di fibrosi
+ Monitoraggio della evoluzione
+ Valutazione di cofattori di danno
Svantaggi
-
E‘ Invasiva
Può essere dolorosa
In genere necessita di ricovero in ospedale
Può essere gravata da complicanze: emoperitoneo,
coleperitoneo, pneumotorace (0.5 %)
Biopsia epatica
Tipologia in base
modalità di approccio
 Ecoassistita
 Ecoguidata o TAC guidata
 Laparoscopica
 Transgiugulare
alle
Parametri presi in considerazione nei
sistemi di scoring delle biopsie epatiche
Infiammazione portale
Infiammazione periportale
Necrosi
lobulare
focale
apoptosi
Necrosi confluente o a ponte
Fibrosi
ed
Epatiti croniche - Grade
Epatiti croniche - Stage
La Biopsia epatica è veramente il Gold Standard?
Metodi non invasivi: Elastografia Epatica Transiente (Fibroscan)
Il Fibroscan misura la rigidità
del tessuto epatico (Stiffness).
La Stiffness varia in funzione
della velocità con cui l’onda
ultrasonora inviata dalla sonda
attraversa l’area di parenchima
epatico analizzata.
La Regione di Interesse (ROI)
esplorata
durante
l’esame
elastografico si colloca tra i
2,5 ed i 6,5 cm al di sotto del
piano cutaneo e rappresenta
1/500 dell’intero parenchima
epatico.
Elastografia Epatica Transiente – Interpretazione del risultato e Accuratezza Diagnostica
Castera et al.
7,1 Kpa
9,5 Kpa
12,5 Kpa
Castera L. et al. Journal of Hepatology 48 (2008) 835–847
F0 –F1
METAVIR
SCORE
Ziol et al.
Fibrosi
Assente
F2
F3
Fibrosi
Significativa
8,8 Kpa
Fibrosi
Severa
9,6 Kpa
Cirrosi
14,6 Kpa
AUROC
F≥2
F≥3
F>4
Castera et al.
0,83
0,90
0,95
Ziol et al.
0,79
0,97
F4
75 Kpa
Il
Fibroscan
ha
dimostrato di avere
un’ottima accuratezza
nella diagnosi di cirrosi
e di assenza di fibrosi
mentre
discrimina
meno bene nei gradi di
fibrosi intermedia.
Il futuro della valutazione elastografica: ARFI (Acoustic Radiation Forse Impulse)
La tecnica elastografica ARFI (Acoustic radiation force
impulse) utilizza radiazioni acustiche di breve durata per
generare una dislocazione nell’area di interesse. Tale
dislocazione viene misurata come rapporto tra spostamento e
tempo e il risultato è espresso come Shear Wave Velocity
(m/sec).
Possiamo fare qualche cosa per
interrompere la progressione di
una epatite cronica ?
Terapia delle epatiti croniche
Abuso etilico
 Astensione assoluta dall’alcool
Emocromatosi
 Rimuovere il ferro dall’organismo
• Chelanti
• Salassi settimanali di 500 ml di
sangue (rimuovono 200 – 250 mg di
ferro)
Terapia delle epatiti croniche
Malattia di Wilson
 Rimuovere il rame dall’organismo
Epatiti autoimmuni
 Indurre immunosoppressione
Terapia delle epatiti croniche
Virali
 Eliminare il virus
• Epatite C
• PegInterferone + Ribavirina
• PegInterferone + Sofosbuvir + Ribavirina
• PegInterferone + Simeprevir + Ribavirina
• Regimi interferon free
– Sofosbuvir + Simeprevir + ribavirina
• Daclatasvir
• Ledipasvir
• Ombitasvir
• Dasabuvir
Genotipi HCV
a
4
c
b
2
6
5
c
a
1
a
3
b
a.a. 2008 - 09
b
Evolution of HCV genotype 1 treatment:
the present
96-99 %
100
63–79%
SVR rate (%)
80
60
42–54%
40
16–28%
20
2–7%
IFN
0
1990
PegIFN +
RBV2–4
IFN
+
RBV1
DAA
+
PegIFN +
RBV5,6
DAA
1
2000
2010
2020
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Telaprevir EU SmPC; 6. Boceprevir EU SmPC
Direct-Acting Antiviral Agents (DAA):
principali caratteristiche
C
E1
E2
p7
NS2
NS3
NS4A
NS4B
NS5A
NS5B
NS3/4A Protease Inhibitors (PI)
NS5B Nucleos(t)ide Inhibitors (NI)
High potency
Intermediate potency
Limited genotypic coverage
Pangenotypic coverage
Low barrier to resistance
High barrier to resistance
NS5A Inhibitors
NS5B Nonnucleoside Inhibitors (NNI)
High potency
Intermediate potency
Multigenotypic coverage
Limited genotypic coverage
Low barrier to resistance
Low barrier to resistance
5’UTR
Core
E1
E2
p7
Multiple Classes of DirectActing Antiviral Agents
NS2
NS3
NS4B
NS5A
Protease
Ribavirin
Polymerase
NS5A
Replication
Complex
Inhibitors
NS3
Protease
Inhibitors
Telaprevir
Boceprevir
Simeprevir
Asunaprevir
ABT-450
MK-5172
Faldaprevir
Sovaprevir
ACH-2684
3’UTR
NS5B
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
MK-8742
GS-5885
GS-5816
ACH-3102
PPI-668
GSK2336805
Samatasvir
*Representative list; may not be fully inclusive.
NS5B
NUC Inhibitors
Sofosbuvir
VX-135
IDX21437
ACH-3422
NS5B
Non-NUC
Inhibitors
Dasabuvir
BMS-791325
PPI-383
GS-9669
TMC647055
Costi:
Variabili
tra
16000 e 30000
euro
per
molecola
per
paziente
trattato
Terapia delle epatiti croniche
Virali
 Eliminare (?) il virus
• Epatite B
– Interferone
definito)
peghilato
(terapia
 Inibire la replicazione virale
• Epatite B
– Lamivudina
– Entecavir
– Tenofovir
• A tempo indeterminato
a
tempo
 Le epatiti croniche sono patologie infiammatorie del
fegato che durano da almeno 6 mesi.
 Possono avere cause diverse: le più frequenti sono
quelle virali e da abuso etilico.
 Il marcatore biochimico di un danno epatico cronico è
l’aumento elle transaminasi.
 In caso di epatite virale la diagnosi è basata sulla
identificazione del DNA (Virus B) e/o dell’RNA (Virus D
e C) nel siero.
 Una indagine anamnestica accurata è necessaria per
porre diagnosi di epatite cronica da alcool
 In caso di epatite autoimmune il marcatore è
rappresentato dalla presenza di autoanticorpi ed
ipergammaglobulinemia
 La determinazione a digiuno della ferritinemia
e dell’indice di saturazione della transferrina
sono indici della emocromatosi.
 La determinazione della ceruloplasmina e della
escrezione urinaria di rame, la presenza
dell’anello di Kayser Fleisher sono indici della
malattia di Wilson.
 Il dosaggio delle porfirine sieriche ed urinarie
consente la diagnosi di porfiria.
 Una corretta terapia delle epatiti croniche
presuppone
la
corretta
identificazione
dell’agente eziologico.