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INFEZIONI DEL SISTEMA
NERVOSO CENTRALE
Gruppo di Esperti:
F. De Rosa, G. Di Perri, P. Grossi, F. Pea, G. Tomei, V. Vullo
Coordinatore Operativo: M. Arlotti
Coordinamento Generale:
Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma
INTRODUZIONE
Perché l’ascesso cerebrale
batterico
• Relativa rarità rispetto ad altre infezioni, ma indubbia
gravità
• Mancanza di Linee Guida e documenti di indirizzo
• Difficoltà del trattamento e necessità di un approccio
multidisciplinare per ottenere un outcome favorevole
Definizioni
• Focolaio suppurativo cerebrale che inizia come un’area
locale di cerebrite ed evolve in circa 14 giorni
• Ascessi di origine “esogena” quando causati da traumi
cranici o interventi chirurgici
• Ascessi di origine “endogena” quando originati da
infezioni di strutture contigue (otiti medie, mastoiditi,
sinusiti, infezioni dentarie) o risultato di infezioni
ematogene da sedi lontane (endocarditi infettive, malattie
cardiache congenite, infezioni polmonari….)
• Ascessi di origine sconosciuta quando la sede di partenza
non è determinabile
Background
• Nonostante le moderne tecniche di neuroimaging, l’evoluzione delle
tecniche neurochirurgiche, l’affinamento delle tecniche colturali e la
disponibilità di nuovi antibiotici, l’ascesso cerebrale rimane ancora
oggi causa di severa disabilità o di morte
• La gestione dell’ascesso cerebrale richiede spesso l’intervento
chirurgico, una adeguata terapia antibiotica e la bonifica della fonte
primaria di infezione
• La terapia antibiotica è compendio essenziale del management e in
casi selezionati, può essere utilizzata da sola, senza l’intervento
chirurgico
• Un regime antibiotico “ideale” dovrebbe contenere farmaci attivi
sulla flora batterica causa della infezione, che abbia una buona
penetrazione nel tessuto cerebrale e nel pus intracranico, dotato di
un buon profilo di tollerabilità nella somministrazione prolungata e
somministrabile sia per via parenterale che per os
METODOLOGIA
Metodologia di Lavoro
• Rivalutazione delle aree tematiche e declinazione di una di
queste in quesiti di ricerca
• Applicazione stringhe di ricerca
• Criteri di inclusione per la scelta degli studi (PICOD)
• Quesiti e criteri di inclusione non sono stati più cambiati
• Valutazione della qualità degli studi con strumenti validati e
dichiarati
Rivalutazione delle aree tematiche
e scelta dei quesiti di ricerca
AREE TEMATICHE ORIGINALI
•
PROCEDURE DIAGNOSTICHE
(laboratorio, imaging, diagnosi
eziologica, diagnostica invasiva)
•
MANAGEMENT (criteri di scelta delle
modalità di gestione (terapia
antibiotica e chirurgica; criteri
farmacocinetici/dinamici che
guidano la scelta di differenti
antibiotici)
•
PROFILASSI primaria (fistole
liquorali) e secondaria
ELEMENTI CONSIDERATI NELLA
SCELTA DELLA DELL’AREA TEMATICA
E DEI QUESITI DI RICERCA
•
PROCEDURE DIAGNOSTICHE La
letteratura confronta in questo ambito
prevalentemente tecniche di imaging
(mancano competenze, tempo e si ritiene
l’area più lontana dalla mission del
gruppo). La diagnosi eziologica viene
comunque recuperata nei quesiti
riguardanti il management
•
PROFILASSI Formulare quesiti sulla
profilassi avrebbe comportato una
ulteriore revisione sistematica e si è
preferito rimanere anche in questo caso
più aderenti alla mission del gruppo
Quesiti GISIG
Infezioni del SNC
Viene declinata in precisi quesiti di ricerca l’area tematica relativa alla
gestione degli ascessi cerebrali
1) Quali sono,se esistono, le caratteristiche dei pazienti con ascesso
cerebrale batterico che possono condizionare la scelta della sola terapia
antibiotica rispetto a quella chirurgica?
1a)
Qual è l’efficacia di differenti schemi di antibiotico terapia nel trattamento
dell’ascesso cerebrale batterico?
Outcome
Tollerabilità
Costo-efficacia
QoL
1b)
Qual è l’antibiotico o le associazioni di antibiotici con farmacocinetica/dinamica
più favorevole nell’ambito del SNC utilizzabile/i nella terapia dell’ascesso cerebrale
batterico?
2) Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nel
trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?
Metodologia di Lavoro
• Rivalutazione delle aree tematiche e declinazione di una di
queste in quesiti di ricerca
• Applicazione stringhe di ricerca
• Criteri di inclusione per la scelta degli studi (PICOD)
• Quesiti e criteri di inclusione non sono stati più cambiati
• Valutazione della qualità degli studi con strumenti validati e
dichiarati
Stringhe di ricerca
Quesito 1
•
Brain Abscess/therapy"[MAJR] AND
"Anti-Bacterial Agents"[MAJR] AND
(("1"[PDat]:"2008/06/30"[PDat])) 114
di cui 11 review
•
Brain abscess/drug therapy [MeSH]
AND Brain abscess/surgery [MeSH]
NOT Tuberculosis (limiti non
applicati) 194 di cui 28 review
• Brain abscess/drug therapy
[MAJR] AND Brain
abscess/surgery [MAJR] NOT
Tuberculosis 17 di cui 5 review
Nessun limite applicato
Quali sono, se esistono, le
caratteristiche dei pazienti con
ascesso cerebrale batterico
che possono condizionare la
scelta della sola terapia
antibiotica rispetto a quella
chirurgica?
Stringhe di ricerca
Quesito 1a
•
Brain abscess/therapy [MAJR] AND
Anti-bacterial agents [MAJR] NOT
Tuberculosis LIMITE CRONOLOGICO:
da 01/01/1978 a 31/08/2008 95 di cui 9
review
•
((Brain OR intracerebral OR intracranial
OR cerebral) AND abscess) AND
therapy AND Anti-bacterial agents NOT
Tuberculosis con limite agli ultimi 30
anni e lavori in lingua inglese 342 di
cui 74 review
Qual è l’efficacia delle
differenti terapie antibiotiche
nella terapia dell’ascesso
cerebrale batterico?
• Outcome
• Tollerabilità
• Costo-efficacia
• QoL
Stringhe di ricerca
Quesito 1b
•
Anti-bacterial agents AND
pharmacokinetics AND (cerebrospinal
fluid OR brain abscess) NOT
Tuberculosis con limite agli ultimi 30
anni e lavori in lingua inglese 95 di cui
9 review
•
(brain abscess[MeSH Terms]) AND
(antibiotic penetration) 23 di cui 7
review
Qual è l’antibiotico o le
associazioni di antibiotici con
farmacocinetica più favorevole
nell’ambito del SNC
utilizzabile/i nella terapia
dell’ascesso cerebrale
batterico?
Stringhe di ricerca
Quesito 2
•
"Brain Abscess/surgery"[MAJR] AND
(("1"[PDat]:"2008/06/30"[PDat])) 392 di
cui 35 review
• Brain Abscess AND Surgery AND
(("2008/07/01"[PDat]:"2008/09/20"[PD
at])) 9 di cui 2review
• Brain abscess/surgery [MAJR] NOT
Tuberculosis 199 di cui 29 review
•
((Brain OR intracerebral OR intracranial
OR cerebral) AND abscess) AND (surgical
treatment OR Operative surgical
procedures) NOT Tuberculosis 7
Qual è il miglior approccio
chirurgico in termini di outcome
nel trattamento dell’ascesso
cerebrale batterico?
Metodologia di Lavoro
• Rivalutazione delle aree tematiche e declinazione di una di
queste in quesiti di ricerca
• Applicazione stringhe di ricerca
• Criteri di inclusione per la scelta degli studi (PICOD)
• Quesiti e criteri di inclusione non sono stati più cambiati
• Valutazione della qualità degli studi con strumenti validati e
dichiarati
Quesito 1
Quali sono, se esistono, le caratteristiche dei pazienti con ascesso
cerebrale batterico che possono condizionare la scelta della sola
terapia antibiotica rispetto a quella chirurgica?
CRITERI DI INCLUSIONE
• Pazienti di ogni età, ascessi primitivi e post-chirurgici di qualsiasi
dimensione, ultimi 30 anni
• Intervento: qualunque trattamento per la cura degli ascessi
cerebrali batterici
• Comparison: qualunque confronto tra qualunque schema
antibiotico vs approccio chirurgico utilizzato per il trattamento
dell’ascesso cerebrale batterico
• Outcome: sopravvivenza, esiti a distanza, QoL, tempo di
guarigione, tempo di riduzione, frequenza delle recidive
• Disegno: pubblicazioni in lingua inglese RCT e qualsiasi disegno
comparativo dichiarato come tale o che si evinca dallo studio
Quesito 1a
Qual è l’efficacia di differenti schemi di antibiotico terapia nel
trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?
CRITERI DI INCLUSIONE
• Pazienti di ogni età, ascessi primitivi e post-chirurgici di qualunque
dimensione, ultimi 30 anni
• Intervento: qualunque trattamento antibiotico utilizzato per trattare
ascessi cerebrali batterici
• Comparison: qualunque confronto tra qualunque schema
antibiotico utilizzato per il trattamento dell’ascesso cerebrale
batterico
• Outcome: sopravvivenza, esiti a distanza, tempo di guarigione,
frequenza delle recidive, QoL
• Disegno: pubblicazioni in lingua inglese RCT e qualsiasi disegno
comparativo dichiarato come tale o che si evinca dallo studio
Quesito 1b
Qual è l’antibiotico o le associazioni di antibiotici con
farmacocinetica/dinamica più favorevole nell’ambito del SNC
utilizzabile/i nella terapia dell’ascesso cerebrale batterico?
CRITERI DI INCLUSIONE
• Pazienti di ogni età, ascessi primitivi e post-chirurgici di qualunque
dimensione ultimi 30 anni
• Intervento: valutazione della farmacocinetica di qualunque
antibiotico nell’ambito del SNC
• Comparison: qualunque confronto tra caratteristiche
farmacocinetiche di qualunque antibiotico nell’ambito del SNC
• Outcome: concentrazioni terapeutiche nell’ambito del SNC
• Disegno: pubblicazioni in lingua inglese RCT e qualsiasi disegno
comparativo dichiarato come tale o che si evinca dallo studio
Quesito 2
Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nel
trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?
CRITERI DI INCLUSIONE
• Pazienti di ogni età, ascessi primitivi e post-chirurgici, ultimi 30 anni
• Intervento: qualunque approccio chirurgico utilizzato nel trattamento
dell’ascesso cerebrale (drenaggio stereotassico, escissione
primaria, approccio transmastoideo…….)
• Comparison: qualunque confronto tra qualunque approccio
chirurgico utilizzato nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico
• Outcome: sopravvivenza, esiti a distanza, tempo di guarigione,
frequenza delle recidive
• Disegno: pubblicazioni in lingua inglese RCT e qualsiasi disegno
comparativo dichiarato come tale o che si evinca dallo studio
Selezione della letteratura
Question 1
Question 1a
Titles selected = 15
Cohort designs with
declared comparisons or
derived from the text = 6
RCT = 0
Series of cases in which a
comparison was derived
from the text = 6
Series of cases eliminated
as they were collected
mainly before 1975 = 3
Titles selected = 18
RCT = 0
Cohort designs with
declared
comparisons or
derived from the text
=0
Cases and case
series = 15
Syntheses or systematic
revisions = 3
Selezione della letteratura
Question 2
Question 1b
Titles selected = 30
RCT=0
Cohort designs with
declared comparisons or
derived from the text = 0
Cases and case series = 6
Syntheses or
systematic
revisions = 2
Titles selected = 27
Cohort designs with
declared comparisons or
derived from the text = 5
RCT = 0
Case studies in which
comparisons could be
taken from the text = 22
Metodologia di Lavoro
• Rivalutazione delle aree tematiche e declinazione di una di
queste in quesiti di ricerca
• Applicazione stringhe di ricerca
• Criteri di inclusione per la scelta degli studi (PICOD)
• Quesiti e criteri di inclusione non sono stati più cambiati
• Valutazione della qualità degli studi con strumenti validati e
dichiarati
Metodologia della valutazione
Scala di valutazione della Qualità
• Per l’analisi degli studi di coorte e degli studi caso-controllo
è stata utilizzato la NEWCASTLE-OTTAWA QUALITY
ASSESSMENT SCALE che prevede una sezione dedicata agli
studi caso-controllo ed una agli studi di coorte (è una delle
più utilizzate, non ha punteggio, facile applicazione)
• La sezione dedicata agli studi di coorte prevede tre aree
(selezione; comparabilità; outcome) con un totale di 8 items
• Fino ad 1 item sbagliato/non chiaro comporta una
valutazione di basso rischio di bias
• Fino a 3 items sbagliati/non chiari medio rischio di bias
• Oltre 3 items sbagliati/non chiari un elevato rischio di bias
Metodologia della valutazione
Griglia generale per l’estrazione dati
Identificativo
dello Studio
Obiettivi dello
studio
Disegno dello
studio
Popolazione dello
studio
Intervento
considerato
Autore,
citazione, o
numero
identificativo
Solitamente si
trova nelle ultime
righe
dell’introduzione
RCTs, casocontrollo,
studio di
coorte, altri
Il numero di
pazienti trattati, il
numero di
soggetti esposti,
ecc.
La terapia in
esame, il
fattore di
rischio, ecc.
Outcome dello
studio
Rapporto
nom/den esposti
Rapporto
nom/den
controlli
Qualità dello
Note
studio (Si
esprime in rischio
di bias)
Il risultato nel
confronto del
quale si giudica
l’intervento in
esame
(mortalità,
sviluppo di
malattia, ecc.)
Il rapporto tra
soggetti esposti
all’intervento
considerato e
quelli che
sviluppano
l’outcome (pos o
neg)
Il rapporto tra
soggetti non
esposti
all’intervento
(gruppo di
controllo)
Da valutare
attraverso le
scale disponibili
(nel nostro caso è
stata usata la
Newcastle-Ottawa
Scale, NOS)
Impressioni
personali sullo
studio preso in
esame
Metodologia della valutazione
delle serie di casi
Descrizione del pz
(id/sigla)
Eta’ (anni o mesi se
<2 anni )
Sesso(M/F)
Comorbidità
Fattori di rischio (sede
infezione primaria)
Presentazione
Durata sintomi prima
della diagnosi
Sintomi
Segni
GCS all’esordio
Diagnosi
Diagnostica immagini
Dimensioni dell’ascesso
Numero degli ascessi
Diagnosi eziologica
Intervento chirurgico
Escissione (criteri di
scelta)
Drenaggio con craniotomia
(criteri di scelta)
Aspirazione (criteri di
scelta)
Effetti avversi (quali e da
quando)
Terapia antibiotica
empirica
Tipo di terapia
antibiotica empirica
Regime (caratteristiche,
dose,..)
Durata (gg, settimane,)
Effetti avversi (quali e da
quando)
Terapia antibiotica mirata
Tipo di terapia
antibiotica empirica
Regime (caratteristiche,
dose,..)
Durata (gg, settimane,)
Effetti avversi (quali e da
quando)
Terapia steroidea
Tipo di terapia
steroidea
Regime (caratteristiche,
dose,..)
Durata (gg, settimane,)
Effetti avversi (quali e da
quando)
Follow up
Durata
Eventi (morte, esiti
neurologici,convulsioni..)
Esito
Perso / rivedibile
Outocome
Favorevole
(guarigione o esiti
lievi)
Sfavorevole (esiti moderati o
gravi. Condizoni iniziali
immodificate o peggiorate)
Complicanze inattese
Effetti collaterali
Note
Identificativo dell’autore
del rapporto
Checklist valutazione qualità Case
Report/Serie di casi
(adattata da Canadian Medical Association Journal)
Score
1…9
SUMMARY
Il summary fornisce una descrizione coincisa del caso e delle sue implicazioni ?
INTRODUZIONE
Si tratta di un caso/i raro/i o insolito/i con importanti implicazioni per la pratica clinica?
È stata data una giustificazione logica ed adeguata alla presentazione del caso?
È stata fatta una revisione adeguata della letteratura?
DESCRIZIONE DEL CASO
La descrizione del/i caso/i è breve ma esauriente?
La descrizione del/i caso/i è chiara?
I risultati delle indagini e dei trattamenti inclusi i dosaggi, il programma e la durata del trattamento
sono descritti in maniera adeguata?
I risultati dei test di laboratorio meno comuni sono accompagnati dai valori normali?
COMMENTI
La diagnosi presentata dall’
dall’autore è supportata dalle evidenze?
Vengono prese in considerazione e respinte altre spiegazioni plausibili?
Vengono discusse le implicazioni e la rilevanza del/i caso/i?
L’evidenza che supporta le raccomandazioni dell’
dell’autore è presentata in maniera adeguata?
L’autore fornisce delle direttive per l’
l’esame o la gestione in futuro di casi analoghi?
Metodologia della valutazione
delle serie di casi
• 9 = completamente
rappresentato/d’accordo
(ben documentato)
• 7-9 = molto
presente/d’accordo
• 4-6 = abbastanza
presente/abbastanza
d’accordo
• 2-3 = poco presente/poco
d’accordo
• 1 = assente/per nulla
d’accordo
• Giudizio complessivo di
qualità del Report:
•
buono
scarso
discreto
Valutazione della qualità
metodologica di fonti primarie
In analogia della metodologia adottata dal GRADE Working Group (Grading
quality of evidence and strength of recommendations BMJ 2004;328;14909), per valutare la qualità delle prove è necessario considerare:
1. Disegno dello studio (e.g. RCT, studi di coorte)
2. Qualità e difetti dello studio (e.g. modalità di assegnazione, cecità,
follow-up)
4. Riproducibilità (“consistency”) dei risultati
5. Diretta applicabilità (“indirectness”) dei risultati in termini di:
– popolazione (es. pts. più anziani, più malati, ecc.)
– interventi (es. farmaci della stessa classe)
– outcome (clinicamente rilevanti vs. surrogati)
– confronti (testa a testa: A - C rispetto ad A - B & C – B)
Tabella delle evidenze
▼
Disegn
o studio
(RCT=4;
St.oss.2;…)
1. Studio
prospettic
o
senza
gruppo
controllo:
2
2. Studio
retrospettivo. 2
Limiti
Grado
Applicabil.
qualità riproducibilità (-1 o –2)
studio (inconsistency
)
(-1 o –2)
(-1)
▲
Precisione
(-1)
Probabili
tà
Bias
(-1)
Grado
associaz.
(+!,+2)
%
dose/risp.
(+1)
Riduz.
confendenti
(+1)
Totale
score
qualità
(*)
-1
=
=
=
=
+1
+1
=
3
=
=
=
-1
-1
=
+1
=
1
alcuni:
buon
effetto
non
difetti
non
difetti
dati
bias
non
non
grado di
terapia su
riproducibili
applicabilit
puntualmen
poco
evidente
criteri
associazio
%
tà
à
te raccolti e probabi
selezion
ne con
miglioram. riduzione
riferiti
li
elementi
e
rischio
ed
confonden
pazienti
mortalità
eradicaz.
ti
(ridotta)
Microbiol.
effetto
paz. con non difetti non difetti non tabella
bias
non
non
terapia
su
diagnosi riproducibili applicabilit
risultati.
probabi evidente
evidente
%
in un
tà
à
Dati pazienti
li
grado di
riduzione
miglioram/
dato
sommari
associazio
elementi
eradicaz.
periodo
ne
confonden
microbiol.
ti
(*) > 4: alto; =3: intermedio; =2: basso; =1: molto basso
Livelli di qualità delle evidenze e
grado di forza della raccomandazione
Livello alto
Conclusioni e indicazioni derivate da documenti con score totale di qualità > 4 che È’ MOLTO
IMPROBABILE risultino influenzate dai risultati di ulteriori ricerche
Grado di forza della raccomandazione:
A
Livello intermedio
Conclusoni e indicazioni riportate in documenti con score totale di qualità = 3 che È PROBABILE che
possano essere modificate/influenzate dai risultati di ulteriori ricerche
Grado di forza della raccomandazione:
B
Livello basso
Conclusioni e indicazioni riportate in documenti con score totale di qualità = 2 che È MOLTO
PROBABILE che possano essere modificate/influenzate dai risultati di ulteriori ricerche
Grado di forza della raccomandazione:
C
Livello molto basso
Conclusioni e indicazioni con score totale di qualità = 1 la cui stima dell’effetto È MOLTO INCERTA
Grado di forza della raccomandazione:
D
Commenti
• Non sono stati trovati RCT. Per il quesito 1 (terapia antibiotica vs terapia
chirurgica) and 2 (confronto tra differenti approcci chirurgici) i dati sono
stati ricavati da studi di coorte retrospettivi o da serie di casi disegnati per
sottolineare le caratteristiche cliniche dei pazienti o ricercare fattori che
influenzano l’outcome
• Per il quesito 1a (confronto tra differenti schemi antibiotici) and 1b
(confronto tra PK/PD di differenti antibiotici), non sono stati trovati studi
comparativi. Relativamente al 1°quesito si è scelto di considerare lavori
dove la terapia antibiotica fosse specificata e l’impatto sull’esito finale
fosse chiaro. Relativamente al 2°quesito sono stati selezionati studi dove
fosse valutata la penetrazione degli antibiotici nel tessuto o nel pus
cerebrale
• Non è stato possibile slezionare lavori diversi per ogni singolo quesito dal
momento che nessuno di questi quesiti è stato valutato in maniera
controllata o prospettica. La letteratura propone coorti retrospettive o serie
di casi, quindi dagli stessi lavori sono state raccolte informazioni per
rispondere a quesiti diversi
Luci ed ombre della revisione sistematica
sui quesiti relativi alle infezioni del SNC
LUCI
OMBRE
• L’approccio metodologico
rigoroso permette risposte ai
quesiti comunque quantificabili
• L’analisi della letteratura secondo
un protocollo richiede molto
tempo
• Una revisione recente sui quesiti
presentati è mancante
• I quesiti devono essere
necessariamente pochi e ben
formulati
• La letteratura prodotta
sull’argomento è di qualità
modesta (prevalentemente studi
osservazionali e serie di casi)
• La qualità delle risposte ai
quesiti,qualora sia possibile darne
sarà verosimilmente basata su
evidenze gravate di notevoli bias
DAI RISULTATI ALLE
RACCOMANDAZIONI
QUESITO 1:
Quali pazienti con ascesso cerebrale batterico potrebbero essere
gestiti in maniera sicura con la sola terapia medica?
I RISULTATI
• I 12 studi considerati erano tutti retrospettivi, non randomizzati e
non disegnati per identificare delle differenze. Le casistiche
abbracciano spesso lunghi periodi di tempo, con verosimili
modifiche nei fattori di rischio, nella sensibilità e specificità delle
metodiche diagnostiche, nella sensibilità dei microrganismi
responsabili, nella disponibilità e nella modalità di
somministrazione della terapia antibiotica
• La terapia antibiotica spesso non è specificata e la scelta di
diversi approcci terapeutici, nella grande maggioranza dei casi,
non è fatta sulla base di criteri chiari ed espliciti
QUESITO 1:
Quali pazienti con ascesso cerebrale batterico potrebbero essere
gestiti in maniera sicura con la sola terapia medica?
I RISULTATI
• Non esistono quindi riferimenti sicuri che permettano di scegliere
i pazienti con ascesso cerebrale che possano essere trattati con
sola terapia medica, anche se in tutte le casistiche quote variabili
di pazienti sono stati gestiti con successo evitando l’intervento
chirurgico
QUESITO 1:
Quali pazienti con ascesso cerebrale batterico potrebbero essere
gestiti in maniera sicura con la sola terapia medica?
Vantaggi della sola terapia
medica
Vantaggi dell’intervento
chirurgico
• Riduzione della morbilità legata
all’intervento in particolare
l’edema cerebrale e le emorragie
• L’intervento non ha solo una
valenza terapeutica ma
permette anche la conferma
della diagnosi
• Eventuale diffusione dell’infezione
• Spesso permette di ridurre il
tempo del trattamento
antibiotico, in modo particolare
l’escissione, riducendo la
tossicità della terapia, il tempo
di ospedalizzazione e la
frequenza dei controlli
QUESITO 1:
Quali pazienti con ascesso cerebrale batterico potrebbero essere
gestiti in maniera sicura con la sola terapia medica?
• I fattori che influenzano maggiormente l’esito finale sono le
condizioni neurologiche iniziali e le dimensioni dell’ascesso
• Altri fattori sono il sesso, l’eziologia, la diagnosi di sepsi e
l’origine dell’ascesso
QUESITO 1:
Quali pazienti con ascesso cerebrale batterico potrebbero essere
gestiti in maniera sicura con la sola terapia medica?
RACCOMANDAZIONI
1) Il miglior candidato al trattamento medico appare il paziente con
ascesso cerebrale di piccole dimensioni (<2.5 cm), in buone
condizioni cliniche iniziali (GCS >12), in cui è nota l’eziologia
(microrganismi isolati da materiali diversi dal pus dell’ascesso)
[C]
2) Il trattamento medico può essere utilizzato anche nella terapia
degli ascessi multipli, dopo trattamento chirurgico dell’ascesso/i
di dimensioni >2.5 cm o che causa/no effetto massa, e nei
pazienti con importante rischio operatorio anche se, in
quest’ultimo caso, la decisione deve tenere presente che in
questa popolazione la prognosi è spesso cattiva [D]
QUESITO 1:
Quali pazienti con ascesso cerebrale batterico potrebbero essere
gestiti in maniera sicura con la sola terapia medica?
RACCOMANDAZIONI
3) In accordo con gli algoritmi proposti da Mamelak (1995) e Xiao
(2005) nei pazienti trattati con sola terapia medica, l’intervento
chirurgico dovrebbe essere comunque riconsiderato in caso di
deterioramento clinico o mancato miglioramento clinico e
radiologico entro 1-2 settimane [C]
4) La scelta dei pazienti da trattare con sola terapia medica deve
essere fatta su base individuale, considerando le caratteristiche
del paziente e l’esperienza e la valutazione del chirurgo cercando
di trovare un equilibrio tra i rischi collegati all’intervento
chirurgico e il rischio di non ottenere una diagnosi
microbiologica, di allungare il tempo di ospedalizzazione, il tempo
del trattamento antibiotico e la relativa tossicità [D]
QUESITO 1a:
Qual è l’efficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia
e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica
utilizzati nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?
• Spesso la terapia antibiotica è incominciata empiricamente prima
dell’eventuale intervento chirurgico e nei casi trattati con sola
terapia medica e senza diagnosi microbiologica, anche proseguita
su base empirica
• Il primo elemento da considerare nella scelta del regime antibiotico
è quindi l’eziologia dell’ascesso cerebrale batterico
QUESITO 1a:
Qual è l’efficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia
e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica
utilizzati nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?
L’eziologia dell’ascesso cerebrale batterico
• E’ in larga misura dipendente dalla origine dell’ascesso stesso
• Molte serie di casi valutano la frequenza degli isolamenti
batterici, ma non tutti correlano l’isolamento con l’origine
dell’ascesso
• In generale i microrganismi isolati più frequentemente sono
cocchi gram positivi (eg streptococci and staphylococci) e
anerobi, anche se non mancano gli isolamenti di batteri gram
negativi
• Spesso si tratta di flore batteriche miste
Frequenza dei principali micro-organismi isolati
da ascessi cerebrali in differenti casistiche
Microorganism
Hirsh 1983
Schliamser
1988
Jansson
1989
Gram + bacteria
Wang
1989
Seidoux
1992
Tekkok
1992
Lunardi
1993
Domingo
1994
13
Streptococci
6
10
19
9
18
5
40
12
Staphylococcus aureus
1
19
1
2
3
19
16
17
CONS
1
9
2
2
1
others
Enterococci 5
Gram - bacilli
Proteus spp
12
2
12
5
Klebsiella spp
1
1
Enterobacter spp
1
1
E.coli
4
12
3
Serratia spp
Pseudomonas
1
Anaerobes
Peptostreptococcus
2
1
11
Bacteroides
Bacillus fragilis
4
1
Fusobacterium
Clostridium spp
5
2
3
7
3
14
3
5
1
5
3
14
6
Frequenza dei principali micro-organismi isolati
da ascessi cerebrali in differenti casistiche
Microorganism
Kao
2003
Sichizya 2005
Xiao
2005
HaKan
2006
Mehnaz
2006
Gram + bacteria
Tseng
2006
Carpenter
2007
Çavoşoglu
2008
12
8
8
6 MRSA
27
Streptococci
7
46
14
18
Staphylococcus aureus
2
24
5
17
CONS
14
1
others
Enterococci 6
11
1
3 MRSE
7 str.pneum.
Gram - bacilli
21
Proteus spp
4
13
2
12
Klebsiella spp
1
4
3
2
1
Enterobacter spp
7
2
2
1
E.coli
6
1
Serratia spp
1
Pseudomonas
1
2
3
1
3
1
Anaerobes
2
24
Peptostreptococcus
2
4
5
10
Bacteroides
2
7
4
4
Fusobacterium
1
1
2
Clostridium spp
8
Propionibact. spp
4
1
8
2
1
3
QUESITO 1a:
Qual è l’efficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia
e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica
utilizzati nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?
L’eziologia dell’ascesso cerebrale batterico
• Ascessi post-traumatici e post chirurgici hanno frequentemente
una eziologia stafilococcica, sebbene sia stato riportato anche
l’isolamento di bacilli gram negativi
• Ascessi di origine periodontale/sinusitica frequentemente
associati alla presenza di Streptococcus milleri
• Ascessi otogeni associati alla presenza di flore miste, che
comprendono anaerobi, vari Streptococchi ma anche
Enterobacteriacee (specialmente P.mirabilis) e/o P. aeruginosa
• Ascessi metastatici o criptogenetici spesso associati con la
presenza di Streptococcus spp. In questi casi gli ascessi
frequentemente complicano episodi di setticemia, in cui l’agente
eziologico può essere isolato dall’emocoltura
QUESITO 1a:
Qual è l’efficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia
e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica
utilizzati nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?
I RISULTATI
• Non ci sono studi randomizzati controllati che valutano l’efficacia
di differenti schemi di terapia antibiotica
• Manca anche qualunque studio di confronto tra differenti schemi
antibiotici
• In molte serie di casi la terapia antibiotica non è riportata o è
riportata in maniera incompleta relativamente alle molecole
usate, alla via di somministrazione, al tempo di somministrazione
• Poche casistiche mettono a fuoco gli effetti collaterali del
trattamento antibiotico
QUESITO 1a:
Qual è l’efficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia
e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica
utilizzati nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?
I RISULTATI
• Dal momento della pubblicazione delle raccomandazioni della
British Society of Antimicrobial Chemotherapy (British Journal of
Neurosurgery 2000;14(6):525-530) l’associazione antibiotica più utilizzata
è risultata essre metronidazolo + cefalosporine di III°generazione
in particolare Cefotaxime
• Questa associazione si è dimostrata efficace nel trattamento
empirico dell’ascesso cerebrale, ma anche gravata di importante
tossicità (rash con o senza prurito, leucopenia, febbre, incremento
delle transaminasi)
• Gli effetti indesiderati compaiono nel corso della terza settimana di
terapia o anche più tardi e comportano spesso la sospensione del
trattamento
QUESITO 1a:
Qual è l’efficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia
e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica
utilizzati nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?
• La tossicità del trattamento antibiotico dovrebbe essere
tenuta ben presente nel momento in cui si valuta la scelta
dell’approccio terapeutico, dal momento che il
management chirurgico potrebbe ridurre anche
sensibilmente il tempo complessivo di esposizione agli
antibiotici
QUESITO 1a:
Qual è l’efficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia
e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica
utilizzati nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?
I RISULTATI
• Altri antibiotici utilizzati per via venosa, spesso all’interno di
differenti associazioni nel trattamento dell’ascesso cerebrale
batterico: Penicillina Cloramphenicolo, Ampicillina,
Ampicillina/sulbactam, Pefloxacina, Nafcillina, Cloxacillina,
Flucloxacillina, Vancomicina, Aminoglucosidi,
Piperacillina/Tazobactam
• Dati concreti che ne confrontino efficacia e tollerabilità sono
sostanzialmente mancanti
QUESITO 1a:
Qual è l’efficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia
e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica
utilizzati nel trattamento dell’ascesso cerebrale batterico?
I RISULTATI
• L’uso del linezolid nella terapia delle infezioni del SNC è segnalato
• Ci sono alcuni studi che riportano un successo terapeutico in casi
di meningiti e ventricoliti sostenute da batteri gram positivi difficili
anche in neonati, o in caso di ascessi cerebrali secondari a
meningite
• Negli ascessi cerebrali di altra origine dove l’esperienza è ancora
minore, accanto a successi terapeutici,viene citato anche un
fallimento le cui motivazioni sono peraltro difficili da comprendere
(Malacarne P. et al. Journ. Of Chemother. 2007 19;1:90-93)
QUESITO 1b:
Quali antibiotici hanno la migliore farmacocinetica e/o
penetrazione nel tessuto cerebrale e/o nell’ascesso cerebrale?
I RISULTATI
• La rarità di questa infezione intracranica ha di fatto precluso la
possibilità di effettuare studi comparativi sulla farmacocinetica
degli antimicrobici e solo in una quota esigua di casi è stata
studiata la penetrazione dei farmaci nel tessuto cerebrale o nel pus
dell’ascesso
• In questi studi di farmacocinetica, la concentrazione degli
antimicrobici nel tessuto cerebrale o all’interno dell’ascesso è stata
misurata in campioni singoli prelevati in tempi variabili dalla
somministrazione del farmaco, senza un profilo farmacocinetico
completo
• E’ sostanzialmente impossibile ricavare qualunque conclusione
definitiva riguardo alla penetrazione degli antibiotici a causa del
fenomeno della hysteresis
QUESITO 1b:
Quali antibiotici hanno la migliore farmacocinetica e/o
penetrazione nel tessuto cerebrale e/o nell’ascesso cerebrale?
Regole generali da considerare quando si sceglie un
farmaco per il trattamento di un ascesso cerebrale
• La penetrazione del farmaco nel tessuto cerebrale può essere più
difficile in caso di integrità della barriera emato-liquorale
• Ci si aspetta che questa difficoltà sia maggiore per i farmaci
idrofilici, beta-lattamici e aminoglucosidi, ma soprattutto per i
glicopeptidi gravati da un elevato peso molecolare
• Al fine di aumentare la concentrazione di farmaco al di là della
barriera spesso si ricorre a dosi superiori a quelle standard
QUESTION 1b:
Which antibiotics have the best pharmacokinetics and/or tissue
penetration of brain tissue and/or brain abscess?
Regole generali da considerare quando si sceglie un
farmaco per il trattamento di un ascesso cerebrale
• Ci si attende che molecole lipofiliche, fluorochinoloni, rifampicina,
metronidazolo e oxazolidinoni abbiano una maggior penetrazione
anche in presenza di una integrità della barriera
• Vari studi hanno documentato concentrazioni ottimali nel CSF con
farmaci lipofilici come rifampicina, linezolid, levofloxacina e
moxifloxacina ottenibili con dosaggi ordinari
• Per antibiotici idrofilici come cefalosporine di terza generazione,
meropenem e vancomicina, possono essere necessari dosaggi più
elevati di quelli standard
Inizio della terapia antibiotica
I RISULTATI
• Dati sul tempo di sterilizzazione degli ascessi cerebrali sono
frammentari e non controllati, tuttavia la probabilità di identificare
il patogeno in coltura dal pus si riduce con l’aumentare del tempo
di somministrazione degli antibiotici. Relativamente all’utilizzo di
metronidazolo associato a cefalosporine di terza generazione, la
probabilità di avere positiva la coltura del pus prelevato
chirurgicamente si riduce concretamente nelle prime tre giornate
di terapia
Inizio della terapia antibiotica
RACCOMANDAZIONE
• Il prelievo di materiale dall’ascesso ai fini della coltura
dovrebbe avvenire quindi preferenzialmente in assenza di
terapia antibiotica o, comunque entro e non oltre tre giorni
dall’inizio della terapia stessa [D]
Scelta del farmaco
• In linea del tutto teorica l’antibiotico ideale dovrebbe essere quello
attivo sulla presunta flora microbica, con la migliore penetrazione nel
pus dell’ascesso, con il migliore profilo di sicurezza specie nella
somministrazione a lungo termine, possibilmente somministrabile
anche per os
• Negli ascessi post traumatici e in quelli post chirurgici la terapia
empirica deve considerare la possibile presenza di staphylococci and
batteri gram negativi
• In quelli post chirurgici in particolare va considerata l’eventualità della
presenza di meticillino-resistenza per gli Staphylococci e di resistenze
variabili a seconda delle ecologie considerate, per i gram negativi
• Nelle forme post chirurgiche quindi, appare attrattiva la possibilità
dell’utilizzo di nuove molecole, sia per lo spettro di azione che per la
facilità di somministrazione (es. linezolid, daptomicina, tigeciclina)
Scelta del farmaco
I RISULTATI
•
Non ci sono esperienze cliniche con tigeciclina e daptomicina
•
Per linezolid ci sono alcune segnalazioni di efficacia clinica e di
una buona cinetica, nonostante risultati conflittuali e poco
spiegabili in un caso (Malacarne P et al. Journ. Of Chemother. 2007 19;1:90-93)
•
Linezolid potrebbe essere una valida alternativa nei casi di allergia
agli antibiotici beta-lattamici o ai sulfamidici
Scelta del farmaco
I RISULTATI
• Linezolid dovrebbe essere considerato come prima scelta in caso
di infezioni da gram positivi difficili, in considerazione degli alti
dosaggi di glicopeptidi, soprattutto vancomicina, necessari per
ottenere concentrazioni utili nelle infezioni del SNC
• Non ci sono dati concreti sulla tossicità di linezolid in questa
patologia, ma questo è comune per tutte le molecole utilizzate
con questa indicazione. Dove i dati di tossicità sono riportati (es.
cefotaxime), questi sottolineano come gli effetti collaterali
costringano spesso alla sospensione del trattamento
Choice of the drug
There is insufficient evidence to make specific recommendations for antibacterial treatment of
cerebral abscess. However, on the basis of the limited clinical data and of PK/PD considerations,
some drug choises and schedule regimens may be suggested [D].
Post trauma abscess
Post surgical abscess
Abscesses from paranasal
sinuses, middle ear and
odontogenes
Metastatic or crypogenetic
abscesses**
Cefotaxime 2 gr q6h
+
Metronidazole 500 mg q8h
±
Rifampicin 10 mg/kg q24h
Linezolid 600 mg q12h
or
Vancomycin 40-60 mg/kg/24
hourly as continuous infusion
(adjusted for creatinine
clearance) after 15 mg/kg
loading dose or 10-15 mg/kg
q6h aiming for serum levels
of 15-25 mg/L plus
Rifampicin 10 mg/kg q24h
+
Meropenem 1,5 gr q6h or 2
gr q8h
or
Piperacillin/tazobactam 4.5
gr q6h
Metronidazole 500 mg q8h
+
Cefotaxime 2 gr q6h
or
Piperacillin/tazobactam 4.5 gr
q6h*
Cefotaxime 2 gr q6h
±
Metronidazole 500 mg q8h
or
Ampicillin/sulbactam 100/50
mg/kg q6h
* if P. aeruginosa is suspected;
** in the case of positive haemocolture in presence of endocarditis: use therapy suggested for endocarditis
Durata del trattamento
I RISULTATI
• Nessuno studio ha valutato in maniera comparativa come la
durata del trattamento per via venosa e/o la durata complessiva
della terapia antibiotica influenzino l’outcome
• La durata del trattamento antibiotico appare quindi una scelta
largamente empirica
Durata del trattamento
I RISULTATI
• Dove il tempo della terapia iv è riportato nella maggior parte dei
casi questo non è inferiore alle 4 settimane
• Dove vengono riportati tempi inferiori viene fatto riferimento
all’utilizzo di parametri come la riduzione della PCR, delle
dimensioni dell’ascesso e della curva termica, ma indicatori
quantitativi (l’entità della riduzione della PCR e delle dimensioni
dell’ascesso che permettano di sospendere in maniera sicura la
terapia iv) non sono specificati
Durata del trattamento
RACCOMANDAZIONE
• Si ritiene prudente consigliare un periodo complessivo di terapia
di 4-6 settimane con almeno 4 settimane di trattamento per via
venosa negli ascessi trattati chirurgicamente. Di 6-8 settimane
con almeno 4 settimane di trattamento per via venosa negli
ascessi trattati con sola terapia medica ed in caso di ascessi
multipli in cui vengano trattati chirurgicamente quelli di
dimensioni maggiori [C]
Terapia orale
RACCOMANDAZIONE
• Non crediamo ci siano informazioni sufficienti per fornire
raccomandazioni relative ad una terapia antibiotica orale. Tuttavia
la scelta di completare un trattamento attraverso questa via
dovrebbe essere riservata ai casi con isolamento batterico e
relativo profilo di sensibilità utilizzando farmaci con una buona
penetrazione nel focolaio di infezione [D]
QUESITO 2:
Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella
gestione dell’ascesso cerebrale batterico?
I RISULTATI
• Le opzioni chirurgiche considerate nella gestione dell’ascesso
cerebrale comprendono sostanzialmente l’escissione completa o
parziale dell’ascesso oppure il drenaggio
• Il drenaggio può essere effettuato mediante burr-hole o craniotomia
oppure mediante aspirazione stereotassica
QUESITO 2:
Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella
gestione dell’ascesso cerebrale batterico?
I RISULTATI
• I vantaggi della aspirazione per via stereotassica sono: la
semplicità di esecuzione, la possibilità di utilizzo della tecnica in
fase di cerebrite, la minor traumaticità della manovra, la
possibilità di non ricorrere alla narcosi
• Gli svantaggi principali delle tecniche di drenaggio sono
costituiti dalla frequente necessità di procedure multiple e dalla
possibilità di fallimento con necessità di ricorrere alla escissione,
la quale offre maggiori garanzie di radicalità
QUESITO 2:
Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella
gestione dell’ascesso cerebrale batterico?
I RISULTATI
• Non ci sono studi controllati prospettici che mettono a confronto
differenti approcci chirurgici in popolazioni omogenee di pazienti
con ascesso cerebrale, né in termini di efficacia né in termini di
morbilità
• I dati di confronto riportati vengono ricavati all’interno di studi di
coorte né in termini di efficacia né in termini di morbilità
retrospettivi o serie di casi descrittive, certamente poco idonei a
misurare delle differenze
• le indicazioni che portano alla scelta di metodiche chirurgiche
diverse non sono riportate
QUESITO 2:
Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella
gestione dell’ascesso cerebrale batterico?
I RISULTATI
• I periodi di follow-up dei pazienti trattati sono diversi nelle
diverse casistiche e spesso anche all’interno delle stesse
casistiche
• L’outcome considerato è costituito spesso dalla mortalità mentre
gli esiti a distanza frequentemente non sono riportati o lo sono in
maniera parziale
• Le casistiche considerate frequentemente abbracciano periodi
molto lunghi e vengono raccolte in aree geografiche molto
differenti, con differenti epidemiologie e differenti disponibilità di
supporti diagnostici e tecnologici
QUESITO 2:
Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella
gestione dell’ascesso cerebrale batterico?
I RISULTATI
• L’outcome soprattutto in termini di mortalità, ma anche di esiti a
distanza è condizionato soprattutto dalle condizioni iniziali del
paziente piuttosto che dal tipo di approccio chirurgico
• Qualora valutato, sebbene in una popolazione particolare come i
neonati e con un confronto fatto con una popolazione differente
da quella analizzata, la rapidità con cui l’intervento viene
eseguito, piuttosto che il tipo di intervento che si esegue, può
essere un fattore che condiziona l’esito finale di questi pazienti
QUESITO 2:
Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella
gestione dell’ascesso cerebrale batterico?
I RISULTATI
• Le indicazioni ricorrenti per l’aspirazione per via stereotassica
sono le seguenti: ascessi profondi o piccoli o localizzati in aree
eloquenti, ascessi multipli emisferici, pazienti che sono cattivi
candidati per l’anestesia generale
• Il drenaggio attraverso craniotomia o craniectomia o l’escissione
sono più utilizzati negli ascessi superficiali e in quelli localizzati
in fossa cranica posteriore
• L’escissione è utilizzata spesso in caso di ascessi posttraumatici, postchirurgici o in pazienti con scarsa risposta alle
aspirazioni ripetute
QUESITO 2:
Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella
gestione dell’ascesso cerebrale batterico?
RACCOMANDAZIONI
• La scelta del tipo di approccio chirurgico non appare critica nel
determinare l’outcome e dovrebbe tenere conto della preferenza e
della abilità del chirurgo oltre che della capacità del paziente di
sopportare ogni singola procedura. Appaiono fattori più decisivi ai
fini dell’outcome le condizioni cliniche iniziali del paziente, spesso
condizionate dalla rapidità di diagnosi, e dalla rapidità con cui
l’intervento terapeutico, di cui l’atto chirurgico costituisce
momento fondamentale, viene istituito [D]
QUESITO 2:
Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella
gestione dell’ascesso cerebrale batterico?
RACCOMANDAZIONI
• Il drenaggio mediante craniotomia o craniectomia o l’escissione
sono approcci utilizzati spesso sia negli ascessi superficiali che
in quelli localizzati in fossa cranica posteriore [D]. L’escissione è
invece spesso utilizzata negli ascessi post traumatici, post
chirurgici e in quelli che rispondono male alle aspirazioni
ripetute [D]
• Le indicazioni ricorrenti per l’aspirazione per via stereotassica
sono le seguenti: ascessi piccoli o profondi o localizzati in aree
eloquenti, ascessi emisferici multipli, pazienti che sono cattivi
candidati alla anestesia generale [D]