EPATITE
E’ UNA LESIONE NECRO-INFIAMMATORIA DEL
PARENCHIMA EPATICO DOVUTA A AGENTI DIVERSI
NECROSI degli
EPATOCITI
ACUTA
Autolimitante con
restitutio ad integrum
INFILTRATO
FLOGISTICO
CRONICA(>6 MESI)
Persiste con possibile
sovvertimento della
struttura epatica
eziologia
La maggioranza delle epatiti acute ha
una eziologia infettiva
• Virus epatici maggiori: HAV, HBV, HCV, HDV,
HEV,
• Virus epatici minori o occasionali (nei pazienti
immunodepressi)
: mononucleosi
infettiva,
citomegalovirus, herpes virus, virus della rosolia.
• In zone tropicali: febbre gialla, febbre di Lassa,
virus Ebola, virus di Marbourg
• Altri microrganismi causa di epatite: leptospire,
plasmodium falciparum
Esistono tuttavia anche epatiti acute a
eziologia non infettiva…..
• ABUSO DI ALCOL
• TOSSICHE O IATROGENE:
funghi (amanita phalloides)
farmaci (rifampicina, isoniazide, paracetamolo, metotrexate,
FANS…)
tossici ambientali (CCL4) ,
• METABOLICHE:
deficit di α1 AT
morbo di Wilson.
• AUTOIMMUNE
EPATITE VIRALE: CLINICA
Periodo d’incubazione:
CLINICAMENTE SILENTE
durata variabile ( HAV 2- 6 sett., HBV 2-6 mesi,
HCV 1- 4 mesi )
Periodo prodromico:
astenia malessere, dispepsia, nausea, anoressia, febbre,
mialgie. Nella epatite da virus B possibili manifestazioni
da immuno-complessi (artralgie, ecc..)
LOCALIZZAZIONE E REPLICAZIONE DEL VIRUS
NEGLI EPATOCITI. GLI EPATOCITI ESPRIMONO
SULLA MEMBRANA ANTIGENI VIRALI ASSOCIATI
A ANTIGENI DI ISTOCOMPATIBILITA’
FASE CONCLAMATA:
L’80-90% delle epatiti acute virali decorre asintomatica o non viene
diagnosticata per la presenza di sintomi lievi e aspecifici !!
Nelle forme sintomatiche:
Ittero, urine ipercromiche, Feci ipocoliche
• Febbre e sintomi intestinali tendono a risolversi
• persistenza del malessere generale
E.O.: epatomegalia dolente (70%) splenomegalia (10- 20%)
Esami ematochimici:
TRANSAMINASI molto elevate (x 50- 100)
Bilirubina ↑ (mista), γGT ↑, Fosfatasi alcalina ↑,
VES ↑, IgG ed IgM (30%) ↑, talvolta linfocitosi.
Albuminemia e fattori della coagulazione nella norma
NECROSI EPATOCELLULARE PER AZIONE DEL SISTEMA
IMMUNITARIO CHE RICONOSCE E CERCA DI ELIMINARE
GLI EPATOCITI INFETTI
Durata della fase conclamata :
epatite HAV 1-4 settimane, epatite HBV 4-8 settimane,
epatite HCV mesi
GUARIGIONE:
Risoluzione progressiva
dei sintomi:
Miglioramento di anoressia e astenia
dei segni clinici:
Risoluzione dell’ittero e dell’ epatomegalia
dei segni biochimici:
Normalizzazione progressiva delle Transaminasi e
della bilirubina (può avvenire anche in mesi)
CLEARANCE DEGLI EPATOCITI INFETTI E DEL
VIRUS > CICATRIZZAZIONE
EPATITE FULMINANTE (1-2x1000)
E’ una epatite rapidamente ingravescente con necrosi
Epatocellulare massiva che progredisce ad ATROFIA
GIALLO ACUTA e conseguente insufficienza epatica
acuta (Acute Liver Failure).
E’ ESSENZIALE CHE IL MEDICO RICONOSCA LA
DIAGNOSI PRECOCEMENTE!!
riduzione della protidosintesi epatica con anomalie
della coagulazione (INR>1,5)
insorgenza di alterazioni neurologiche (encefalopatia)
possibile edema cerebrale
Mortalità 70-95%,
IN CASO DI DIAGNOSI E’ OPPORTUNO IL RICOVERO
URGENTE E EVENTUALMENTE IL CONTATTO CON UN
CENTRO TRAPIANTI
EPATITE ACUTA SEVERA
QUANDO RICOVERARE?
riduzione della protidosintesi epatica con anomalie
della coagulazione (INR>1,5)
insorgenza di alterazioni neurologiche (encefalopatia)
Epatite con transaminasi > 20 volte i valori normali
e/o a eziologia non nota per accelerare la diagnosi
EPATITE FULMINANTE: CAUSE
• Virus dell’ epatite virale A, B, E,
• malattia di Wilson a esordio acuto,
• ingestione di funghi ( Amanita Falloide) ,
• farmaci per reazione idiosincrasica
• Farmaci con tossicità dose dipendente
(paracetamolo > 8-10g/die),
• prodotti di erboristeria (senecio),
• extasy, cocaina, ecc..
COME DIAGNOSTICARE I VIRUS
PIU’ FREQUENTEMENTE
RESPONSABILI DELLA
EPATITE ACUTA
(E QUINDI PREVEDERE IL
DECORSO CLINICO DEL
PAZIENTE)
EPATITE A (HAV)
Fase acuta
Prodromi
Guarigione
TRANSAMINITE E ITTERO
Picornavirus
Trasmissione
orofecale
VIRUS NELLE FECI
HAV- Ab IgM
ESPOSIZIONE
AL VIRUS
0
HAV-Ab IgG
4
settimane
8
HAV-Ab IgM: Epatite acuta in atto
HAV - Ab IgG: immunità pregressa
Frequentemente asintomatica nell’infanzia, sintomi conclamati nell’adulto
nel 5-10% dei casi possibili forme colestatiche protratte con durata sino a 3-4 mesi
12
TASSI D’INCIDENZA X 100.000 AB DI
EPATITE VIRALE ACUTA A IN ITALIA (SEIEVA)
1993 94
95
96
97
98
99
00
01
02
03
04
05
06
07
08
TRASMISSIONE ORO-FECALE
ZONE ENDEMICHE NEL TERZO MONDO > BAMBINI E VIAGGIATORI NON IMMUNI
PAESI INDUSTRIALIZZATI > OCCASIONALI FOCOLAI EPIDEMICI
ESISTE UN VACCINO CON VIRUS INATTIVATO (2 DOSI) PROTETTIVO 95-100%
INDICATO NEI VIAGGIATORI IN ZONE ENDEMICHE O IN AFFETTI DA MALATTIE
CRONICHE EPATICHE.
Tosti M. E J Viral Hepatits 2009.
“Peso” dei diversi fattori di rischio per il
contagio
Tosti M. E
J Viral Hepatits 2009.
EPATITE B (HBV)
Involucro di proteine, lipidi e carboidrati
42 nm
Nucleo capside o
“core”
DNA a doppia elica
DNA polimerasi
protein chinasi
Antigeni del virus
• HBsAg Antigene di superficie
• HBcAg Antigene del “core”
(solo su tessuto epatico)
8 genotipi maggiori (A-H)
Tipo A nord europa e nord
America Tipo D Europa del
Sud e India
Anticorpi (Ab) indotti
• HBsAb protettivo
• HBcAb non protettivo
• HBeAg Antigene e+ nel ceppo wild
• HBeAb non protettivo
assente nei ceppi mutanti eIl virus replica nel nucleo degli epatociti dove si trova anche in forma di
(Covalently closed circular DNA) cccDNA
EPATITE HBV CON GUARIGIONE
Prodromi
Fase acuta
Guarigione
TRANSAMINITE E ITTERO
HBc Ab IgM→IgG
HBV-DNA
HBsAg
ESPOSIZIONE
AL VIRUS
HBsAb
HBeAb
HBeAg
REPLICAZIONE DEL VIRUS NEGLI EPATOCITI
0
1/6
mesi
1/2
3
4
5/8
settimane
HBc-Ab IgM e HBsAg sono diagnostici per una epatite
acuta da HBV;
EPATITE HBV CHE CRONICIZZA
Prodromi
Fase acuta
Cronicità
TRANSAMINITE >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>
HBV-DNA
Anti HBc IgM + IgG
HBsAg
ESPOSIZIONE
AL VIRUS
HBeAb
HBeAg
Non si formano
HBsAb protettivi
REPLICAZIONE DEL VIRUS NEGLI EPATOCITI
0
1/6
mesi
1/2
3
settimane
4
5/8
STORIA NATURALE DELL’EPATITE B
GUARIGIONE 80-90%
2/3 PORTATORI CRONICI ASINTOMATICI
Integrazione del virus e immunotolleranza
EPATITE
ACUTA
ASINTOMATICA
NEL 70- 80 %
10-15%
FULMINANTE 0.1%
EPATITI
CRONICHE
Persistente replica
virale e danno degli
1/3 epatociti
20-25%
10-20
ANNI
CIRROSI
20%
10-15
ANNI
EPATOCARCINOMA
Fattori di cronicizzazione:
- età dell’infezione
(< 6 mesi 90% cronicizzazione; adulti 1- 5 cronicizzazione)
Trasmissione epatite B
Il serbatoio del virus B sono i portatori HBsAg positivi
(400 milioni di individui nel mondo- in Africa , Asia e America Latina >
2 -20% della popolazione HBsAg +)
L’ Italia è un paese a bassa endemia (1-2% HBsAg +)
Modalità di trasmissione:
- Parenterale apparente o inapparente (rasoi, forbicine,
aghi, manicure, piercing, tatuaggi, cure dentarie, emodialisi, chirurgia..)
- sessuale (sino al 70% di trasmissione al partner)
- verticale o perinatale (al momento del parto)
Prevalenza dell’epatite B nel mondo
0-14
15-24
> 24
19
85
19
86
19
87
19
88
19
89
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Vaccinazione
Anti-HBV
TASSI D’INCIDENZA X 100.000 AB DI
EPATITE B ACUTA IN ITALIA PER FASCE DI
ETA’ (SEIEVA)
Fascia maggiore di incidenza: 15-24 anni. La riduzione è stata associata
alle variazioni nei comportamenti a rischio e all’effetto della
vaccinazione introdotta negli anni 90 per i nuovi nati.
TASSI D’INCIDENZA X 100.000 AB DI
EPATITE B ACUTA IN ITALIA E FATTORI DI
RISCHIO (SEIEVA)
Altre esposizioni parenterali
60
Droghe e.v.
> 1 partner sessuale
Convivente HBsAg+
50
Trasfusioni
40
30
20
10
0
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
2000 2001 2002 2003
Profilassi Epatite B
• Immunoprofilassi passiva con immunoglobuline
specifiche iperimmuni i.m. (Human big) 0.5 ml/kg
- in caso di esposizione accidentale (puntura ago infetto)
- nei nati da madre HBV-DNA +: una dose al tempo 0
ripetuta dopo 25-30 giorni
- Trapiantati HBsAg+
• Immunoprofilassi attiva con vaccino RicombivaxHB o Energix-B. (0,1,6 mese i.m. nel deltoide.
-
dal 1991 tutti i nuovi nati e i dodicenni
familiari di portatori HBsAg+
personale sanitario a rischio
emofilici
nati da madre HBsAg+ o HBV-DNA+
Terapia Epatite B
Abbiamo oggi disponibili farmaci antivirali
per l’epatite B che bloccano la
replicazione dell’HBV pur non essendo in
grado di eradicare completamente il virus
(devono essere assunti cronicamente)
HDV: Hepatitis delta virus
Virus RNA a basso peso molecolare che può replicarsi
solo in presenza del HBV. Scoperto nel 1977 in Italia.
- aggrava l’epatite B
- aumenta la frequenza di cronicizzazione.
MODALITA’ DI INFEZIONE:
- COINFEZIONE: provoca epatite acuta B e delta
Anti HBc IgM +
anti HDV IgM +
evolve in guarigione frequentemente.
- SUPERINFEZIONE: provoca una epatite acuta in
un portatore B cronico
HBsAg +
HDV RNA + ed anti HDV IgM +
Frequente cronicizzazione in cirrosi
L’incidenza di epatite HDV è in calo in concomitanza a quella
della epatite HBV
HCV= HEPATITIS C VIRUS
Virus identificato nel 1989.
CARATTERISTICHE:
-RNA a singola elica
-nucleo-capside (50-60 nm)
-involucro virale con glicoproteine
-si replica nel citosol degli epatociti legandosi ai ribosomi
IL GENOMA DELL’HCV CODIFICA UNA PROTEINA DI 3000 AA
ENVELOPE
NON STRUTTURALI
core
C
E1
E2
NS2
NS3
NS4
NS5
Proteine non strutturali
Proteina
del core
-STABILE-
Proteasi che
genera NS3
Proteine dell’involucro
-IPERVARIABILI-
Attivatore
di NS3
Proteasi che genera
una poliproteina
Zn dipendente
RNA polimerasi
Esistono diversi genotipi del virus HCV (identità
del 70%) : Genotipi da 1 a 6
In Italia prevalgono I genotipi 1, 2, 3 (90%),
Il virus HCV ha un alto grado di variabilità
(5% Mutazioni/anno di infezione) e questa eterogeneità di popolazioni (quasispecie) giustifica
la capacità di eludere il sistema immune e dare
molto frequentemente esito ad una infezione
cronica.
EPATITE HCV ACUTA
PERIODO D’INCUBAZIONE:
5-12 SETTIMANE
PERIODO CONCLAMATO:
Spesso asintomatica (2/3) Spesso anitterica (2/3)
Transaminasi non molto elevate con andamento fluttuante
Decorso protratto (2-12 sett). Rare le forme fulminanti.
TRANSAMINITE
HCV- RNA +
ESPOSIZIONE
AL VIRUS
1 3 6
10 12
HCV-Ab
14
SETTIMANE
16
18
20
TEST PER LA RICERCA DEL VIRUS C
anti-HCV test utile nella epatite acuta solo se si
manifesta in un individuo precedentemente negativo.
Un test ANTI HCV + identifica chi è entrato in contatto
con il virus, non è indice di immunizzazione protettiva ma
più spesso un segnale di persistenza virale
HCV RNA se positivo conferma la presenza di
replicazione virale: è utile talvolta nella diagnosi delle
forme acute quando, in fase precoce, l’HCV-Ab è ancora
negativo e è utile per il monitoraggio durante la terapia
anti virale.
Trasmissione dell’ HCV in Italia
ETA’ (anni)
3-11
14-19
19-26
adulti
%
0.2
0.6
0.5
3.0
Fattori di rischio che hanno
favorito la circolazione del
virus nelle passate generazioni:
uso di siringhe di vetro,
pregresse ospedalizzazioni,
trasfusioni prima del 1990,
emoderivati
Attualmente il rischio di epatite post- trasfusionale
è 1 a 100.000 U trasfuse
Storia naturale dell’epatite C
EPATITE
ACUTA
Asintomatica
nell’80-90%
PORTATORI CRONICI CON
TRANSAMINASI NORMALI
40-70%
GUARIGIONE CON ELIMINA
ZIONE DEL VIRUS 30% DEI
CASI
EPATITE
CRONICA
20%? DOPO 20 ANNI
CIRROSi
10% ?
EPATOCARCINOMA
NON ESISTE ANCORA UN VACCINO NE’ UNA IMMUNOPROFILASSI
PER L’EPATITE C, MA OGGI ABBIAMO POTENTI FARMACI ANTIVIRALI
FATTORI ASSOCIATI ALLA PROGRESSIONE
DELL’EPATITE CRONICA HCV
• ETA’: > cronicità
•
•
•
•
•
•
età giovanile-adulta
quando l’infezione si verifica in
COINFEZIONE CON EPATITE B
COINFEZIONE HIV
TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA
CONSUMO DI ALCOL anche in dosi non elevate
SESSO MASCHILE
OBESITA’, STEATOSI, DIABETE
OBIETTIVI DIDATTICI:
1. Saper sospettare una epatite acuta in base ai
segni clinici
2. Saper diagnosticare una epatite acuta in base agli
esami bioumorali
3. Saper distinguere le varie eziologie ( virali,
tossiche, iatrogene..)
4. Conoscere la storia naturale delle epatiti, le fasi
cliniche e le possibili complicanze
5. Conoscere l'epidemiologia per dare al paziente
informazioni e norme di profilassi adeguate
SINTESI PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE NELLA EPATITE ACUTA
E SUA EVOLUZIONE
HAV
HAV-Ab IgM +
Rara fulminante
Mai cronica
HBV
HBsAg + HBc-Ab IgM+
Rara fulminante
Cronica 5-90%
HCV
HCV-Ab + o HCV-RNA
Rara fulminante
Cronica 40-70%
Alcolica
ALT/AST >1 VES
Leucocitosi GGT MCV
Trigliceridi Ittero
Alta letalità
Possibile cronica
Autoimmune
VES IgG ANA+ SMA+
p-ANCA+ LKM1+ HLADR4
altre patologie autoimmuni
Rara fulminante
Possibile cronica
Wilson
Rara fulminante
Ceruloplasmina Anello di
Possibile cronica
Kaysr-Fleischer Sintomi
neurologici Anemia emolitica
Iatrogena
Farmaco noto epatotossico
nella anmnesi
Possibile fulminante
Rara cronica
Vi ricordate Giovanni?
Risultati delle analisi virologiche:
HAV-Ab Ig M negativo
HB-s-Ag
positivo
HB-c-Ab Ig M positivo
HCV-Ab
negativo
Quale diagnosi?
Interpretazione dei markers
sierologici dell’HBV
