neuro… PILLOLE
ALMA MATER STUDIORUM
UNIVERSITÀ DI BOLOGNA
DIPARTIMENTO DI SCIENZE
NEUROLOGICHE
Notiziario sui farmaci neurologici e non
a cura del Laboratorio di Neurofarmacologia Clinica
Buone
Numero 123
22 dicembre 2011
Anno XI
Feste!
I N QUES TO NUMERO:
1. ESPOSIZIONE a SOLVENTI e RISCHIO di MALATTIA di PARKINSON
2. FARMACI ANTIEPILETTICI
ACETATO
di
“TERZA
GENERAZIONE”:
FOCUS
sull’ESLICARBAZEPINA
3. ASSOCIAZIONE tra ESCITALOPRAM (CIPRALEX®, ENTACT®) e PROLUNGAMENTO DOSE
DIPENDENTE dell’INTERVALLO QT
1. ESPOSIZIONE a SOLVENTI e
RISCHIO di MALATTIA di PARKINSON
Alcune indagini cliniche e diversi case report hanno da tempo
suggerito una possibile associazione fra esposizione a solventi
e rischio di Malattia di Parkinson (MP). Si tratta in particolare di
solventi clorurati quali il tricloroetilene (TCE), noto anche come
trielina, classificato dal 2001 come agente cancerogeno, usato
in passato come solvente in molte vernici e colle e nel lavaggio
“a secco”, tuttora impiegato come sgrassatore in processi
industriali e ritenuto uno dei più comuni contaminanti dell’acqua
di pozzo; il percloroetilene (PERC), che trova largo impiego
come detergente nei trattamenti a secco, come sgrassante
nell'industria metalmeccanica e come solvente per vernici; il
tetracloruro di carbonio (CCl4), utilizzato in passato come
componente nel liquido degli estintori, nei frigoriferi, nei
condizionatori, negli smacchiatori. Un lavoro pubblicato di
recente (Ann Neurol, DOI:10.1002/ana.22629) ha riconsiderato
l’argomento dal punto di vista epidemiologico utilizzando come
popolazione di studio 99 coppie di gemelli, veterani della II
guerra mondiale, di cui uno solo aveva sviluppato MP,
appartenenti al registro dell’Accademia Nazionale delle Ricerche
americana. Questo disegno sperimentale è stato ritenuto dagli
autori della ricerca più robusto rispetto ai tipici studi casocontrollo, poiché i gemelli sono geneticamente molto simili od
identici e condividono molti fattori demografici e stili di vita. Le
coppie di gemelli sono state quindi intervistate mediante
questionari strutturati riguardo abitudini, stili di vita ed
esposizione a solventi specifici, come TCE, PERC, CCl4, oltre a
xilene, toluene e n-esano. I risultati hanno evidenziato una
associazione significativa (p<0,03) tra l'esposizione a TCE e
MP, con un rischio 6 volte maggiore di insorgenza della
malattia. La tendenza ad una associazione statisticamente
significativa è stata riscontrata anche per altri due solventi
clorurati, PERC e CCl4. L’intervallo medio apparente tra l’inizio
dell’esposizione e la comparsa dei sintomi è risultato lungo, da
10 a 40 anni. La ricerca identifica alcune professioni
particolarmente esposte, come gli elettricisti, gli addetti alle
lavanderie, i meccanici, ma sottolinea come i solventi presi in
esame siano largamente presenti come contaminanti
ambientali. Per quanto riguarda i possibili meccanismi
patologici, modelli animali su roditori indicano che l’esposizione
a TCE causa una perdita selettiva, dose-dipendente dei neuroni
dopaminergici della sostanza nera pars compacta ed un
accumulo della proteina α-sinucleina (J Neurochem
2010;112:773-83), oltre ad una riduzione dell’attività del
complesso I mitocondriale, analogamente ad altre neurotossine
implicate nei modelli sperimentali di MP, quali l’insetticida
rotenone (J Neurochem 2007;100:1469-79).
2. F A R M A C I A N T I E P I L E T T I C I d i “ T E R Z A
GENERAZIONE”:
FOCUS sull’ESLICARBAZEPINA ACETATO
Ci occupiamo questo mese dell’eslicarbazepina acetato (ESL,
Exalief®, Zebinix®, Bial - Portela & Ca, S.A.; Eisai Europe, non
ancora in commercio in Italia), uno dei farmaci antiepilettici
(FAE) di più recente sviluppo, appartenente alla cosiddetta
“terza generazione” (vedi n° 104 di neuro...Pillole). Il farmaco ha
ottenuto nel 2009 l’autorizzazione alla commercializzazione da
parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali come terapia
aggiuntiva per il trattamento di adulti con crisi epilettiche a
esordio parziale, con o senza generalizzazione secondaria.
L’ESL è una molecola a singolo enantiomero, della classe delle
dibenzazepine, cui appartengono altri FAE di ampio utilizzo,
quali la carbamazepina (CBZ) e l’oxcarbazepina (OXC). A
differenza della CBZ, l’ESL non è metabolizzata a CBZ-
epossido, metabolita attivo, e non è suscettibile di autoinduzione
metabolica. A differenza dell’OXC, metabolizzata nei due
enantiomeri del monoidrossi derivato (MHD) farmacologicamente attivo, eslicarbazepina (chiamata anche Slicarbazepina, S-MHD) e R-licarbazepina (R-MHD), ESL è un
profarmaco esclusivamente dell’enantiomero levogiro S-MHD,
molecola interamente responsabile dell’effetto farmacologico
dell’ESL (Epilepsy Res, 2009;83:1-43). I meccanismi d'azione di
ESL non sono noti con esattezza: da studi elettrofisiologici in
vitro viene ipotizzata un’azione di inattivazione dei canali del
sodio voltaggio-dipendenti. Le principali caratteristiche farmacocinetiche del metabolita attivo eslicarbazepina sono riportate in
Tabella.
ESLICARBAZEPINA: CARATTERISTICHE CINETICHE
Tempo di concentrazione plasmatica al 2-3
picco (ore)
Emivita di eliminazione plasmatica (ore)
13-20
Biodisponibilità orale (%)
~90
Legame alle proteine plasmatiche (%)
< 40
Eliminazione (%)
Metabolica (33)*
* Glucuronazione
Renale (67)#
# Dipendente dalla clearance della creatinina
Dose giornaliera suggerita (mg/die)
400 -1200
Per quanto riguarda le possibili interazioni farmacocinetiche con
gli altri FAE, l’eslicarbazepina ha mostrato da studi in vitro una
debole attività inducente dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo
P-450 e dell’enzima UDP-glucuronil transferasi. Possiede inoltre
attività inibitoria nei confronti dell’isoenzima CYP2C19. Nel
foglietto illustrativo del farmaco viene segnalato che la cosomministrazione con fenitoina (PHT) può essere associata ad
una diminuzione di circa il 30% delle concentrazioni
plasmatiche di eslicarbazepina, ed a un aumento
percentualmente analogo delle concentrazioni di PHT. Il
farmaco può inoltre diminuire le concentrazioni plasmatiche dei
contraccettivi orali estro-progestinici, con conseguente possibile
perdita d’efficacia. Fra gli effetti indesiderati molto comuni
(≥1/10) emersi dagli studi clinici, si segnalano capogiri e
sonnolenza. Sono stati inoltre osservati allungamenti
dell'intervallo PR, per cui viene consigliata cautela nei pazienti
con anomalie della conduzione cardiaca, o che assumono
medicinali concomitanti di cui sia nota l'associazione con
l'allungamento dell'intervallo PR.
3. A S S O C I A Z I O N E t r a E S C I T A L O P R A M
(CIPRALEX®, ENTACT®) e
PROLUNGAMENTO DOSE DIPENDENTE
dell’INTERVALLO QT
L’escitalopram (Cipralex®, Lundbeck Italia S.p.A., Entact®,
Recordati Industria Chimica e farmaceutica S.p.A.), è un
inibitore selettivo della ricaptazione di serotonina (SSRI)
indicato nel trattamento di episodi depressivi maggiori, del
disturbo da attacchi di panico con o senza agorafobia, del
disturbo d’ansia sociale e del disturbo d’ansia generalizzato.
Con una nota informativa importante del 5 dicembre
scorso, concordata con l’Agenzia Italiana del Farmaco,
(http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/escitalo
pram_ final_dhpc_25_nov_2011 _ita_sito_clean.pdf) le due
ditte produttrici delle specialità medicinali a base di
escitalopram hanno dato comunicazione del rischio di
prolungamento dose dipendente dell’intervallo QT associato
all’utilizzo del farmaco e diramato nuove raccomandazioni
per l’utilizzo.
In particolare, la dose massima di
escitalopram per pazienti di età > 65 anni è stata ridotta
a 10 mg/die. La dose massima per gli adulti di età < 65 anni
rimane di 20 mg/die. Il farmaco è controindicato nei pazienti
affetti da un noto prolungamento dell’intervallo QT o da una
sindrome congenita del QT lungo, e in caso di associazione
con altri farmaci noti per prolungare l’intervallo QT. Inoltre,
viene raccomandata cautela con i pazienti a più alto rischio
di sviluppare Torsione di Punta (pazienti affetti da
insufficienza cardiaca non compensata, recente infarto del
miocardio, bradiaritmie, o predisposti all’ipopotassemia o
ipomagnesemia). Le nuove raccomandazioni sono il risultato
della valutazione di uno studio clinico, finalizzato a valutare
gli effetti di una dose di 10 o 30 mg di escitalopram
sull’intervallo QT in volontari sani e della revisione delle
segnalazioni post-marketing. Recentemente, sulla base di
analoghe considerazioni, era stato raccomandato
l’aggiornamento delle informazioni relative al racemo
Citalopram (vedi n° 120 di neuro...Pillole). Copyright ©
AIFA.
SI T O W E B
Orpha.net, il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani.
Creato e gestito dall’INSERM, Institut national de la santé et de
la recherche médicale (Francia), nell’ambito di un progetto di
ricerca europeo, il sito Orpha.net (http://www.orpha.net/) fornisce
informazioni e raccoglie dati sulle malattie rare, sui farmaci
orfani, sui centri di diagnosi e i laboratori specializzati in tutti i
paesi europei, sulle ricerche in corso e molto altro ancora.
Disponibile in sei lingue, compreso l’italiano, il sito si pone come
luogo di scambio e collaborazione tra professionisti, pazienti e
società, ricercatori e industrie.
neuro...Pillole
Periodico mensile d’informazione sui farmaci del Dipartimento di Scienze
Neurologiche, Alma Mater Studiorum- Università di Bologna
Via Foscolo 7, 40123 Bologna
Proprietà Dipartimento di Scienze Neurologiche, Alma Mater Studiorum
Direttore responsabile Manuela Contin
Redazione Fiorenzo Albani, Manuela Contin, Roberto Riva
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http://www.neuro.unibo.it/pill/pillole.htm
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