ALLEGATO I Elenco dei nomi dei medicinali, delle forme
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ALLEGATO I Elenco dei nomi dei medicinali, delle forme farmaceutiche, dei dosaggi, delle vie di somministrazione, dei titolari dell’ autorizzazione all’immissione in commercio negli Stati Membri 1 Stato membro Titolare dell’autorizzazione Nome di fantasia UE/SEE all’immissione in commercio Nome Repubblica Ceca sanofi-aventis, s.r.o. MUSCORIL CPS 4mg Capsula rigida Uso orale MUSCORIL INJ 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare Actavis Group PTC ehf THIOCOLCHICOSIDE 4mg Compressa Uso orale Reykjavikurvegur 76-78 ACTAVIS 4 mg, comprimé 4mg Compressa Uso orale 4mg Compressa Uso orale 4mg Compressa Uso orale Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Evropská 846/176a 160 00 Praha 6 - Vokovice Czech Republic Repubblica Ceca sanofi-aventis, s.r.o. Evropská 846/176a 160 00 Praha 6 - Vokovice Czech Republic Francia 220 Hafnarfjordur Iceland Francia Alter THIOCOLCHICOSIDE ALTER 3, avenue de la Baltique 4 mg, comprimé ZI de Courtaboeuf 91140 Villebon Sur Yvette France Francia Arrow Generiques THIOCOLCHICOSIDE ARROW 26, avenue Tony Garnier 4 mg, comprimé 69007 Lyon France Francia Biogaran THIOCOLCHICOSIDE ALMUS 15, boulevard Charles de Gaulle 4 mg, comprimé 92700 Colombes France 1 Stato membro Titolare dell’autorizzazione Nome di fantasia UE/SEE all’immissione in commercio Nome Francia Biogaran THIOCOLCHICOSIDE 15, boulevard Charles de Gaulle BIOGARAN 4 mg, comprimé Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione 4mg Compressa Uso orale 4mg Compressa Uso orale MIOREL 4 mg, gélule 4mg Compressa Uso orale DAIICHI SANKYO France SAS MIOREL 4 mg/2 ml, solution 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare Immeuble le Corosa injectable (IM) en ampoule 4mg Compressa divisibile Uso orale 92700 Colombes France Francia Cristers THIOCOLCHICOSIDE 22 quai Gallieni CRISTERS 4 mg, comprimé 92150 Suresnes France Francia DAIICHI SANKYO France SAS Immeuble le Corosa 1, rue Eugene et Armand Peugeot 92508 Rueil Malmaison France Francia 1, rue Eugene et Armand Peugeot 92508 Rueil Malmaison France Francia Eg Labo - Laboratoires Eurogenerics THIOCOLCHICOSIDE EG 4 "Le Quintet" - bâtiment A mg, comprimé sécable 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex France 2 Stato membro Titolare dell’autorizzazione Nome di fantasia UE/SEE all’immissione in commercio Nome Francia Laboratoires Genevrier S.A. MYOPLEGE 4 mg, gélule 4mg Capsula rigida Uso orale Laboratoires Pharmy II COLTHIOZID 4 mg/2 ml, 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare 26, rue des Gaudines solution injectable 4mg Compressa Uso orale 4mg Compressa divisibile Uso orale 4mg Compressa Uso orale 4mg Compressa Uso orale Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione 280, rue de Goa Z.I. Les Trois Moulins Parc de Sophia Antipolis 06600 Antibes France Francia 78100 Saint-Germain-en-Laye France Francia Mylan SAS THIOCOLCHICOSIDE MYLAN 117, allée des Parcs 4 mg, comprimé 69800 Saint-Priest France Francia Ratiopharm(Germany) THIOCOLCHICOSIDE Graf Arco Strasse 3 RATIOPHARM 4 mg, 89079 Ulm comprimé sécable Germany Francia Sandoz THIOCOLCHICOSIDE 49, avenue Georges Pompidou SANDOZ 4 mg, comprimé 92300 Levallois-Perret France Francia Sanofi Aventis France COLTRAMYL 4 mg, comprimé 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France 3 Stato membro Titolare dell’autorizzazione Nome di fantasia UE/SEE all’immissione in commercio Nome Francia Sanofi Aventis France COLTRAMYL 4 mg/2 ml, 1-13, boulevard Romain Rolland solution injectable IM en 75014 Paris ampoule Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare 4mg Compressa Uso orale 4mg Compressa Uso orale RELIEF 4mg Capsula Uso orale RELIEF 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare MUSCO-RIL 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare France Francia Sanofi Aventis France THIOCOLCHICOSIDE 1-13, boulevard Romain Rolland ZENTIVA 4 mg, comprimé 75014 Paris France Francia Teva Sante THIOCOLCHICOSIDE TEVA 4 110, Esplanade du Général de mg, comprimé Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex France Grecia Iasis Pharmaceuticals Hellas AEBE, 137 Fylis Av. 13451 Kamatero,Athens Greece Grecia Iasis Pharmaceuticals Hellas AEBE, 137 Fylis Av. 13451 Kamatero,Athens Greece Grecia Sanofi-Aventis AEBE Syngrou Av. 348 Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece 4 Stato membro Titolare dell’autorizzazione Nome di fantasia UE/SEE all’immissione in commercio Nome Sanofi-Aventis AEBE MUSCO-RIL 4mg Capsula Uso orale Muscoril 4mg Capsula rigida Uso orale Muscoril 4mg Soluzione iniettabile Uso intramuscolare Angenerico S.P.A. TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare Via Nocera Umbra, 75 ANGENERICO DECONTRIL 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare Grecia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Syngrou Av. 348 Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece Ungheria Sanofi-Aventis Magyarország Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary Ungheria Sanofi-Aventis Magyarország Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary Italia 00181 Rome Italy Italia Crinos S.P.A. Via Pavia, 6 20136 Milan Italy Italia Doc Generici S.R.L. Via Manunzio, 7 20124 Milan Italy 5 Stato membro Titolare dell’autorizzazione Nome di fantasia UE/SEE all’immissione in commercio Nome Italia Dompe' S.P.A. MIOTENS 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare TIOCOLCHICOSIDE EG 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare MUSCOFLEX 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare TIOSIDE 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare TIOSIDE 4mg Capsula rigida Uso orale TIOCOLCHICOSIDE GERMED 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Via Campo di Pile S.N.C. 67100 L'Aquila Italy Italia EG S.P.A. Via Domenico Scarlatti, 31 20124 Milan Italy Italia Epifarma S.R.L. Via San Rocco, 6 85033Episcopia (Potenza) Italy Italia Farmaceutici Caber S.P.A. Viale Citta' D'Europa, 681 Rome Italy Italia Farmaceutici Caber S.P.A. Viale Citta' D'Europa, 681 Rome Italy Italia Germed Pharma S.P.A. Via Cantu', 11 20092 Cinisello Balsamo Milan Italy 6 Stato membro Titolare dell’autorizzazione Nome di fantasia UE/SEE all’immissione in commercio Nome Italia Laboratorio Farmaceutico C.T. SCIOMIR 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare STRIALISIN 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare Mylan S.P.A. TIOCOLCHICOSIDE MYLAN 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare Via Vittor Pisani, 20 GENERICS TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare MUSCORIL 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare MUSCORIL 4mg Capsula rigida Uso orale Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione S.R.L. Strada Solaro 75/7 Sanremo (IM) Italy Italia MDM S.P.A. Viale Papiniano, 22/B 20123 Milan Italy Italia 20124 Milan Italy Italia Sandoz S.P.A. Largo Umberto Boccioni, 1 21040 Origgio (Varese) Italy Italia Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Italy Italia Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Italy 7 Stato membro Titolare dell’autorizzazione Nome di fantasia UE/SEE all’immissione in commercio Nome Italia Sanofi Aventis S.P.A. MUSCORIL 8mg Capsula rigida Uso orale MUSCORIL 8mg Compressa Uso orale Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Italy Italia Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B orodispersibile 20158 Milan Italy Italia SPA - Societa' Prodotti MIOREXIL 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare Union Health S.R.L. TIOCOLCHICOSIDE UNION 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare Via Adige, 5 HEALTH TERASIDE 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare TIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4mg Capsula rigida Uso orale Antibiotici S.P.A. Via Biella, 8 20143 Milan Italy Italia 66020 San Giovanni Teatino (Chieti) Italy Italia Wellington Street Development Pharma Limited 47, Oaklands Drive Rathgar Dublin 6 Ireland Italia Zentiva Italia S.R.L. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Italy 8 Stato membro Titolare dell’autorizzazione Nome di fantasia UE/SEE all’immissione in commercio Nome Italia Zentiva Italia S.R.L. TIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare Coltramyl 4mg Compressa Uso orale MOVERIL 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare 2mg Compressa Uso orale Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Italy Malta Sanofi-Aventis Malta Ltd Floor 3, Charles de Giorgio Buildings Triq Kan. K. Pirotta Birkirkara, BKR 1114, Malta Portogallo Acarpia Servicos Farmaceuticos Lda Rua dos Murcas, 88 9000 Funchal - Madeira Portugal Portogallo Angelini Farmacêutica, Lda. Adalgur N Rua João Chagas, 53 500mg Piso 3 1499-040 Cruz Quebrada - Dafundo Portugal Portogallo Generis Farmacêutica, S.A. Tiocolquicosido Arrowblue 4mg Compressa Uso orale Tiocolquicosido Generis 4mg Compressa Uso orale Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal Portogallo Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal 9 Stato membro Titolare dell’autorizzazione Nome di fantasia UE/SEE all’immissione in commercio Nome Korangi - Produtos Farmacêuticos, Coltramyl 4mg Compressa Uso orale Coltramyl 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare Relmus 8mg Capsula Uso orale Relmus 4mg/2ml Soluzione iniettabile Uso intramuscolare Portogallo Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Lda. Rua de Santa Cruz, Lote 9 2750-063 Cascais Portugal Portogallo Korangi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua de Santa Cruz, Lote 9 2750-063 Cascais Portugal Portogallo Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Portogallo Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal 10 Stato membro Titolare dell’autorizzazione Nome di fantasia UE/SEE all’immissione in commercio Nome Portogallo Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Relmus 4mg Capsula Uso orale Relmus 8mg Compressa Uso orale Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Portogallo Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. orodispersibile Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Spagna TEOFARMA, S.R.L. ADALGUR COMPRIMIDOS Vía F Lli Cervi, 8 2mg 500mg Valle Slimbene (Pavia) I-27010 Italy 11 Compressa Uso orale Allegato II Conclusioni scientifiche e motivi della variazione dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio 1 Conclusioni scientifiche Riassunto generale della valutazione scientifica dei medicinali contenenti tiocolchicoside per uso sistemico (vedere allegato I) Il tiocolchicoside (TCC) è un derivato semisintetico solforato del colchicoside, con attività farmacologica miorilassante. I miorilassanti sono uno dei molti trattamenti attualmente impiegati nella gestione della lombalgia aspecifica. Il TCC è indicato per il trattamento delle contratture muscolari dolorose in diversi contesti. Diffusamente utilizzati dai medici prescrittori negli Stati membri interessati (vedere allegato I), i medicinali contenenti TCC apportano benefici riconosciuti nella pratica clinica. Dopo la sospensione da parte di una ditta di una sperimentazione clinica di fase I con TCC a causa di nuovi risultati non clinici, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha richiesto a uno dei titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali contenenti TCC di approfondire il potenziale genotossico del TCC e in particolare dei suoi metaboliti; al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è stato richiesto di eseguire studi preclinici in vivo e in vitro per affrontare la questione della potenziale genotossicità dei metaboliti del TCC. I risultati ottenuti da uno degli studi sui metaboliti (metabolita SL59.0955, M2) hanno destato preoccupazione: i nuovi dati sull’effetto aneugenico del metabolita M2 del TCC, acquisiti tramite gli studi preclinici presentati, evidenziavano una potenziale genotossicità. Alla luce di quanto sopra, il 15 febbraio 2013 l’Italia ha richiesto al CHMP, ai sensi dell’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE, di valutare i timori sopraccitati riguardo all’aneuploidia e il relativo impatto sul rapporto rischi/benefici per i medicinali contenenti TCC per uso sistemico. È stato chiesto al CHMP di esprimere un parere sull’eventuale necessità di limitare l’indicazione dei medicinali contenenti TCC e/o di prendere altre misure regolatorie. In data 21 febbraio 2013 il CHMP ha avviato una procedura di deferimento per i medicinali contenenti TCC. L’aneuploidia (variazione del numero di cromosomi e perdita di eterozigosi) è riconosciuta come potenziale fattore di rischio di cancro quando interessa le cellule somatiche e di rischio di teratogenicità, embriotossicità/aborto spontaneo e alterata fertilità maschile quando interessa le cellule germinali 1. Ai fini dell’esame di tale rischio, i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio hanno fornito un’analisi del potenziale in termini di genotossicità per ciascuna via di somministrazione sistemica, unitamente a un’analisi dei possibili fattori di rischio, compresi i criteri pertinenti, quali dose e durata del trattamento. Il CHMP ha preso in esame tutti i dati disponibili sull’aneuploidia derivati dagli studi preclinici e clinici, dalla letteratura e dall’esperienza postimmissione in commercio per i medicinali contenenti TCC per uso sistemico. Una sintesi è presentata di seguito. Studi preclinici Lo sviluppo preclinico del TCC è stato eseguito principalmente durante gli anni ‘80 e completato poi negli anni ‘90 a fini di conformità con le linee guida europee sulla documentazione preclinica per le domande miste di autorizzazione all’immissione in commercio (CPMP/SWP/799/95) e per eseguire ricerche su un nuovo metabolita attivo individuato all’epoca, SL18.0740 (M1). Le successive valutazioni della sicurezza incentrate sul potenziale genotossico sono state pubblicate nel 2001 2 e nel 2003 3. Dopo la sospensione della succitata sperimentazione clinica di fase I con il TCC è stato ulteriormente approfondito il potenziale genotossico del metabolita agliconico SL59.0955 (M2). Nuovi studi sono stati effettuati nel 2011 e 2012 riguardo alla genotossicità del composto progenitore (TCC), del suo principale metabolita in circolo SL18.0740 e del metabolita agliconico SL59.0955. Dati di genotossicità sul TCC e sul suo principale metabolita in circolo SL18.0740 (M1) Vari studi di tossicologia genetica sono stati condotti sul TCC e sul principale metabolita individuato, aglicone 3-O-glucuronidato (SL18.0740), che è il metabolita attivo. Si è giunti alla conclusione che M1 (SL18.0740) è privo di potenziale mutageno (mutazioni geniche) e clastogenico (danno cromosomico strutturale), ma è in grado di indurre aneuploidia (anomalia numerica dei cromosomi). Tuttavia, uno studio di follow-up (test del micronucleo in vivo) ha 1 2 3 Parry 2000 & 2002; Kirsch-Volders 2002 Kirkland DJ Et al. 2001 Gouy D., 2003 2 definito una dose senza effetto di 39,6 mg/kg. Questa era stata associata a un’AUC plasmatica di M1 di 4073 ng.h/ml, che è oltre 20 volte più elevata dell’esposizione a M1 osservata nell’uomo dopo una dose orale di TCC di 8 mg BID (175 ng.h/ml a 30 min). Pertanto, sulla base dei dati disponibili sopra citati, il CHMP ha ritenuto accettabili i margini di sicurezza e il rapporto rischi/benefici di TCC e SL18.0740 (M1). Dati di genotossicità sul metabolita agliconico SL59.0955 (M2) Non essendo stati eseguiti in precedenza studi di tossicologia genetica pertinenti sul metabolita agliconico SL59.0955, sono stati condotti studi complementari (test del danno cromosomico), al fine di approfondire il profilo genotossico di questo metabolita e la sua capacità di indurre aneuploidia in contesti preclinici in vitro (fino a 600 µg/ml) e in vivo (fino a 150 mg/kg), ossia: • un test del micronucleo (MN) in vitro in coltura primaria di linfociti umani con il metabolita agliconico (SL59.0955), con colorazione dei centromeri (Whitwell J., 2012); • un test del MN in vivo nel midollo osseo di ratto, dopo somministrazione del metabolita agliconico (SL59.0955) per via orale nei ratti con colorazione dei centromeri e con valutazione completa dell’esposizione a SL59.0955 e al metabolita aglicone 3-O-glucuronidato (SL18.0740), per valutare meglio la soglia di esposizione (Wase K., ottobre 2012). Il test del MN in vitro nei linfociti umani ha dimostrato che M2 induce micronuclei in linfociti del sangue periferico umano in coltura, in tutte le condizioni di trattamento. La successiva analisi meccanicistica mediante l’uso di ibridazione fluorescente in situ (FISH) con sonde di DNA pancentromerico ha dimostrato che i micronuclei venivano generati prevalentemente attraverso un meccanismo aneugenico (anomalia numerica dei cromosomi) in tutte le condizioni di trattamento; l’aneuploidia è stata chiaramente confermata dalla colorazione dei centromeri. Nelle condizioni di saggio, sono stati considerati anche la dose priva di effetti avversi osservati (NOAEL) e il livello più basso a cui si osserva un effetto avverso (LOAEL); tuttavia, pur riconoscendo che la non disgiunzione dei cromosomi (CND) è l’endpoint più appropriato da indagare quando si cercano gli effetti a bassa dose degli antimitotici, non è stato possibile trarre conclusioni sulla ricerca di dosi di soglia per l’induzione di aneuploidia. Nel test del MN in vivo nel midollo osseo di ratto, dopo somministrazione orale di M2 una volta al giorno per due giorni consecutivi, a dosi di 25, 50, 70, 100 o 150 mg/kg/die, il test del micronucleo del midollo osseo di ratto è risultato negativo nei maschi. Nelle femmine, una risposta positiva è stata osservata a dosi di 25, 50, 70 e 100 mg/kg/die, sulla base dei dati medi del gruppo e individuali. È noto il verificarsi di meccanismi genotossici, come l’aneuploidia, che interessano la divisione cellulare e bersagli diversi dal DNA, al di sopra di una determinata soglia di esposizione. Tuttavia, non è stato individuato un NOAEL per gli effetti aneugenici nelle femmine di ratto (LOEL = 25 mg/kg) e non è stato osservato un chiaro effetto dipendente dalla dose, poiché sono state rilevate solo lievi differenze nell’esposizione (AUC 0-24 e C max ) con 3-demetilltiocolchicina (SL59.0955) tra le diverse dosi nei maschi e nelle femmine. Inoltre, i maschi e le femmine evidenziavano solo una lieve differenza legata al sesso nell’esposizione. Pertanto, non è stato possibile calcolare alcun margine di sicurezza. L’effetto aneugenico è stato osservato a un LOEL corrispondente a solo 1,6 volte la C max umana e a 4,1 volte l’AUC (8 mg BID, per os (PO)). Dopo l’uso parenterale, si prevede una concentrazione plasmatica di M2 molto più bassa, poiché la trasformazione di M2 avviene dopo somministrazione orale principalmente per metabolismo intestinale. Tuttavia, non è noto se l’esposizione a M2 sia inferiore a una soglia di aneugenicità (comprendente un margine di sicurezza sufficiente), dal momento che M2 non è stato analizzato negli studi di cinetica clinici disponibili. In conclusione, i risultati dei succitati studi preclinici dimostrano che M2 (SL59.0955) induce micronuclei in vitro e in vivo, generati attraverso un meccanismo prevalentemente aneugenico in tutte le condizioni di trattamento. Nei due studi preclinici in vitro e in vivo condotti, i risultati (aumento dell’incidenza di cellule micronucleate) sono stati osservati a concentrazioni/esposizioni vicine alle esposizioni misurate nell’uomo alle dosi terapeutiche. Il CHMP era quindi del parere che i dati disponibili consentissero di confermare un chiaro effetto aneugenico del metabolita M2 del tiocolchicoside, a concentrazioni pari a quattro volte l’esposizione umana nel plasma dopo il trattamento con una dose orale di 8 mg di TCC BID (dose raccomandata) e a partire da una dose di 25 mg/kg. I dati presentati non hanno consentito di stabilire un NOEL per l’aneuploidia, non escludendo pertanto il potenziale di rischio per l’uomo. Sicurezza clinica 3 I titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio hanno presentato sperimentazioni cliniche e segnalazioni spontanee post-immissione in commercio. Studi clinici Da un riesame delle sperimentazioni cliniche e della letteratura non sono stati rilevati casi di cancro, anomalie congenite, aborto spontaneo e alterazione della fertilità maschile. Esperienza post-immissione in commercio Casi spontanei post-immissione in commercio sono stati raccolti sulla base delle segnalazioni registrate in due database di farmacovigilanza globali dei titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio (date di cut-off rispettivamente del 15 febbraio 2013 e 29 aprile 2013). Nel primo database, sono stati riferiti 11 casi secondari a esposizione durante la gravidanza, di cui: • sei casi di anomalie congenite (uno di malformazioni multiple che hanno condotto ad aborto, uno di ipoplasia polmonare, uno di palatoschisi, uno di spina bifida, uno di sindrome di Poland e uno di dotto arterioso pervio); • quattro casi di aborto spontaneo; • un caso di minaccia di parto prematuro. Le relazioni di revisione dei casi dal 2004 fino al 29 aprile 2013, dal secondo database, hanno segnalato 23 casi secondari a esposizione durante la gravidanza e/o esposizione in utero: • 20 casi dovuti a esposizione durante il periodo embrionale, di cui: o due casi di effetti teratogeni (malformazioni), associati a esposizione nelle prime fasi della gravidanza (il primo trimestre è il periodo in cui il rischio è maggiore), o quattro casi che hanno condotto all’interruzione della gravidanza (3 aborti spontanei e un aborto volontario non dovuto a ragioni mediche), o cinque casi con evoluzione favorevole (nessun effetto sul neonato), o nove casi con evoluzione non nota della gravidanza, a causa dell’assenza di documentazione; • • 1 caso dovuto a esposizione durante il periodo fetale (ossia un caso di effetti fetotossici che hanno provocato un tipo di impatto sulla crescita a livello fetale o neonatale oppure maturazione istologica o funzionale degli organi in posizione (il periodo durante il quale inizia il rischio maggiore nel secondo trimestre di gravidanza); 2 casi con periodo di esposizione non noto: o 1 caso di effetti teratogeni (malformazioni), associati all’esposizione nelle prime fasi della gravidanza; o 1 caso con evoluzione non nota della gravidanza, a causa dell’assenza di documentazione. Non sono stati registrati casi di effetti neonatali correlati all’esposizione verificatasi nelle tarde fasi della gravidanza o durante il parto. Il CHMP ritiene che le prove cliniche nell’ambito dei casi segnalati dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio, riguardo alle conseguenze dell’aneuploidia nell’uomo, non consentano di trarre conclusioni definitive. L’aneuploidia è una caratteristica comune delle cellule tumorali. Tuttavia, è ancora oggetto di discussione se l’aneuploidia sia una causa concomitante o una semplice conseguenza di trasformazione neoplastica. Inoltre, l’assenza di prove della correlazione tra l’uso di TCC e cancro potrebbe essere dovuta alla difficoltà di stabilire una relazione causale tra il medicinale e l’effetto, che può verificarsi anni dopo l’assunzione. Nella maggior parte dei casi, il trattamento è a breve termine e non è associato alla percezione di un aumento del rischio di cancro sia da parte dei medici sia da parte dei pazienti; pertanto, è difficile stabilire una relazione causale tra comparsa di cancro e trattamento. Il CHMP ha osservato inoltre che il numero limitato di casi di malformazioni/tossicità embriofetali può essere dovuto al fatto che, nella maggior parte degli Stati membri, il medicinale è controindicato in gravidanza. Tenendo conto della totalità dei dati, il CHMP ha ritenuto che non è possibile escludere un rapporto di causalità e che l’aneuploidia deve essere considerata come fattore di rischio di cancro per motivi teorici. 4 Il CHMP è quindi del parere che debbano essere adottate misure di minimizzazione del rischio per affrontare i rischi di teratogenicità, embriotossicità/aborti spontanei, alterata fertilità maschile e cancro. • In primo luogo, essendo stato evidenziato che il metabolita M2 del TCC è aneugenico a livelli di esposizione vicini all’esposizione terapeutica umana, il CHMP ha ritenuto che la dose dovesse essere limitata (a 8 mg BID PO e a 4 mg BID i.m.) e l’uso a lungo termine evitato. A tale riguardo, il CHMP era del parere che l’indicazione “malattia di Parkinson e parkinsonismo da farmaci con particolare riferimento alla sindrome neurodislettica” dovesse essere eliminata, poiché si tratta di un’indicazione per uso cronico. Il CHMP ha ritenuto inoltre che l’uso di TCC dovesse essere evitato durante la pubertà (da 12 a 16-18 anni), a causa del potenziale rischio per la fertilità. L’uso del medicinale deve essere quindi limitato a condizioni cliniche acute nei pazienti di età superiore a 16 anni; è stato di conseguenza sostenuta la necessità di aggiornare l’RCP con la limitazione relativa all’uso e alla durata della terapia. Sulla base dell’uso comune in contesti acuti sono state incluse altre raccomandazioni per la posologia, come la limitazione della durata del trattamento a 7 giorni in caso di somministrazione orale e a 5 giorni in caso di somministrazione i.m.; è stata raccomandata inoltre l’aggiunta di un riferimento alla dose massima consentita. Infine, è stato richiesto un intervallo di 12 ore tra 2 somministrazioni consecutive, in considerazione dell’emivita di eliminazione del metabolita M2. I paragrafi corrispondenti delle informazioni sul prodotto sono stati aggiornati di conseguenza. Inoltre, il CHMP era del parere che le dimensioni della confezione dovessero essere limitate secondo il nuovo schema raccomandato relativamente ai giorni di trattamento (confezione fino a 30 compresse o capsule/4 mg, confezione fino a 14 compresse o capsule/8 mg e fino a 10 flaconcini/fiale). • La teratogenicità è classificata come rischio individuato importante. Per affrontare i rischi di teratogenicità ed embriotossicità/aborti spontanei, il CHMP si è dichiarato d’accordo con la controindicazione del TCC durante l’intero periodo della gravidanza, durante l’allattamento e nelle donne potenzialmente fertili che non fanno uso di contraccezione. Sono state avallate anche le modifiche ai paragrafi sulle avvertenze e sulla gravidanza e allattamento delle informazioni sul prodotto. • La cancerogenicità e l’alterazione della fertilità sono classificate come rischi potenziali importanti. Riguardo al rischio di infertilità, è noto che un’elevata aneuploidia cromosomica negli spermatozoi è associata a infertilità maschile. Tuttavia, maggiori timori sono stati sollevati in relazione al potenziale rischio di anomalie fetali, dovute all’elevata aneuploidia degli spermatozoi, piuttosto che all’infertilità maschile in sé. Date le condizioni di trattamento con il TCC (a breve termine, potenzialmente aneugenico alle dosi massime), gli effetti sulla fertilità maschile saranno limitati e si può prevedere un rapido ritorno ai livelli normali. È stata concordata una modifica alle informazioni sul prodotto intesa ad affrontare questo problema. • Infine, le prove di cancerogenicità degli aneugeni sono limitate. Un significativo aumento del rischio di cancro dipenderebbe, in generale, dalla somministrazione a lungo termine/esposizione cronica con l’aneugene. La cancerogenicità è un rischio potenziale importante. Le misure di minimizzazione proposte per fare fronte a tale rischio (indicazione limitata a condizioni cliniche acute, durata del trattamento limitata a sette giorni consecutivi, evitare l’uso a lungo termine) sono state ritenute appropriate dal CHMP. Il CHMP ha ritenuto necessaria la predisposizione di una comunicazione diretta agli operatori sanitari (DHPC), per informare detti operatori in merito all’esito della presente revisione, compreso l’aggiornamento delle indicazioni, e all’uso clinico per questi medicinali (breve termine) nonché per evidenziare il rischio di genotossicità. Un piano di gestione del rischio (RMP) sarà presentato alle autorità nazionali competenti, in conformità alle tempistiche concordate, mentre i rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) saranno presentati ogni 3 anni. Inoltre, il CHMP ha riesaminato la frequenza degli PSUR per i medicinali contenenti TCC per uso sistemico e ha richiesto che fossero presentati con cadenza triennale (anziché ogni 13 anni, come attualmente raccomandato). Devono essere eseguiti il monitoraggio continuo di qualsiasi segnale di problemi dal punto di vista della sicurezza correlato ad aneuploidia (ossia teratogenicità, tossicità embriofetale/aborto spontaneo, alterata fertilità maschile e cancro) e la segnalazione delle gravidanze per raccogliere dati strutturati sull’esposizione accidentale al farmaco. Nell’RMP deve essere previsto un modello del succitato modulo di segnalazione delle gravidanze e una relazione in merito a questi dati raccolti deve essere presentata all’interno degli PSUR. 5 Inoltre, il CHMP ha richiesto che fosse effettuato uno studio sull’utilizzazione del medicinale (DUS), al fine di meglio caratterizzarne le prassi di prescrizione durante l’uso clinico tipico in gruppi rappresentativi di prescriventi e per valutare i principali motivi in base ai quali vengono prescritti. Questo DUS deve essere condotto nell’arco di tre anni. Il protocollo di studio deve essere fornito all’interno dell’RMP. Infine, nell’ambito dell’RMP sarà presentato alle autorità nazionali competenti anche materiale informativo, per i prescriventi e per i pazienti, che evidenzi i rischi delle reazioni di genotossicità e le relative avvertenze. Rapporto rischi/benefici Considerati gli elementi sopra riportati, il CHMP ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti TCC, indicati come trattamento adiuvante delle contratture muscolari dolorose nelle patologie del rachide acute in adulti e adolescenti dai 16 anni di età, rimane favorevole, fatte salve le limitazioni, le avvertenze, le altre modifiche alle informazioni sul prodotto, le attività di farmacovigilanza supplementari e le misure di minimizzazione del rischio concordate. 6 Motivi del mantenimento delle autorizzazioni all’immissione in commercio Considerato che • il comitato ha preso in esame la procedura di cui all’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE per i medicinali contenenti tiocolchicoside per uso sistemico (vedere allegato I); • il comitato ha preso in esame tutti i dati disponibili derivati dagli studi preclinici e clinici, dagli studi farmacoepidemiologici, dalla letteratura pubblicata e dall’esperienza postimmissione in commercio sulla sicurezza dei medicinali contenenti tiocolchicoside per uso sistemico in riferimento alla genotossicità; • il comitato ha ritenuto che i medicinali contenenti tiocolchicoside per uso sistemico rimangano un trattamento adiuvante efficace delle contratture muscolari dolorose nelle patologie del rachide acute. Tuttavia, considerati i rischi, i medicinali contenenti tiocolchicoside per uso sistemico devono essere somministrati esclusivamente a pazienti di età superiore a 16 anni in condizioni cliniche acute, con una durata di trattamento limitata a 7 (orale) e 5 (i.m.) giorni consecutivi. A tale riguardo, il CHMP è del parere che l’indicazione “malattia di Parkinson e parkinsonismo da farmaci con particolare riferimento alla sindrome neurodislettica” debba essere eliminata, poiché si tratta di una condizione clinica cronica che richiede una durata di trattamento maggiore. Le dimensioni delle confezioni devono essere adattate alla nuova raccomandazione relativa ai giorni di trattamento. • Il comitato ha ritenuto inoltre che i medicinali contenenti tiocolchicoside per uso sistemico debbano essere controindicati durante l’intero periodo della gravidanza. Questi medicinali devono essere altresì controindicati nelle donne potenzialmente fertili che non fanno uso di contraccezione e durante l’allattamento. Il CHMP ha raccomandato inoltre ulteriori modifiche alle informazioni sul prodotto, comprese le informazioni sulla fertilità. • Il CHMP ha inoltre convenuto sulla necessità di predisporre un piano di gestione del rischio. Inoltre, PSUR triennali devono essere presentati da tutti i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio di questi medicinali. Tali PSUR devono contenere una relazione sul monitoraggio continuo di qualsiasi segnale di problemi dal punto di vista della sicurezza correlato ad aneuploidia e gravidanza in caso di esposizione accidentale al medicinale. • Il comitato ha concluso che vi è la necessità di ulteriori misure di minimizzazione del rischio, come uno studio sull’utilizzazione del medicinale, per caratterizzare le prassi di prescrizione durante il tipico uso clinico, nonché di adeguati materiali informativi destinati ai pazienti e ai prescriventi. Queste misure devono essere incluse nell’RMP. Di conseguenza, il comitato ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti tiocolchicoside per uso sistemico come trattamento adiuvante delle contratture muscolari dolorose nelle patologie del rachide acute in adulti e adolescenti dai 16 anni di età rimane favorevole, fatte salve le limitazioni, le avvertenze, le altre modifiche alle informazioni sul prodotto, le attività di farmacovigilanza supplementari e le misure di minimizzazione del rischio concordate. 7 ALLEGATO III Modifiche ai paragrafi rilevanti del riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e foglio illustrativo 8 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO [il testo sotto riportato deve essere inserito] Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche [le indicazioni attualmente autorizzate devono essere eliminate e sostituite con le seguenti] Trattamento adiuvante di contratture muscolari dolorose nelle patologie acute della colonna vertebrale negli adulti e negli adolescenti dai 16 anni in poi. 4.2 Posologia e modo di somministrazione [il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente] Posologia • Per la forma orale di 4 mg e 8 mg: La dose raccomandata e massima è di 8 mg ogni 12 ore (16 mg al giorno). La durata del trattamento è limitata a 7 giorni consecutivi. • Per la forma intramuscolare: La dose raccomandata e massima è di 4 mg ogni 12 ore (8 mg al giorno). La durata del trattamento è limitata a 5 giorni consecutivi. • Per entrambe le forme orale e intramuscolare: Dosi superiori a quelle raccomandate o l'uso a lungo termine devono essere evitati (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica <Nome di fantasia> non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti sotto 16 anni di età a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 5.3). Modo di somministrazione [Completare con i dati nazionali] 4.3 Controindicazioni [il testo sotto riportato deve essere inserito] Tiocolchicoside non deve essere utilizzato - nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - durante tutto il periodo di gravidanza - durante l'allattamento - nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego [il testo sotto riportato deve essere inserito] […] Studi preclinici hanno dimostrato che uno dei metaboliti della tiocolchicoside (SL59.0955) ha indotto aneuploidia (alterazione del numero dei cromosomi nelle cellule in divisione) a concentrazioni vicine all'esposizione umana osservata con dosi di 8 mg due volte al giorno per os 9 (vedere paragrafo 5.3). L’aneuploidia viene considerata come un fattore di rischio per teratogenicità, tossicità dell’embrione/feto, aborto spontaneo, alterazione della fertilità maschile e un potenziale fattore di rischio per il cancro. Come misura precauzionale, l'uso del medicinale a dosi superiori alla dose raccomandata o l'uso a lungo termine devono essere evitati (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere accuratamente informati circa il potenziale rischio di una possibile gravidanza e sulle misure di contraccezione efficaci da seguire. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento [il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente] […] Gravidanza I dati relativi all'uso di tiocolchicoside in donne in gravidanza sono limitati. Pertanto, i potenziali rischi per l'embrione e il feto sono sconosciuti. Gli studi su animali hanno mostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). <Nome di fantasia> è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi (vedere paragrafo 4.3). Allattamento L'uso di tiocolchicoside è controindicato durante l'allattamento poiché è secreto nel latte materno (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In uno studio sulla fertilità condotto sui ratti, nessuna alterazione della fertilità è stata osservata a dosi fino a 12 mg/kg, cioè a livelli di dose che non inducono alcun effetto clinico. Tiocolchicoside e i suoi metaboliti esercitano attività aneugenica a diversi livelli di concentrazione, il che è un fattore di rischio di alterazione della fertilità umana (vedere paragrafo 5.3). 4.8 Effetti indesiderati [...] [il testo sotto riportato deve essere inserito] Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*. [*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.] [...] 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.2 Proprietà farmacocinetiche [il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente] Assorbimento - Dopo somministrazione per via intramuscolare, la Cmax di Tiocolchicoside si verifica in 30 minuti e raggiunge i valori di 113 ng/ml dopo una dose di 4 mg, e di 175 ng/ml dopo una dose di 8 mg. I corrispondenti valori di AUC sono rispettivamente 283 e 417 ng.h/ml. Il metabolita farmacologicamente attivo SL18.0740 si osserva anche a concentrazioni più basse, con una Cmax di 11,7 ng/ml che si ottiene 5 ore dopo la dose e una AUC di 83 ng.h/ml. Non sono disponibili dati per il metabolita inattivo SL59.0955. 10 - Dopo somministrazione orale, tiocolchicoside non viene rilevato nel plasma. Si osservano solo due metaboliti: il metabolita farmacologicamente attivo SL18.0740 e un metabolita inattivo SL59.0955. Per entrambi i metaboliti, le concentrazioni plasmatiche massime si verificano 1 ora dopo la somministrazione di tiocolchicoside. Dopo una singola dose orale di 8 mg di tiocolchicoside la Cmax e l'AUC di SL18.0740 sono rispettivamente circa 60 ng/ml e 130 ng.h/ml. Per SL59.0955 questi valori sono molto più bassi: Cmax circa 13 ng/ml e i valori di AUC sono compresi tra 15,5 ng.h/ml (fino a 3h) e 39,7 ng.h/ml (fino a 24h). Distribuzione Il volume apparente di distribuzione di tiocolchicoside è stimato intorno a 42,7 L dopo somministrazione intramuscolare di 8 mg. Non sono disponibili dati per entrambi i metaboliti. Biotrasformazione Dopo somministrazione orale, tiocolchicoside viene prima metabolizzato in aglicone 3demetiltiocolchicina o SL59.0955. Questa trasformazione avviene principalmente mediante metabolismo intestinale e spiega la mancanza di tiocolchicoside circolante immodificata con questa via di somministrazione. Il metabolita SL59.0955 viene poi glucuroconiugato in SL18.0740 che ha attività farmacologica equipotente a tiocolchicoside e supporta quindi l'attività farmacologica dopo somministrazione orale di tiocolchicoside. Il metabolita SL59.0955 è inoltre demetilato a didemetil-tiocolchicina. Eliminazione - Dopo somministrazione intramuscolare il t 1/2 apparente di tiocolchicoside è 1,5 ore e la clearance plasmatica 19,2 l/h. - Dopo somministrazione orale, la radioattività totale viene escreta principalmente nelle feci (79%), mentre l'escrezione urinaria rappresenta solo il 20%. Tiocolchicoside immodificato non viene escreto né nelle urine né nelle feci. I metaboliti SL18.0740 e SL59.0955 si trovano nelle urine e nelle feci, mentre il didemetil-tiocolchicina viene recuperato solo nelle feci. Dopo somministrazione orale di tiocolchicoside, il metabolita SL18.0740 viene eliminato con un t 1/2 apparente compreso tra 3,2 e 7 ore e il metabolita SL59.0955 ha un t 1/2 medio di 0.8 ore. 5.3 Dati preclinici di sicurezza [il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente] Il profilo di tiocolchicoside è stato valutato in vitro e in vivo dopo somministrazione parenterale ed orale. Tiocolchicoside è stato ben tollerato dopo somministrazione orale per periodi fino a 6 mesi sia nel ratto che nel primate non umano quando somministrato a dosi ripetute inferiori o uguali a 2 mg/kg/die nel ratto e inferiori o uguale a 2,5 mg/kg/die nel primate non umano, e per via intramuscolare nel primate a dosi ripetute fino a 0,5 mg/kg/die per 4 settimane. A dosi elevate, dopo somministrazione acuta per via orale, tiocolchicoside ha indotto emesi nel cane, diarrea nel ratto e convulsioni sia nei roditori che nei non roditori. Dopo somministrazioni ripetute, tiocolchicoside ha indotto disturbi gastro-intestinali (enteriti, emesi) per via orale ed emesi per via intramuscolare. Thiocolchicoside non ha indotto di per sé mutazione genica nei batteri (Ames test), danno cromosomico in vitro (test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani) e danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del topo dopo somministrazione intraperitoneale). Il principale metabolita glucuroconiugato SL18.0740 non ha indotto mutazione genica nei batteri (Ames test), tuttavia ha indotto un danno cromosomico in vitro (test del micronucleo sui linfociti umani) e un danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del topo dopo somministrazione orale). I micronuclei provenivano prevalentemente dalla perdita cromosomica (micronuclei centromero positivi dopo colorazione FISH del centromero), suggerendo proprietà aneugeniche. L'effetto aneugenico del metabolita SL18.0740 è stato osservato a concentrazioni nel test in vitro e a esposizioni plasmatiche (AUC) nel test in vivo, più elevate (maggiori di 10 volte in base alla AUC) rispetto a quelle osservati nel plasma umano a dosi terapeutiche. Il metabolita aglicone (3-demetilthiocolchicina-SL59.0955), che si forma principalmente dopo somministrazione orale, ha indotto un danno cromosomico in vitro (test del micronucleo sui linfociti umani) e un danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del ratto dopo somministrazione orale). I micronuclei provenivano prevalentemente dalla perdita cromosomica (micronuclei centromero positivi dopo colorazione FISH o CREST del centromero), suggerendo 11 proprietà aneugeniche. L'effetto aneugenico di SL59.0955 è stato osservato a concentrazioni nel test in vitro e ad esposizioni nel test in vivo vicine a quelle osservate nel plasma umano a dosi terapeutiche di 8 mg due volte al giorno per os. L’effetto aneugenico nelle cellule in divisione può causare cellule aneuploidi. L’aneuploidia è una alterazione nel numero dei cromosomi e perdita della eterozigosi, che è riconosciuta come un fattore di rischio per teratogenicità, tossicità dell’embrione/aborto spontaneo, alterata fertilità maschile, quando riguarda le cellule germinali, e un potenziale fattore di rischio per il tumore quando riguarda le cellule somatiche. La presenza del metabolita aglicone (3-demetilthiocolchicina-SL59.0955) dopo somministrazione intramuscolare non è mai stata valutata, quindi la sua formazione attraverso questa via di somministrazione non può essere esclusa. Nel ratto, una dose orale di 12 mg/kg/giorno di tiocolchicoside ha provocato malformazioni maggiori insieme a tossicità fetale (ritardo nella crescita, morte dell'embrione, alterazione del tasso di distribuzione del sesso). La dose senza effetto tossico è stata di 3 mg/kg/giorno. Nel coniglio, tiocolchicoside ha mostrato tossicità materna a partire da 24 mg/kg/giorno. Inoltre, sono state osservate anomalie minori (costole soprannumerarie, ossificazione ritardata). In uno studio sulla fertilità condotto sui ratti, nessuna alterazione della fertilità è stata osservata a dosi fino a 12 mg/kg/giorno, cioè livelli di dose che non inducono alcun effetto clinico. Tiocolchicoside e i suoi metaboliti esercitano attività aneugenica a diversi livelli di concentrazione, ciò è riconosciuto come fattore di rischio di alterazione della fertilità umana. Il potenziale cancerogeno non è stato valutato. 6.5 Natura e contenuto del contenitore < e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto> [il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente] 30 compresse/capsule per la dose di 4 mg e 14 compresse/capsule per la dose di 8 mg 10 fiale / flaconi per la dose di 4 mg / 2 ml. 12 ETICHETTATURA INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO Astuccio per capsule rigide/ compresse / compresse orodispersibili e per la soluzione iniettabile } 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO [il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente] 4 mg[ fino a 30] capsule rigide[ fino a 30] compresse 8 mg [fino a 14] capsule rigide [fino a 14] compresse orodispersibili 4 mg/2 ml [fino a 10] flaconcini/fiale 13 FOGLIO ILLUSTRATIVO [il testo sotto riportato deve essere inserito] Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato riscontrato durante l’assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati. […] PL Foglio illustrativo: informazioni per il paziente 1. Che cos’è X e a cosa serve [il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente] Questo medicinale è un rilassante muscolare. Viene utilizzato negli adulti e negli adolescenti da 16 anni in poi come trattamento adiuvante per le contratture muscolari dolorose. Deve essere utilizzato per condizioni acute legate alla colonna vertebrale. 2. Cosa deve sapere prima prima di prendere X [il testo sotto riportato deve essere inserito] Non prenda X se: è allergico a tiocolchicoside o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale (elencati nel paragrafo 6 ) è in gravidanza, sospetta di esserlo o potrebbe andare incontro a gravidanza è una donna in età fertile che non usa contraccettivi sta allattando al seno Avvertenze e precauzioni [... ] Rispetti rigorosamente le dosi e la durata del trattamento riportati al paragrafo 3. Non deve usare questo medicinale a dosi più alte o per più di 7 giorni (per le forme orali) /5 giorni (per le forme intramuscolari). Questo perché una delle sostanze che si formano nel corpo quando prende tiocolchicoside a dosi elevate potrebbe causare danni ad alcune cellule (numero anomalo di cromosomi). Ciò è stato dimostrato in studi su animali e in studi di laboratorio. Negli esseri umani, questo tipo di danno cellulare è un fattore di rischio per il cancro, danneggia il nascituro, e altera la fertilità maschile. Si rivolga al medico se ha ulteriori domande. Il medico la informerà su tutte le misure in materia di contraccezione efficace e sul rischio potenziale di una gravidanza . Bambini e adolescenti Non somministri questo medicinale a bambini e adolescenti sotto 16 anni a causa di problemi di sicurezza. Gravidanza, allattamento e fertilità [il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente] Non prenda questo medicinale se: è in gravidanza, sospetta di esserlo o potrebbe andare incontro a gravidanza è una donna in età fertile che non usa contraccettivi Infatti questo medicinale può causare danni al nascituro. 14 Non assuma questo medicinale se sta allattando in quanto il medicinale passa nel latte materno. Il medicinale può causare problemi alla fertilità maschile a causa di potenziali danni alle cellule spermatiche (numero anormale di cromosomi). Questo si basa su studi di laboratorio (vedere paragrafo 2 "Avvertenze e precauzioni"). 3. Come prendere X [il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente] Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. • Per la forma orale di 4 mg e 8 mg: La dose raccomandata e massima è di 8 mg ogni 12 ore (cioè 16 mg al giorno). La durata del trattamento è limitata a 7 giorni consecutivi. • Per la forma intramuscolare: La dose raccomandata e massima è di 4 mg ogni 12 ore (cioè 8 mg al giorno). La durata del trattamento è limitata a 5 giorni consecutivi. • Per entrambe le forme orale e intramuscolare: Non superare le dosi raccomandate e la durata del trattamento. Questo medicinale non deve essere usato per trattamento a lungo termine (vedere paragrafo 2 “Avvertenze e precauzioni”). Uso nei bambini e negli adolescenti Non somministrare questo medicinale a bambini e adolescenti al di sotto di 16 anni di età a causa di problemi di sicurezza. Se prende più X di quanto deve Se accidentalmente prende più X di quanto deve, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Se dimentica di prendere X Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. 4. Possibili effetti indesiderati [il testo sotto riportato deve essere inserito] Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. [... ] [il testo sotto riportato deve essere inserito] Segnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. [*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.] 6. Contenuto della confezione e altre informazioni [il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente] 30 compresse/capsule per la dose di 4 mg e 14 comprese/capsule per la dose di 8 mg 10 fiale / flaconi per la dose di 4 mg / 2 ml. 15 Allegato IV Condizioni delle autorizzazioni all’immissione in commercio 16 Condizioni dell’autorizzazione all’immissione in commercio Le autorità nazionali competenti dello(gli) Stato(i) membro(i), coordinate dallo(gli) Stato(i) membro(i) di riferimento, se pertinente, sono tenute ad assicurare che il(i) titolare(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio provveda(no) a soddisfare le condizioni seguenti: Condizioni Data I titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio devono Entro 30 giorni dalla diffondere la DHPC concordata, in coordinamento con le autorità decisione CE nazionali competenti, in base al piano d’azione concordato dal CHMP. I titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio devono Entro 2 mesi dalla presentare un piano di gestione del rischio (comprendente una decisione CE descrizione generale del DUS e i materiali informativi, cfr. anche di seguito) in formato UE. Il tiocolchicoside fa parte del progetto di sincronizzazione degli PSUR 4 luglio 2015 dei responsabili delle agenzie per i medicinali. Il(i) titolare(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve(ono) presentare il prossimo PSUR entro: Il(i) titolare(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio Novembre 2017 deve(ono) fornire, nell’ambito della presentazione del piano di gestione del rischio, un protocollo per lo studio sull’utilizzazione del medicinale, al fine di caratterizzare le prassi di prescrizione per i medicinali durante l’uso clinico tipico in gruppi rappresentativi di prescriventi e di valutare i principali motivi di prescrizione. Rapporto finale dello studio entro: Il(i) titolare(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio Entro 2 mesi dalla deve(ono) fornire il materiale informativo per il piano di gestione del decisione CE rischio per i prescriventi e i pazienti, evidenziando i rischi di reazioni di genotossicità e le relative avvertenze. 17
