Firenze 17/4/2013
Progetto di ricerca: “Studio delle anomalie morfo-funzionali tiroidee, dell’incidenza
del deficit di GH e dell’efficacia della terapia sostitutiva in pazienti con sindrome di
Williams-Beuren”
La sindrome di Williams-Beuren (WBS; OMIM 194050) è una malattia genetica rara
con incidenza di circa uno su 15-20.000 nati vivi, caratterizzata dalla presenza di
anomalie cardiologiche (di solito stenosi sopravalvolare aortica, SSA), ritardo
psicomotorio, dismorfismi facciali caratteristici, oltre ad un profilo cognitivo e
comportamentale specifico (Tabella 1).
I soggetti con WBS presentano una facies caratteristica, con setto nasale appiattito e
punta del naso globosa, bocca larga, con labbro inferiore anteverso, guance
prominenti, edema periorbitale, epicanto e, spesso, iride 'a stella'. Con l'età, il viso
diventa più stretto e assume lineamenti grossolani.
Il profilo cognitivo è caratterizzato da deficit visuo-spaziale, che contrasta con le
buone capacità di linguaggio. I bambini affetti presentano un comportamento
ipersociale e interagiscono bene con le altre persone, sono molto sensibili al rumore
(iperacusia) e hanno buone capacità musicali.
La prevalenza delle carie è elevata e si associa, a volte, a ipoplasia dello smalto. Dal
punto di vista oftalmologico, il 40% di questi bambini presenta strabismo e/o difetti
di rifrazione.
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Tabella 1. Frequenza delle anomalie associate alla sindrome di Williams
Caratteristiche fenotipiche
Ipersensibilità al suono
Microdontia
Malocclusione
Anomalie cardiovascolari
Ipertensione
Enuresi
Anomalie strutturali apparato urinario
Infezioni ricorrenti delle vie urinarie
Nefrocalcinosi
Difficoltà di alimentazione
Costipazione
Diverticoli colici
Cute lassa
Ernie (inguinali e/o ombelicali)
Ipermobilità articolare
Anomalie del cammino
Bassa Statura
Frequenza (%)
90
95
85
80
50
50
20
30
<5
70
40
30
90
40-50
90
60
50
Come riportato prima, si possono osservare già alla nascita malformazioni vascolari
(75%), come la stenosi sopravalvolare aortica e la stenosi dell'arteria renale, che può
causare ipertensione arteriosa reno-vascolare. Vi può anche essere un’ipercalcemia,
soprattutto in epoca neonatale, che può evolvere in nefrocalcinosi.
Dal punto di vista genetico, la WBS è dovuta ad una microdelezione cromosomica
della regione q11.23 del cromosoma 7, rilevata generalmente dalla FISH (ibridazione
in situ fluorescente), che permette la diagnosi nel 95% dei casi; un’altra possibilità è
offerta, per una migliore caratterizzazione della delezione, dal cosiddetto “cariotipo
molecolare”.
Questa microdelezione, che di solito è sporadica, comporta la perdita di alcuni geni,
compreso il gene dell'elastina. Il 96% dei casi mostra, infatti, una delezione di circa
1,5 Mb nella regione 7q11.23 fiancheggiata da due dupliconi di 400kb con il 95% di
omologia reciproca. Il restante 4% dei casi è dovuto, invece, all'inversione della
stessa regione cromosomica.
Follow-up
L’evolutività della WBS richiede il monitoraggio degli apparati a rischio, per
controllare e prevenire le possibili complicanze. Di seguito sono indicate le indagini
cliniche e di laboratorio raccomandate, le possibili patologie che fanno parte della
storia naturale della WBS e la cadenza dei controlli:
• Problemi auxologici: bassa statura, microcefalia, obesità, pubertà anticipata; sono
indicati controlli periodici per il peso, l’altezza e la circonferenza cranica, utilizzando
le curve di accrescimento specifiche per la sindrome.
• Problemi oculistici: strabismo e astigmatismo; i controlli periodici devono essere
concordati con lo specialista in relazione al problema di base.
• Problemi otorinolaringoiatrici: otiti medie ricorrenti; i controlli periodici prevedono
l’esame audiometrico per lo screening di una eventuale ipoacusia conduttiva.
• Problemi odontostomatologici: malocclusione, agenesia di alcuni denti, ipodontia;
sono indicate visite odontoiatriche annuali dopo i 3 anni e ortodontiche dopo gli 8
anni.
• Apparato cardiovascolare: stenosi aortica sopravalvolare, stenosi periferiche delle
arterie polmonari, ipertensione arteriosa. Sono indicati controlli periodici: a) quando
l’ecocardiografia identifica una condizione patologica gli esami devono essere
eseguiti periodicamente, secondo le indicazioni del cardiologo; b) quando
l’ecocardiografia è normale il controllo deve essere annuale; c) è indicata la
misurazione annuale della pressione ai quattro arti per monitorizzare il rischio di
ipertensione arteriosa.
• Problemi gastrointestinali: difficoltà alla alimentazione, vomito secondario a
reflusso gastro-esofageo, ernia iatale, stipsi, prolasso rettale, diverticolite; sono
indicati controlli periodici e il trattamento dietetico per prevenire la stipsi.
Intolleranza al glutine: sono opportuni controlli periodici dei markers della malattia
celiaca.
• Problemi renali: malformazioni delle vie urinarie, infezioni urinarie ricorrenti,
enuresi; sono indicati controlli periodici, in particolare: a) l’ecografia renale e
vescicale ogni 3 anni; b) l’esame delle urine ogni anno; c) la determinazione della
creatininemia e dell’azotemia ogni 2 anni.
• Metabolismo del calcio: ipercalcemia, ipercalciuria; è indicato: a) il controllo della
calcemia ogni 2-4 anni e al momento della comparsa di sintomi correlati ad un
aumento dei suoi valori; b) l’esame delle urine per lo studio del rapporto
calciuria/creatininuria ogni 2 anni, se il test è normale; c) la misurazione dell’apporto
di calcio con la dieta; d) la valutazione nefrologica in caso di nefrocalcinosi.
• Problemi ortopedici: contratture articolari, sinostosi radio-ulnare, cifoscoliosi; sono
indicati controlli ortopedici annuali a partire dall’età di 3 anni.
• Patologia tiroidea: ipotiroidismo; sono indicati controlli periodici e il dosaggio
degli ormoni tiroidei alla nascita e, successivamente, ogni 4 anni, con scadenze più
ravvicinate se i valori sono alterati (vedi paragrafo successivo).
• Problemi neurologici: ipotonia centrale, ipertonia periferica, iperreflesia , raramente
malformazioni cerebrale (Arnold-Chiari tipo I) e ictus cerebrovascolari; sono
indicate visite neurologiche annuali e, quando indicato, esami neuroradiologici.
• Problemi psicologici/psichiatrici: ritardo dello sviluppo psicomotorio, ritardo del
linguaggio (caratteristica l’abilità linguistica e il deficit visivo-spaziale), disturbi del
comportamento (ipersensibilità ai rumori, ansia, difficoltà nell’attenzione), disturbi
del sonno; sono indicate valutazioni psicologiche periodiche, valutazioni
psichiatriche alla comparsa dei sintomi, polisonnografia in presenza di disturbi del
sonno.
• Problemi anestesiologici: le complicazioni successive all’anestesia e le morti
improvvise sono state documentate molto raramente; ogni intervento in anestesia
deve essere monitorizzato dal pediatra, dal cardiologo e dall’anestesista.
Caratteristiche auxo-endocrinologiche e presenza di deficit di GH
La bassa statura rappresenta una delle caratteristiche principali della WBS (Morris et
al, 1988; Boscherini et al, 1993; Pankau et al, 1992); per questo sono disponibili
delle curve di crescita specifiche (Pankau et al, 1992).
Circa 2/3 dei pazienti presentano un ritardo di crescita prenatale, mentre altri possono
mostrare una ridotta crescita postatale e nella prima infanzia. La velocità di crescita
tende a migliorare generalmente dopo 3-4 anni d’età, ma la loro statura adulta è al di
sotto dei limiti per la popolazione normale (Morris et al, 1988), ed inferiore a quanto
atteso dal potenziale genetico basato sull’altezza dei genitori. Spesso vi è una
proporzione tra arti e tronco a sfavore dei primi.
È stato evidenziato nel sesso femminile la presenza di due diversi patterns di crescita,
legati alla diversa età di inizio dello sviluppo puberale (anticipato e normale rispetto
alla popolazione generale) e caratteristiche di maturazione ossea (Partsch et al,1999).
Infatti il circa il 20% delle ragazze con WBS, contrariamente a quanto fino a pochi
anni fa ritenuto (Scothorn & Butler, 1997; Cherniske et al, 1999; Douchi et al, 1999;
American Academy of Pediatrics, Committee on Genetics, 2001) può sviluppare una
pubertà precoce gonadotropino-dipedente (Partsch et al,1999). Altre hanno invece un
età di inizio dello sviluppo puberale nel range normale per età. Globalmente, l’età
della prima mestruazione è più precoce rispetto alla popolazione generale, variando
tra 10,3 anni (Morris et al, 1988) e 11,6 anni (Pankau et al, 1992). Di più difficile
interpretazione i dati sui soggetti di sesso maschile; per quanto possibile, i dati
evidenzierebbero un inizio puberale anticipato rispetto alla popolazione generale.
Infine, molti individui con WBS hanno un aspetto “vecchieggiante” per la presenza
di lipodistrofia.
Non vi sono studi sulla frequenza del deficit di GH nei pazienti con WBS. Noi
abbiamo diagnosticato questa patologia in un nostro paziente con WBS che
presentava notevole bassa statura e ridotta velocità di crescita. La terapia è stata
finora eseguita per pochi mesi per cui non abbiamo ancora elementi per giudicare
sulla sua efficacia e sugli eventuali effetti collaterali in particolare nei riguardi
dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide. Vi sono in letteratura pochissimi casi di WBS
con deficit classico di GH e sottoposti al trattamento: la risposta in termini di crescita
staturale è stata buona, senza effetti collaterali. Non vi sono motivi per pensare che in
questa sindrome l’incidenza del deficit di GH possa essere differente rispetto alla
popolazione generale. Pensiamo sia interessante controllare questo dato e anche la
risposta alla terapia con GH nei pazienti con WBS, in cui sia diagnosticato il deficit
dell’ormone, in una casistica maggiore in modo da poterne trarre elementi utili a
chiarire i due punti.
Funzione e morfologia tiroidea
Fino a non molti anni fa, la presenza di un’alterata funzione tiroidea nella WBS era
ritenuta poco frequente; solo alcuni studi avevano descritto che circa il 25% dei
pazienti presentavano alti valori di TSH, ma con normali livelli di fT4 ed assenza di
gozzo ed autoanticorpi antitiroide. Queste modificazioni apparivano essere transitorie
ed i livelli di TSH tendono a normalizzarsi dopo i dieci anni di vita.
Ipotiroidismo congenito. La presenza di casi di ipotiroidismo congenito in soggetti
con WBS è raramente descritta. In una paziente con WBS è stata riportata la
presenza di una ectopia tiroidea ed in un’altra è stata osservata una
ipertireotropinemia, legata probabilmente alla presenza di una emiagenesia tiroidea.
Ipotiroidismo acquisito non autoimmune. Sono stati descritti vari pazienti con WBS
in cui l’ipotiroidismo acquisito dopo la nascita era dovuto a difetti strutturali della
ghiandola come ipoplasia totale o parziale, più frequente, o emiagenesia, rara, con
maggiore coinvolgimento del lobo sinistro rispetto al destro
Sono state osservate infine forme di tiroidite autoimmune, ma molto rare (Tabella 2).
Tabella 2. Caratteristiche delle anomalie tiroidee nella sindrome di Williams
Anomalia
Ipotiroidismo congenito
Ipotiroidismo acquisito non autoimmune
Malattia tiroidea autoimmune
Caratteristiche
Descritto raramente
Relativamente frequente
Molto rara
Razionale dello studio
La causa dell’anormale morfologia e sviluppo della ghiandola tiroide nei pazienti con
sindrome di Williams è sconosciuta e non sappiamo, inoltre, perché il lobo sinistro
sia maggiormente coinvolto rispetto al destro. Appare interessante notare che è
sconosciuto come alcuni pazienti con WBS presentino una condizione di
eutiroidismo con così marcate ipoplasie tiroidee.
Inoltre non è dato sapere come sia l’evoluzione dello sviluppo tiroideo in questi
pazienti, essendo stati condotti ad oggi solo studi trasversali.
A questo scopo ci proponiamo di seguire i pazienti in età pediatrica con WBS
longitudinalmente con una valutazione periodica non solo della loro funzionalità
tiroidea e del profilo anticorpale, ma anche della morfologia tiroidea documentando
la crescita della ghiandola tiroide.
Lo studio prevede la valutazione semestrale di fT4, TSH ed annuale degli anticorpi
anti tireo-perossidasi (antiTPO) ed antitireoglobulina (antiTG), oltre alla esecuzione
di una ecografia tiroidea annuale con calcolo del volume tiroideo in relazione alle
misure antropometriche dei pazienti.
Lo scopo dello studio sarà anche quello di valutare longitudinalmente
l’accrescimento
della ghiandola tiroidea in modo da evidenziare la genesi e
l’evoluzione dell’ipoplasia tiroidea in questi pazienti.
Inoltre in tutti i pazienti sarà controllata periodicamente la crescita staturo-ponderale
ed in quelli che avranno i criteri auxologici previsti dalla nota 39 AIFA per la statura
sarà effettuato lo studio della funzionalità somatotropinica mediante test ti stimolo
con clonidina ed arginina, in modo da poter diagnosticare la presenza di deficit di
GH ed instaurare terapia sostitutiva. Questo ci permetterà di valutare sia l’incidenza
di questa patologia nei soggetti con WBS che l’efficacia e gli eventuali effetti
collaterali della terapia con GH.
Prof Salvatore Seminara
Direttore della Scuola di Specializzazione in Pediatria
Università degli Studi di Firenze
