ALLEGATO I Elenco dei nomi dei medicinali, delle forme

ALLEGATO I
Elenco dei nomi dei medicinali, delle forme farmaceutiche, dei dosaggi,
delle vie di somministrazione, dei titolari dell’ autorizzazione all’immissione
in commercio negli Stati Membri
1
Stato membro
Titolare dell’autorizzazione
Nome di fantasia
UE/SEE
all’immissione in commercio
Nome
Repubblica Ceca
sanofi-aventis, s.r.o.
MUSCORIL CPS
4mg
Capsula rigida
Uso orale
MUSCORIL INJ
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
Actavis Group PTC ehf
THIOCOLCHICOSIDE
4mg
Compressa
Uso orale
Reykjavikurvegur 76-78
ACTAVIS 4 mg, comprimé
4mg
Compressa
Uso orale
4mg
Compressa
Uso orale
4mg
Compressa
Uso orale
Dosaggio
Forma farmaceutica
Via di
somministrazione
Evropská 846/176a
160 00 Praha 6 - Vokovice
Czech Republic
Repubblica Ceca
sanofi-aventis, s.r.o.
Evropská 846/176a
160 00 Praha 6 - Vokovice
Czech Republic
Francia
220 Hafnarfjordur
Iceland
Francia
Alter
THIOCOLCHICOSIDE ALTER
3, avenue de la Baltique
4 mg, comprimé
ZI de Courtaboeuf
91140 Villebon Sur Yvette
France
Francia
Arrow Generiques
THIOCOLCHICOSIDE ARROW
26, avenue Tony Garnier
4 mg, comprimé
69007 Lyon
France
Francia
Biogaran
THIOCOLCHICOSIDE ALMUS
15, boulevard Charles de Gaulle
4 mg, comprimé
92700 Colombes
France
1
Stato membro
Titolare dell’autorizzazione
Nome di fantasia
UE/SEE
all’immissione in commercio
Nome
Francia
Biogaran
THIOCOLCHICOSIDE
15, boulevard Charles de Gaulle
BIOGARAN 4 mg, comprimé
Dosaggio
Forma farmaceutica
Via di
somministrazione
4mg
Compressa
Uso orale
4mg
Compressa
Uso orale
MIOREL 4 mg, gélule
4mg
Compressa
Uso orale
DAIICHI SANKYO France SAS
MIOREL 4 mg/2 ml, solution
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
Immeuble le Corosa
injectable (IM) en ampoule
4mg
Compressa divisibile
Uso orale
92700 Colombes
France
Francia
Cristers
THIOCOLCHICOSIDE
22 quai Gallieni
CRISTERS 4 mg, comprimé
92150 Suresnes
France
Francia
DAIICHI SANKYO France SAS
Immeuble le Corosa
1, rue Eugene et Armand Peugeot
92508 Rueil Malmaison
France
Francia
1, rue Eugene et Armand Peugeot
92508 Rueil Malmaison
France
Francia
Eg Labo - Laboratoires Eurogenerics
THIOCOLCHICOSIDE EG 4
"Le Quintet" - bâtiment A
mg, comprimé sécable
12, rue Danjou
92517 Boulogne Billancourt Cedex
France
2
Stato membro
Titolare dell’autorizzazione
Nome di fantasia
UE/SEE
all’immissione in commercio
Nome
Francia
Laboratoires Genevrier S.A.
MYOPLEGE 4 mg, gélule
4mg
Capsula rigida
Uso orale
Laboratoires Pharmy II
COLTHIOZID 4 mg/2 ml,
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
26, rue des Gaudines
solution injectable
4mg
Compressa
Uso orale
4mg
Compressa divisibile
Uso orale
4mg
Compressa
Uso orale
4mg
Compressa
Uso orale
Dosaggio
Forma farmaceutica
Via di
somministrazione
280, rue de Goa
Z.I. Les Trois Moulins
Parc de Sophia Antipolis
06600 Antibes
France
Francia
78100 Saint-Germain-en-Laye
France
Francia
Mylan SAS
THIOCOLCHICOSIDE MYLAN
117, allée des Parcs
4 mg, comprimé
69800 Saint-Priest
France
Francia
Ratiopharm(Germany)
THIOCOLCHICOSIDE
Graf Arco Strasse 3
RATIOPHARM 4 mg,
89079 Ulm
comprimé sécable
Germany
Francia
Sandoz
THIOCOLCHICOSIDE
49, avenue Georges Pompidou
SANDOZ 4 mg, comprimé
92300 Levallois-Perret
France
Francia
Sanofi Aventis France
COLTRAMYL 4 mg, comprimé
1-13, boulevard Romain Rolland
75014 Paris
France
3
Stato membro
Titolare dell’autorizzazione
Nome di fantasia
UE/SEE
all’immissione in commercio
Nome
Francia
Sanofi Aventis France
COLTRAMYL 4 mg/2 ml,
1-13, boulevard Romain Rolland
solution injectable IM en
75014 Paris
ampoule
Dosaggio
Forma farmaceutica
Via di
somministrazione
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
4mg
Compressa
Uso orale
4mg
Compressa
Uso orale
RELIEF
4mg
Capsula
Uso orale
RELIEF
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
MUSCO-RIL
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
France
Francia
Sanofi Aventis France
THIOCOLCHICOSIDE
1-13, boulevard Romain Rolland
ZENTIVA 4 mg, comprimé
75014 Paris
France
Francia
Teva Sante
THIOCOLCHICOSIDE TEVA 4
110, Esplanade du Général de
mg, comprimé
Gaulle
92931 Paris La Défense Cedex
France
Grecia
Iasis Pharmaceuticals
Hellas AEBE, 137 Fylis Av.
13451 Kamatero,Athens
Greece
Grecia
Iasis Pharmaceuticals
Hellas AEBE, 137 Fylis Av.
13451 Kamatero,Athens
Greece
Grecia
Sanofi-Aventis AEBE
Syngrou Av. 348
Building A'
17674, Kallithea, Athens
Greece
4
Stato membro
Titolare dell’autorizzazione
Nome di fantasia
UE/SEE
all’immissione in commercio
Nome
Sanofi-Aventis AEBE
MUSCO-RIL
4mg
Capsula
Uso orale
Muscoril
4mg
Capsula rigida
Uso orale
Muscoril
4mg
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
Angenerico S.P.A.
TIOCOLCHICOSIDE
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
Via Nocera Umbra, 75
ANGENERICO
DECONTRIL
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
TIOCOLCHICOSIDE
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
Grecia
Dosaggio
Forma farmaceutica
Via di
somministrazione
Syngrou Av. 348
Building A'
17674, Kallithea, Athens
Greece
Ungheria
Sanofi-Aventis Magyarország
Kereskedelmi és Szolgáltató Kft.
Tó u. 1-5
Budapest 1045
Hungary
Ungheria
Sanofi-Aventis Magyarország
Kereskedelmi és Szolgáltató Kft.
Tó u. 1-5
Budapest 1045
Hungary
Italia
00181 Rome
Italy
Italia
Crinos S.P.A.
Via Pavia, 6
20136 Milan
Italy
Italia
Doc Generici S.R.L.
Via Manunzio, 7
20124 Milan
Italy
5
Stato membro
Titolare dell’autorizzazione
Nome di fantasia
UE/SEE
all’immissione in commercio
Nome
Italia
Dompe' S.P.A.
MIOTENS
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
TIOCOLCHICOSIDE EG
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
MUSCOFLEX
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
TIOSIDE
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
TIOSIDE
4mg
Capsula rigida
Uso orale
TIOCOLCHICOSIDE GERMED
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
Dosaggio
Forma farmaceutica
Via di
somministrazione
Via Campo di Pile S.N.C. 67100
L'Aquila
Italy
Italia
EG S.P.A.
Via Domenico Scarlatti, 31
20124 Milan
Italy
Italia
Epifarma S.R.L.
Via San Rocco, 6
85033Episcopia (Potenza)
Italy
Italia
Farmaceutici Caber S.P.A.
Viale Citta' D'Europa, 681
Rome
Italy
Italia
Farmaceutici Caber S.P.A.
Viale Citta' D'Europa, 681
Rome
Italy
Italia
Germed Pharma S.P.A.
Via Cantu', 11
20092 Cinisello Balsamo
Milan
Italy
6
Stato membro
Titolare dell’autorizzazione
Nome di fantasia
UE/SEE
all’immissione in commercio
Nome
Italia
Laboratorio Farmaceutico C.T.
SCIOMIR
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
STRIALISIN
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
Mylan S.P.A.
TIOCOLCHICOSIDE MYLAN
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
Via Vittor Pisani, 20
GENERICS
TIOCOLCHICOSIDE
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
MUSCORIL
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
MUSCORIL
4mg
Capsula rigida
Uso orale
Dosaggio
Forma farmaceutica
Via di
somministrazione
S.R.L.
Strada Solaro 75/7
Sanremo (IM)
Italy
Italia
MDM S.P.A.
Viale Papiniano, 22/B
20123 Milan
Italy
Italia
20124 Milan
Italy
Italia
Sandoz S.P.A.
Largo Umberto Boccioni, 1
21040 Origgio (Varese)
Italy
Italia
Sanofi Aventis S.P.A.
Viale Luigi Bodio, 37/B
20158 Milan
Italy
Italia
Sanofi Aventis S.P.A.
Viale Luigi Bodio, 37/B
20158 Milan
Italy
7
Stato membro
Titolare dell’autorizzazione
Nome di fantasia
UE/SEE
all’immissione in commercio
Nome
Italia
Sanofi Aventis S.P.A.
MUSCORIL
8mg
Capsula rigida
Uso orale
MUSCORIL
8mg
Compressa
Uso orale
Dosaggio
Forma farmaceutica
Via di
somministrazione
Viale Luigi Bodio, 37/B
20158 Milan
Italy
Italia
Sanofi Aventis S.P.A.
Viale Luigi Bodio, 37/B
orodispersibile
20158 Milan
Italy
Italia
SPA - Societa' Prodotti
MIOREXIL
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
Union Health S.R.L.
TIOCOLCHICOSIDE UNION
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
Via Adige, 5
HEALTH
TERASIDE
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
TIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA
4mg
Capsula rigida
Uso orale
Antibiotici S.P.A.
Via Biella, 8
20143 Milan
Italy
Italia
66020 San Giovanni
Teatino (Chieti)
Italy
Italia
Wellington Street Development
Pharma Limited
47, Oaklands Drive Rathgar
Dublin 6
Ireland
Italia
Zentiva Italia S.R.L.
Viale Luigi Bodio, 37/B
20158 Milan
Italy
8
Stato membro
Titolare dell’autorizzazione
Nome di fantasia
UE/SEE
all’immissione in commercio
Nome
Italia
Zentiva Italia S.R.L.
TIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
Coltramyl
4mg
Compressa
Uso orale
MOVERIL
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
2mg
Compressa
Uso orale
Dosaggio
Forma farmaceutica
Via di
somministrazione
Viale Luigi Bodio, 37/B
20158 Milan
Italy
Malta
Sanofi-Aventis Malta Ltd
Floor 3, Charles de Giorgio Buildings
Triq Kan. K. Pirotta
Birkirkara, BKR 1114,
Malta
Portogallo
Acarpia Servicos Farmaceuticos Lda
Rua dos Murcas, 88
9000 Funchal - Madeira
Portugal
Portogallo
Angelini Farmacêutica, Lda.
Adalgur N
Rua João Chagas, 53
500mg
Piso 3
1499-040 Cruz Quebrada - Dafundo
Portugal
Portogallo
Generis Farmacêutica, S.A.
Tiocolquicosido Arrowblue
4mg
Compressa
Uso orale
Tiocolquicosido Generis
4mg
Compressa
Uso orale
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
Portogallo
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
9
Stato membro
Titolare dell’autorizzazione
Nome di fantasia
UE/SEE
all’immissione in commercio
Nome
Korangi - Produtos Farmacêuticos,
Coltramyl
4mg
Compressa
Uso orale
Coltramyl
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
Relmus
8mg
Capsula
Uso orale
Relmus
4mg/2ml
Soluzione iniettabile
Uso intramuscolare
Portogallo
Dosaggio
Forma farmaceutica
Via di
somministrazione
Lda.
Rua de Santa Cruz, Lote 9
2750-063 Cascais
Portugal
Portogallo
Korangi - Produtos Farmacêuticos,
Lda.
Rua de Santa Cruz, Lote 9
2750-063 Cascais
Portugal
Portogallo
Sanofi - Produtos Farmacêuticos,
Lda.
Empreendimento Lagoas Park
Edifício 7
3º Piso
2740-244 Porto Salvo
Portugal
Portogallo
Sanofi - Produtos Farmacêuticos,
Lda.
Empreendimento Lagoas Park
Edifício 7
3º Piso
2740-244 Porto Salvo
Portugal
10
Stato membro
Titolare dell’autorizzazione
Nome di fantasia
UE/SEE
all’immissione in commercio
Nome
Portogallo
Sanofi - Produtos Farmacêuticos,
Relmus
4mg
Capsula
Uso orale
Relmus
8mg
Compressa
Uso orale
Dosaggio
Forma farmaceutica
Via di
somministrazione
Lda.
Empreendimento Lagoas Park
Edifício 7
3º Piso
2740-244 Porto Salvo
Portugal
Portogallo
Sanofi - Produtos Farmacêuticos,
Lda.
orodispersibile
Empreendimento Lagoas Park
Edifício 7
3º Piso
2740-244 Porto Salvo
Portugal
Spagna
TEOFARMA, S.R.L.
ADALGUR COMPRIMIDOS
Vía F Lli Cervi, 8
2mg
500mg
Valle Slimbene (Pavia) I-27010
Italy
11
Compressa
Uso orale
Allegato II
Conclusioni scientifiche e motivi della variazione dei termini delle
autorizzazioni all’immissione in commercio
1
Conclusioni scientifiche
Riassunto generale della valutazione scientifica dei medicinali contenenti tiocolchicoside
per uso sistemico (vedere allegato I)
Il tiocolchicoside (TCC) è un derivato semisintetico solforato del colchicoside, con attività
farmacologica miorilassante. I miorilassanti sono uno dei molti trattamenti attualmente impiegati
nella gestione della lombalgia aspecifica. Il TCC è indicato per il trattamento delle contratture
muscolari dolorose in diversi contesti. Diffusamente utilizzati dai medici prescrittori negli Stati
membri interessati (vedere allegato I), i medicinali contenenti TCC apportano benefici riconosciuti
nella pratica clinica.
Dopo la sospensione da parte di una ditta di una sperimentazione clinica di fase I con TCC a causa
di nuovi risultati non clinici, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha richiesto a uno dei titolari
dell’autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali contenenti TCC di approfondire il
potenziale genotossico del TCC e in particolare dei suoi metaboliti; al titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio è stato richiesto di eseguire studi preclinici in vivo e in vitro per
affrontare la questione della potenziale genotossicità dei metaboliti del TCC. I risultati ottenuti da
uno degli studi sui metaboliti (metabolita SL59.0955, M2) hanno destato preoccupazione: i nuovi
dati sull’effetto aneugenico del metabolita M2 del TCC, acquisiti tramite gli studi preclinici
presentati, evidenziavano una potenziale genotossicità.
Alla luce di quanto sopra, il 15 febbraio 2013 l’Italia ha richiesto al CHMP, ai sensi dell’articolo 31
della direttiva 2001/83/CE, di valutare i timori sopraccitati riguardo all’aneuploidia e il relativo
impatto sul rapporto rischi/benefici per i medicinali contenenti TCC per uso sistemico. È stato
chiesto al CHMP di esprimere un parere sull’eventuale necessità di limitare l’indicazione dei
medicinali contenenti TCC e/o di prendere altre misure regolatorie. In data 21 febbraio 2013 il
CHMP ha avviato una procedura di deferimento per i medicinali contenenti TCC.
L’aneuploidia (variazione del numero di cromosomi e perdita di eterozigosi) è riconosciuta come
potenziale fattore di rischio di cancro quando interessa le cellule somatiche e di rischio di
teratogenicità, embriotossicità/aborto spontaneo e alterata fertilità maschile quando interessa le
cellule germinali 1. Ai fini dell’esame di tale rischio, i titolari dell’autorizzazione all’immissione in
commercio hanno fornito un’analisi del potenziale in termini di genotossicità per ciascuna via di
somministrazione sistemica, unitamente a un’analisi dei possibili fattori di rischio, compresi i criteri
pertinenti, quali dose e durata del trattamento. Il CHMP ha preso in esame tutti i dati disponibili
sull’aneuploidia derivati dagli studi preclinici e clinici, dalla letteratura e dall’esperienza postimmissione in commercio per i medicinali contenenti TCC per uso sistemico. Una sintesi è
presentata di seguito.
Studi preclinici
Lo sviluppo preclinico del TCC è stato eseguito principalmente durante gli anni ‘80 e completato poi
negli anni ‘90 a fini di conformità con le linee guida europee sulla documentazione preclinica per le
domande miste di autorizzazione all’immissione in commercio (CPMP/SWP/799/95) e per eseguire
ricerche su un nuovo metabolita attivo individuato all’epoca, SL18.0740 (M1). Le successive
valutazioni della sicurezza incentrate sul potenziale genotossico sono state pubblicate nel 2001 2 e
nel 2003 3.
Dopo la sospensione della succitata sperimentazione clinica di fase I con il TCC è stato
ulteriormente approfondito il potenziale genotossico del metabolita agliconico SL59.0955 (M2).
Nuovi studi sono stati effettuati nel 2011 e 2012 riguardo alla genotossicità del composto
progenitore (TCC), del suo principale metabolita in circolo SL18.0740 e del metabolita agliconico
SL59.0955.
Dati di genotossicità sul TCC e sul suo principale metabolita in circolo SL18.0740 (M1)
Vari studi di tossicologia genetica sono stati condotti sul TCC e sul principale metabolita
individuato, aglicone 3-O-glucuronidato (SL18.0740), che è il metabolita attivo.
Si è giunti alla conclusione che M1 (SL18.0740) è privo di potenziale mutageno (mutazioni geniche)
e clastogenico (danno cromosomico strutturale), ma è in grado di indurre aneuploidia (anomalia
numerica dei cromosomi). Tuttavia, uno studio di follow-up (test del micronucleo in vivo) ha
1
2
3
Parry 2000 & 2002; Kirsch-Volders 2002
Kirkland DJ Et al. 2001
Gouy D., 2003
2
definito una dose senza effetto di 39,6 mg/kg. Questa era stata associata a un’AUC plasmatica di
M1 di 4073 ng.h/ml, che è oltre 20 volte più elevata dell’esposizione a M1 osservata nell’uomo
dopo una dose orale di TCC di 8 mg BID (175 ng.h/ml a 30 min).
Pertanto, sulla base dei dati disponibili sopra citati, il CHMP ha ritenuto accettabili i margini di
sicurezza e il rapporto rischi/benefici di TCC e SL18.0740 (M1).
Dati di genotossicità sul metabolita agliconico SL59.0955 (M2)
Non essendo stati eseguiti in precedenza studi di tossicologia genetica pertinenti sul metabolita
agliconico SL59.0955, sono stati condotti studi complementari (test del danno cromosomico), al
fine di approfondire il profilo genotossico di questo metabolita e la sua capacità di indurre
aneuploidia in contesti preclinici in vitro (fino a 600 µg/ml) e in vivo (fino a 150 mg/kg), ossia:
•
un test del micronucleo (MN) in vitro in coltura primaria di linfociti umani con il metabolita
agliconico (SL59.0955), con colorazione dei centromeri (Whitwell J., 2012);
•
un test del MN in vivo nel midollo osseo di ratto, dopo somministrazione del metabolita
agliconico (SL59.0955) per via orale nei ratti con colorazione dei centromeri e con
valutazione completa dell’esposizione a SL59.0955 e al metabolita aglicone
3-O-glucuronidato (SL18.0740), per valutare meglio la soglia di esposizione (Wase K.,
ottobre 2012).
Il test del MN in vitro nei linfociti umani ha dimostrato che M2 induce micronuclei in linfociti del
sangue periferico umano in coltura, in tutte le condizioni di trattamento. La successiva analisi
meccanicistica mediante l’uso di ibridazione fluorescente in situ (FISH) con sonde di DNA
pancentromerico ha dimostrato che i micronuclei venivano generati prevalentemente attraverso un
meccanismo aneugenico (anomalia numerica dei cromosomi) in tutte le condizioni di trattamento;
l’aneuploidia è stata chiaramente confermata dalla colorazione dei centromeri.
Nelle condizioni di saggio, sono stati considerati anche la dose priva di effetti avversi osservati
(NOAEL) e il livello più basso a cui si osserva un effetto avverso (LOAEL); tuttavia, pur
riconoscendo che la non disgiunzione dei cromosomi (CND) è l’endpoint più appropriato da
indagare quando si cercano gli effetti a bassa dose degli antimitotici, non è stato possibile trarre
conclusioni sulla ricerca di dosi di soglia per l’induzione di aneuploidia.
Nel test del MN in vivo nel midollo osseo di ratto, dopo somministrazione orale di M2 una volta al
giorno per due giorni consecutivi, a dosi di 25, 50, 70, 100 o 150 mg/kg/die, il test del micronucleo
del midollo osseo di ratto è risultato negativo nei maschi. Nelle femmine, una risposta positiva è
stata osservata a dosi di 25, 50, 70 e 100 mg/kg/die, sulla base dei dati medi del gruppo e
individuali. È noto il verificarsi di meccanismi genotossici, come l’aneuploidia, che interessano la
divisione cellulare e bersagli diversi dal DNA, al di sopra di una determinata soglia di esposizione.
Tuttavia, non è stato individuato un NOAEL per gli effetti aneugenici nelle femmine di ratto (LOEL =
25 mg/kg) e non è stato osservato un chiaro effetto dipendente dalla dose, poiché sono state
rilevate solo lievi differenze nell’esposizione (AUC 0-24 e C max ) con 3-demetilltiocolchicina
(SL59.0955) tra le diverse dosi nei maschi e nelle femmine. Inoltre, i maschi e le femmine
evidenziavano solo una lieve differenza legata al sesso nell’esposizione. Pertanto, non è stato
possibile calcolare alcun margine di sicurezza. L’effetto aneugenico è stato osservato a un LOEL
corrispondente a solo 1,6 volte la C max umana e a 4,1 volte l’AUC (8 mg BID, per os (PO)).
Dopo l’uso parenterale, si prevede una concentrazione plasmatica di M2 molto più bassa, poiché la
trasformazione di M2 avviene dopo somministrazione orale principalmente per metabolismo
intestinale. Tuttavia, non è noto se l’esposizione a M2 sia inferiore a una soglia di aneugenicità
(comprendente un margine di sicurezza sufficiente), dal momento che M2 non è stato analizzato
negli studi di cinetica clinici disponibili.
In conclusione, i risultati dei succitati studi preclinici dimostrano che M2 (SL59.0955) induce
micronuclei in vitro e in vivo, generati attraverso un meccanismo prevalentemente aneugenico in
tutte le condizioni di trattamento. Nei due studi preclinici in vitro e in vivo condotti, i risultati
(aumento dell’incidenza di cellule micronucleate) sono stati osservati a concentrazioni/esposizioni
vicine alle esposizioni misurate nell’uomo alle dosi terapeutiche. Il CHMP era quindi del parere che i
dati disponibili consentissero di confermare un chiaro effetto aneugenico del metabolita M2 del
tiocolchicoside, a concentrazioni pari a quattro volte l’esposizione umana nel plasma dopo il
trattamento con una dose orale di 8 mg di TCC BID (dose raccomandata) e a partire da una dose di
25 mg/kg. I dati presentati non hanno consentito di stabilire un NOEL per l’aneuploidia, non
escludendo pertanto il potenziale di rischio per l’uomo.
Sicurezza clinica
3
I titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio hanno presentato sperimentazioni cliniche
e segnalazioni spontanee post-immissione in commercio.
Studi clinici
Da un riesame delle sperimentazioni cliniche e della letteratura non sono stati rilevati casi di
cancro, anomalie congenite, aborto spontaneo e alterazione della fertilità maschile.
Esperienza post-immissione in commercio
Casi spontanei post-immissione in commercio sono stati raccolti sulla base delle segnalazioni
registrate in due database di farmacovigilanza globali dei titolari dell’autorizzazione all’immissione
in commercio (date di cut-off rispettivamente del 15 febbraio 2013 e 29 aprile 2013).
Nel primo database, sono stati riferiti 11 casi secondari a esposizione durante la gravidanza, di cui:
•
sei casi di anomalie congenite (uno di malformazioni multiple che hanno condotto ad
aborto, uno di ipoplasia polmonare, uno di palatoschisi, uno di spina bifida, uno di sindrome
di Poland e uno di dotto arterioso pervio);
•
quattro casi di aborto spontaneo;
•
un caso di minaccia di parto prematuro.
Le relazioni di revisione dei casi dal 2004 fino al 29 aprile 2013, dal secondo database, hanno
segnalato 23 casi secondari a esposizione durante la gravidanza e/o esposizione in utero:
•
20 casi dovuti a esposizione durante il periodo embrionale, di cui:
o due casi di effetti teratogeni (malformazioni), associati a esposizione nelle prime
fasi della gravidanza (il primo trimestre è il periodo in cui il rischio è maggiore),
o quattro casi che hanno condotto all’interruzione della gravidanza (3 aborti
spontanei e un aborto volontario non dovuto a ragioni mediche),
o cinque casi con evoluzione favorevole (nessun effetto sul neonato),
o nove casi con evoluzione non nota della gravidanza, a causa dell’assenza di
documentazione;
•
•
1 caso dovuto a esposizione durante il periodo fetale (ossia un caso di effetti fetotossici che
hanno provocato un tipo di impatto sulla crescita a livello fetale o neonatale oppure
maturazione istologica o funzionale degli organi in posizione (il periodo durante il quale
inizia il rischio maggiore nel secondo trimestre di gravidanza);
2 casi con periodo di esposizione non noto:
o 1 caso di effetti teratogeni (malformazioni), associati all’esposizione nelle prime
fasi della gravidanza;
o 1 caso con evoluzione non nota della gravidanza, a causa dell’assenza di
documentazione.
Non sono stati registrati casi di effetti neonatali correlati all’esposizione verificatasi nelle tarde fasi
della gravidanza o durante il parto.
Il CHMP ritiene che le prove cliniche nell’ambito dei casi segnalati dai titolari dell’autorizzazione
all’immissione in commercio, riguardo alle conseguenze dell’aneuploidia nell’uomo, non consentano
di trarre conclusioni definitive. L’aneuploidia è una caratteristica comune delle cellule tumorali.
Tuttavia, è ancora oggetto di discussione se l’aneuploidia sia una causa concomitante o una
semplice conseguenza di trasformazione neoplastica. Inoltre, l’assenza di prove della correlazione
tra l’uso di TCC e cancro potrebbe essere dovuta alla difficoltà di stabilire una relazione causale tra
il medicinale e l’effetto, che può verificarsi anni dopo l’assunzione. Nella maggior parte dei casi, il
trattamento è a breve termine e non è associato alla percezione di un aumento del rischio di cancro
sia da parte dei medici sia da parte dei pazienti; pertanto, è difficile stabilire una relazione causale
tra comparsa di cancro e trattamento.
Il CHMP ha osservato inoltre che il numero limitato di casi di malformazioni/tossicità embriofetali
può essere dovuto al fatto che, nella maggior parte degli Stati membri, il medicinale è
controindicato in gravidanza.
Tenendo conto della totalità dei dati, il CHMP ha ritenuto che non è possibile escludere un rapporto
di causalità e che l’aneuploidia deve essere considerata come fattore di rischio di cancro per motivi
teorici.
4
Il CHMP è quindi del parere che debbano essere adottate misure di minimizzazione del rischio per
affrontare i rischi di teratogenicità, embriotossicità/aborti spontanei, alterata fertilità maschile e
cancro.
•
In primo luogo, essendo stato evidenziato che il metabolita M2 del TCC è aneugenico a
livelli di esposizione vicini all’esposizione terapeutica umana, il CHMP ha ritenuto che la
dose dovesse essere limitata (a 8 mg BID PO e a 4 mg BID i.m.) e l’uso a lungo termine
evitato. A tale riguardo, il CHMP era del parere che l’indicazione “malattia di Parkinson e
parkinsonismo da farmaci con particolare riferimento alla sindrome neurodislettica”
dovesse essere eliminata, poiché si tratta di un’indicazione per uso cronico. Il CHMP ha
ritenuto inoltre che l’uso di TCC dovesse essere evitato durante la pubertà (da 12 a 16-18
anni), a causa del potenziale rischio per la fertilità. L’uso del medicinale deve essere quindi
limitato a condizioni cliniche acute nei pazienti di età superiore a 16 anni; è stato di
conseguenza sostenuta la necessità di aggiornare l’RCP con la limitazione relativa all’uso e
alla durata della terapia. Sulla base dell’uso comune in contesti acuti sono state incluse
altre raccomandazioni per la posologia, come la limitazione della durata del trattamento a 7
giorni in caso di somministrazione orale e a 5 giorni in caso di somministrazione i.m.; è
stata raccomandata inoltre l’aggiunta di un riferimento alla dose massima consentita.
Infine, è stato richiesto un intervallo di 12 ore tra 2 somministrazioni consecutive, in
considerazione dell’emivita di eliminazione del metabolita M2. I paragrafi corrispondenti
delle informazioni sul prodotto sono stati aggiornati di conseguenza. Inoltre, il CHMP era
del parere che le dimensioni della confezione dovessero essere limitate secondo il nuovo
schema raccomandato relativamente ai giorni di trattamento (confezione fino a 30
compresse o capsule/4 mg, confezione fino a 14 compresse o capsule/8 mg e fino a 10
flaconcini/fiale).
•
La teratogenicità è classificata come rischio individuato importante. Per affrontare i rischi di
teratogenicità ed embriotossicità/aborti spontanei, il CHMP si è dichiarato d’accordo con la
controindicazione del TCC durante l’intero periodo della gravidanza, durante l’allattamento
e nelle donne potenzialmente fertili che non fanno uso di contraccezione. Sono state
avallate anche le modifiche ai paragrafi sulle avvertenze e sulla gravidanza e allattamento
delle informazioni sul prodotto.
•
La cancerogenicità e l’alterazione della fertilità sono classificate come rischi potenziali
importanti. Riguardo al rischio di infertilità, è noto che un’elevata aneuploidia cromosomica
negli spermatozoi è associata a infertilità maschile. Tuttavia, maggiori timori sono stati
sollevati in relazione al potenziale rischio di anomalie fetali, dovute all’elevata aneuploidia
degli spermatozoi, piuttosto che all’infertilità maschile in sé. Date le condizioni di
trattamento con il TCC (a breve termine, potenzialmente aneugenico alle dosi massime),
gli effetti sulla fertilità maschile saranno limitati e si può prevedere un rapido ritorno ai
livelli normali. È stata concordata una modifica alle informazioni sul prodotto intesa ad
affrontare questo problema.
•
Infine, le prove di cancerogenicità degli aneugeni sono limitate. Un significativo aumento
del rischio di cancro dipenderebbe, in generale, dalla somministrazione a lungo
termine/esposizione cronica con l’aneugene. La cancerogenicità è un rischio potenziale
importante. Le misure di minimizzazione proposte per fare fronte a tale rischio (indicazione
limitata a condizioni cliniche acute, durata del trattamento limitata a sette giorni
consecutivi, evitare l’uso a lungo termine) sono state ritenute appropriate dal CHMP.
Il CHMP ha ritenuto necessaria la predisposizione di una comunicazione diretta agli operatori
sanitari (DHPC), per informare detti operatori in merito all’esito della presente revisione, compreso
l’aggiornamento delle indicazioni, e all’uso clinico per questi medicinali (breve termine) nonché per
evidenziare il rischio di genotossicità. Un piano di gestione del rischio (RMP) sarà presentato alle
autorità nazionali competenti, in conformità alle tempistiche concordate, mentre i rapporti periodici
di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) saranno presentati ogni 3 anni. Inoltre, il CHMP ha
riesaminato la frequenza degli PSUR per i medicinali contenenti TCC per uso sistemico e ha
richiesto che fossero presentati con cadenza triennale (anziché ogni 13 anni, come attualmente
raccomandato). Devono essere eseguiti il monitoraggio continuo di qualsiasi segnale di problemi
dal punto di vista della sicurezza correlato ad aneuploidia (ossia teratogenicità, tossicità
embriofetale/aborto spontaneo, alterata fertilità maschile e cancro) e la segnalazione delle
gravidanze per raccogliere dati strutturati sull’esposizione accidentale al farmaco. Nell’RMP deve
essere previsto un modello del succitato modulo di segnalazione delle gravidanze e una relazione in
merito a questi dati raccolti deve essere presentata all’interno degli PSUR.
5
Inoltre, il CHMP ha richiesto che fosse effettuato uno studio sull’utilizzazione del medicinale (DUS),
al fine di meglio caratterizzarne le prassi di prescrizione durante l’uso clinico tipico in gruppi
rappresentativi di prescriventi e per valutare i principali motivi in base ai quali vengono prescritti.
Questo DUS deve essere condotto nell’arco di tre anni. Il protocollo di studio deve essere fornito
all’interno dell’RMP.
Infine, nell’ambito dell’RMP sarà presentato alle autorità nazionali competenti anche materiale
informativo, per i prescriventi e per i pazienti, che evidenzi i rischi delle reazioni di genotossicità e
le relative avvertenze.
Rapporto rischi/benefici
Considerati gli elementi sopra riportati, il CHMP ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei
medicinali contenenti TCC, indicati come trattamento adiuvante delle contratture muscolari
dolorose nelle patologie del rachide acute in adulti e adolescenti dai 16 anni di età, rimane
favorevole, fatte salve le limitazioni, le avvertenze, le altre modifiche alle informazioni sul prodotto,
le attività di farmacovigilanza supplementari e le misure di minimizzazione del rischio concordate.
6
Motivi del mantenimento delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Considerato che
•
il comitato ha preso in esame la procedura di cui all’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE
per i medicinali contenenti tiocolchicoside per uso sistemico (vedere allegato I);
•
il comitato ha preso in esame tutti i dati disponibili derivati dagli studi preclinici e clinici,
dagli studi farmacoepidemiologici, dalla letteratura pubblicata e dall’esperienza postimmissione in commercio sulla sicurezza dei medicinali contenenti tiocolchicoside per uso
sistemico in riferimento alla genotossicità;
•
il comitato ha ritenuto che i medicinali contenenti tiocolchicoside per uso sistemico
rimangano un trattamento adiuvante efficace delle contratture muscolari dolorose nelle
patologie del rachide acute. Tuttavia, considerati i rischi, i medicinali contenenti
tiocolchicoside per uso sistemico devono essere somministrati esclusivamente a pazienti di
età superiore a 16 anni in condizioni cliniche acute, con una durata di trattamento limitata
a 7 (orale) e 5 (i.m.) giorni consecutivi. A tale riguardo, il CHMP è del parere che
l’indicazione “malattia di Parkinson e parkinsonismo da farmaci con particolare riferimento
alla sindrome neurodislettica” debba essere eliminata, poiché si tratta di una condizione
clinica cronica che richiede una durata di trattamento maggiore. Le dimensioni delle
confezioni devono essere adattate alla nuova raccomandazione relativa ai giorni di
trattamento.
•
Il comitato ha ritenuto inoltre che i medicinali contenenti tiocolchicoside per uso sistemico
debbano essere controindicati durante l’intero periodo della gravidanza. Questi medicinali
devono essere altresì controindicati nelle donne potenzialmente fertili che non fanno uso di
contraccezione e durante l’allattamento. Il CHMP ha raccomandato inoltre ulteriori
modifiche alle informazioni sul prodotto, comprese le informazioni sulla fertilità.
•
Il CHMP ha inoltre convenuto sulla necessità di predisporre un piano di gestione del rischio.
Inoltre, PSUR triennali devono essere presentati da tutti i titolari dell’autorizzazione
all’immissione in commercio di questi medicinali. Tali PSUR devono contenere una relazione
sul monitoraggio continuo di qualsiasi segnale di problemi dal punto di vista della sicurezza
correlato ad aneuploidia e gravidanza in caso di esposizione accidentale al medicinale.
•
Il comitato ha concluso che vi è la necessità di ulteriori misure di minimizzazione del
rischio, come uno studio sull’utilizzazione del medicinale, per caratterizzare le prassi di
prescrizione durante il tipico uso clinico, nonché di adeguati materiali informativi destinati
ai pazienti e ai prescriventi. Queste misure devono essere incluse nell’RMP.
Di conseguenza, il comitato ha concluso che il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti
tiocolchicoside per uso sistemico come trattamento adiuvante delle contratture muscolari dolorose
nelle patologie del rachide acute in adulti e adolescenti dai 16 anni di età rimane favorevole, fatte
salve le limitazioni, le avvertenze, le altre modifiche alle informazioni sul prodotto, le attività di
farmacovigilanza supplementari e le misure di minimizzazione del rischio concordate.
7
ALLEGATO III
Modifiche ai paragrafi rilevanti del riassunto delle caratteristiche del prodotto,
etichettatura e foglio illustrativo
8
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
[il testo sotto riportato deve essere inserito]
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di
nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione
avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle
reazioni avverse.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
[le indicazioni attualmente autorizzate devono essere eliminate e sostituite con le seguenti]
Trattamento adiuvante di contratture muscolari dolorose nelle patologie acute della colonna
vertebrale negli adulti e negli adolescenti dai 16 anni in poi.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
[il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente]
Posologia
•
Per la forma orale di 4 mg e 8 mg:
La dose raccomandata e massima è di 8 mg ogni 12 ore (16 mg al giorno). La durata del
trattamento è limitata a 7 giorni consecutivi.
•
Per la forma intramuscolare:
La dose raccomandata e massima è di 4 mg ogni 12 ore (8 mg al giorno). La durata del
trattamento è limitata a 5 giorni consecutivi.
•
Per entrambe le forme orale e intramuscolare:
Dosi superiori a quelle raccomandate o l'uso a lungo termine devono essere evitati (vedere
paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
<Nome di fantasia> non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti sotto 16 anni di età a
causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 5.3).
Modo di somministrazione
[Completare con i dati nazionali]
4.3
Controindicazioni
[il testo sotto riportato deve essere inserito]
Tiocolchicoside non deve essere utilizzato
- nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al
paragrafo 6.1
- durante tutto il periodo di gravidanza
- durante l'allattamento
- nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
[il testo sotto riportato deve essere inserito]
[…]
Studi preclinici hanno dimostrato che uno dei metaboliti della tiocolchicoside (SL59.0955) ha
indotto aneuploidia (alterazione del numero dei cromosomi nelle cellule in divisione) a
concentrazioni vicine all'esposizione umana osservata con dosi di 8 mg due volte al giorno per os
9
(vedere paragrafo 5.3). L’aneuploidia viene considerata come un fattore di rischio per
teratogenicità, tossicità dell’embrione/feto, aborto spontaneo, alterazione della fertilità maschile e
un potenziale fattore di rischio per il cancro. Come misura precauzionale, l'uso del medicinale a
dosi superiori alla dose raccomandata o l'uso a lungo termine devono essere evitati (vedere
paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere accuratamente informati circa il potenziale rischio di una possibile
gravidanza e sulle misure di contraccezione efficaci da seguire.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
[il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente]
[…]
Gravidanza
I dati relativi all'uso di tiocolchicoside in donne in gravidanza sono limitati. Pertanto, i potenziali
rischi per l'embrione e il feto sono sconosciuti.
Gli studi su animali hanno mostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3).
<Nome di fantasia> è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non
usano contraccettivi (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
L'uso di tiocolchicoside è controindicato durante l'allattamento poiché è secreto nel latte materno
(vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
In uno studio sulla fertilità condotto sui ratti, nessuna alterazione della fertilità è stata osservata a
dosi fino a 12 mg/kg, cioè a livelli di dose che non inducono alcun effetto clinico. Tiocolchicoside e i
suoi metaboliti esercitano attività aneugenica a diversi livelli di concentrazione, il che è un fattore
di rischio di alterazione della fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).
4.8
Effetti indesiderati
[...]
[il testo sotto riportato deve essere inserito]
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del
medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto
beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione
avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*.
[*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.]
[...]
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.2
Proprietà farmacocinetiche
[il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente]
Assorbimento
- Dopo somministrazione per via intramuscolare, la Cmax di Tiocolchicoside si verifica in 30 minuti
e raggiunge i valori di 113 ng/ml dopo una dose di 4 mg, e di 175 ng/ml dopo una dose di 8 mg. I
corrispondenti valori di AUC sono rispettivamente 283 e 417 ng.h/ml.
Il metabolita farmacologicamente attivo SL18.0740 si osserva anche a concentrazioni più basse,
con una Cmax di 11,7 ng/ml che si ottiene 5 ore dopo la dose e una AUC di 83 ng.h/ml.
Non sono disponibili dati per il metabolita inattivo SL59.0955.
10
- Dopo somministrazione orale, tiocolchicoside non viene rilevato nel plasma. Si osservano solo due
metaboliti: il metabolita farmacologicamente attivo SL18.0740 e un metabolita inattivo SL59.0955.
Per entrambi i metaboliti, le concentrazioni plasmatiche massime si verificano 1 ora dopo la
somministrazione di tiocolchicoside. Dopo una singola dose orale di 8 mg di tiocolchicoside la Cmax
e l'AUC di SL18.0740 sono rispettivamente circa 60 ng/ml e 130 ng.h/ml. Per SL59.0955 questi
valori sono molto più bassi: Cmax circa 13 ng/ml e i valori di AUC sono compresi tra 15,5 ng.h/ml
(fino a 3h) e 39,7 ng.h/ml (fino a 24h).
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione di tiocolchicoside è stimato intorno a 42,7 L dopo
somministrazione intramuscolare di 8 mg. Non sono disponibili dati per entrambi i metaboliti.
Biotrasformazione
Dopo somministrazione orale, tiocolchicoside viene prima metabolizzato in aglicone 3demetiltiocolchicina o SL59.0955. Questa trasformazione avviene principalmente mediante
metabolismo intestinale e spiega la mancanza di tiocolchicoside circolante immodificata con questa
via di somministrazione.
Il metabolita SL59.0955 viene poi glucuroconiugato in SL18.0740 che ha attività farmacologica
equipotente a tiocolchicoside e supporta quindi l'attività farmacologica dopo somministrazione
orale di tiocolchicoside.
Il metabolita SL59.0955 è inoltre demetilato a didemetil-tiocolchicina.
Eliminazione
- Dopo somministrazione intramuscolare il t 1/2 apparente di tiocolchicoside è 1,5 ore e la clearance
plasmatica 19,2 l/h.
- Dopo somministrazione orale, la radioattività totale viene escreta principalmente nelle feci
(79%), mentre l'escrezione urinaria rappresenta solo il 20%. Tiocolchicoside immodificato non
viene escreto né nelle urine né nelle feci. I metaboliti SL18.0740 e SL59.0955 si trovano nelle urine
e nelle feci, mentre il didemetil-tiocolchicina viene recuperato solo nelle feci.
Dopo somministrazione orale di tiocolchicoside, il metabolita SL18.0740 viene eliminato con un t 1/2
apparente compreso tra 3,2 e 7 ore e il metabolita SL59.0955 ha un t 1/2 medio di 0.8 ore.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
[il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente]
Il profilo di tiocolchicoside è stato valutato in vitro e in vivo dopo somministrazione parenterale ed
orale.
Tiocolchicoside è stato ben tollerato dopo somministrazione orale per periodi fino a 6 mesi sia nel
ratto che nel primate non umano quando somministrato a dosi ripetute inferiori o uguali a 2
mg/kg/die nel ratto e inferiori o uguale a 2,5 mg/kg/die nel primate non umano, e per via
intramuscolare nel primate a dosi ripetute fino a 0,5 mg/kg/die per 4 settimane.
A dosi elevate, dopo somministrazione acuta per via orale, tiocolchicoside ha indotto emesi nel
cane, diarrea nel ratto e convulsioni sia nei roditori che nei non roditori.
Dopo somministrazioni ripetute, tiocolchicoside ha indotto disturbi gastro-intestinali (enteriti,
emesi) per via orale ed emesi per via intramuscolare.
Thiocolchicoside non ha indotto di per sé mutazione genica nei batteri (Ames test), danno
cromosomico in vitro (test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani) e danno cromosomico in
vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del topo dopo somministrazione intraperitoneale).
Il principale metabolita glucuroconiugato SL18.0740 non ha indotto mutazione genica nei batteri
(Ames test), tuttavia ha indotto un danno cromosomico in vitro (test del micronucleo sui linfociti
umani) e un danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del topo dopo
somministrazione orale). I micronuclei provenivano prevalentemente dalla perdita cromosomica
(micronuclei centromero positivi dopo colorazione FISH del centromero), suggerendo proprietà
aneugeniche. L'effetto aneugenico del metabolita SL18.0740 è stato osservato a concentrazioni nel
test in vitro e a esposizioni plasmatiche (AUC) nel test in vivo, più elevate (maggiori di 10 volte in
base alla AUC) rispetto a quelle osservati nel plasma umano a dosi terapeutiche.
Il metabolita aglicone (3-demetilthiocolchicina-SL59.0955), che si forma principalmente dopo
somministrazione orale, ha indotto un danno cromosomico in vitro (test del micronucleo sui linfociti
umani) e un danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del ratto dopo
somministrazione orale). I micronuclei provenivano prevalentemente dalla perdita cromosomica
(micronuclei centromero positivi dopo colorazione FISH o CREST del centromero), suggerendo
11
proprietà aneugeniche. L'effetto aneugenico di SL59.0955 è stato osservato a concentrazioni nel
test in vitro e ad esposizioni nel test in vivo vicine a quelle osservate nel plasma umano a dosi
terapeutiche di 8 mg due volte al giorno per os. L’effetto aneugenico nelle cellule in divisione può
causare cellule aneuploidi. L’aneuploidia è una alterazione nel numero dei cromosomi e perdita
della eterozigosi, che è riconosciuta come un fattore di rischio per teratogenicità, tossicità
dell’embrione/aborto spontaneo, alterata fertilità maschile, quando riguarda le cellule germinali, e
un potenziale fattore di rischio per il tumore quando riguarda le cellule somatiche. La presenza del
metabolita aglicone (3-demetilthiocolchicina-SL59.0955) dopo somministrazione intramuscolare
non è mai stata valutata, quindi la sua formazione attraverso questa via di somministrazione non
può essere esclusa.
Nel ratto, una dose orale di 12 mg/kg/giorno di tiocolchicoside ha provocato malformazioni
maggiori insieme a tossicità fetale (ritardo nella crescita, morte dell'embrione, alterazione del tasso
di distribuzione del sesso). La dose senza effetto tossico è stata di 3 mg/kg/giorno.
Nel coniglio, tiocolchicoside ha mostrato tossicità materna a partire da 24 mg/kg/giorno. Inoltre,
sono state osservate anomalie minori (costole soprannumerarie, ossificazione ritardata).
In uno studio sulla fertilità condotto sui ratti, nessuna alterazione della fertilità è stata osservata a
dosi fino a 12 mg/kg/giorno, cioè livelli di dose che non inducono alcun effetto clinico.
Tiocolchicoside e i suoi metaboliti esercitano attività aneugenica a diversi livelli di concentrazione,
ciò è riconosciuto come fattore di rischio di alterazione della fertilità umana.
Il potenziale cancerogeno non è stato valutato.
6.5
Natura e contenuto del contenitore < e strumentazione particolare per l’uso, la
somministrazione o l’impianto>
[il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente]
30 compresse/capsule per la dose di 4 mg e 14 compresse/capsule per la dose di 8 mg
10 fiale / flaconi per la dose di 4 mg / 2 ml.
12
ETICHETTATURA
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
Astuccio per capsule rigide/ compresse / compresse orodispersibili e per la soluzione
iniettabile }
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
[il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente]
4 mg[ fino a 30] capsule rigide[ fino a 30] compresse
8 mg
[fino a 14] capsule rigide
[fino a 14] compresse orodispersibili
4 mg/2 ml
[fino a 10] flaconcini/fiale
13
FOGLIO ILLUSTRATIVO
[il testo sotto riportato deve essere inserito]
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di
nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato
riscontrato durante l’assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le
informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati.
[…]
PL
Foglio illustrativo: informazioni per il paziente
1.
Che cos’è X e a cosa serve
[il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente]
Questo medicinale è un rilassante muscolare. Viene utilizzato negli adulti e negli adolescenti da 16
anni in poi come trattamento adiuvante per le contratture muscolari dolorose. Deve essere
utilizzato per condizioni acute legate alla colonna vertebrale.
2.
Cosa deve sapere prima prima di prendere X
[il testo sotto riportato deve essere inserito]
Non prenda X se:
è allergico a tiocolchicoside o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale (elencati nel
paragrafo 6 )
è in gravidanza, sospetta di esserlo o potrebbe andare incontro a gravidanza
è una donna in età fertile che non usa contraccettivi
sta allattando al seno
Avvertenze e precauzioni
[... ]
Rispetti rigorosamente le dosi e la durata del trattamento riportati al paragrafo 3. Non deve usare
questo medicinale a dosi più alte o per più di 7 giorni (per le forme orali) /5 giorni (per le forme
intramuscolari). Questo perché una delle sostanze che si formano nel corpo quando prende
tiocolchicoside a dosi elevate potrebbe causare danni ad alcune cellule (numero anomalo di
cromosomi). Ciò è stato dimostrato in studi su animali e in studi di laboratorio. Negli esseri umani,
questo tipo di danno cellulare è un fattore di rischio per il cancro, danneggia il nascituro, e altera la
fertilità maschile. Si rivolga al medico se ha ulteriori domande.
Il medico la informerà su tutte le misure in materia di contraccezione efficace e sul rischio
potenziale di una gravidanza .
Bambini e adolescenti
Non somministri questo medicinale a bambini e adolescenti sotto 16 anni a causa di problemi di
sicurezza.
Gravidanza, allattamento e fertilità
[il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente]
Non prenda questo medicinale se:
è in gravidanza, sospetta di esserlo o potrebbe andare incontro a gravidanza
è una donna in età fertile che non usa contraccettivi
Infatti questo medicinale può causare danni al nascituro.
14
Non assuma questo medicinale se sta allattando in quanto il medicinale passa nel latte materno.
Il medicinale può causare problemi alla fertilità maschile a causa di potenziali danni alle cellule
spermatiche (numero anormale di cromosomi). Questo si basa su studi di laboratorio (vedere
paragrafo 2 "Avvertenze e precauzioni").
3.
Come prendere X
[il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente]
Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista.
Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.
•
Per la forma orale di 4 mg e 8 mg:
La dose raccomandata e massima è di 8 mg ogni 12 ore (cioè 16 mg al giorno). La durata del
trattamento è limitata a 7 giorni consecutivi.
•
Per la forma intramuscolare:
La dose raccomandata e massima è di 4 mg ogni 12 ore (cioè 8 mg al giorno). La durata del
trattamento è limitata a 5 giorni consecutivi.
•
Per entrambe le forme orale e intramuscolare:
Non superare le dosi raccomandate e la durata del trattamento.
Questo medicinale non deve essere usato per trattamento a lungo termine (vedere paragrafo 2
“Avvertenze e precauzioni”).
Uso nei bambini e negli adolescenti
Non somministrare questo medicinale a bambini e adolescenti al di sotto di 16 anni di età a causa
di problemi di sicurezza.
Se prende più X di quanto deve
Se accidentalmente prende più X di quanto deve, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere.
Se dimentica di prendere X
Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o
all’infermiere.
4.
Possibili effetti indesiderati
[il testo sotto riportato deve essere inserito]
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le
persone li manifestino.
[... ]
[il testo sotto riportato deve essere inserito]
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico o al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati
direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*.
Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza
di questo medicinale.
[*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.]
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
[il testo attualmente autorizzato deve essere eliminato e sostituito con il seguente]
30 compresse/capsule per la dose di 4 mg e 14 comprese/capsule per la dose di 8 mg
10 fiale / flaconi per la dose di 4 mg / 2 ml.
15
Allegato IV
Condizioni delle autorizzazioni all’immissione in commercio
16
Condizioni dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Le autorità nazionali competenti dello(gli) Stato(i) membro(i), coordinate dallo(gli) Stato(i)
membro(i) di riferimento, se pertinente, sono tenute ad assicurare che il(i) titolare(i)
dell’autorizzazione all’immissione in commercio provveda(no) a soddisfare le condizioni seguenti:
Condizioni
Data
I titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio devono
Entro 30 giorni dalla
diffondere la DHPC concordata, in coordinamento con le autorità
decisione CE
nazionali competenti, in base al piano d’azione concordato dal
CHMP.
I titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio devono
Entro 2 mesi dalla
presentare un piano di gestione del rischio (comprendente una
decisione CE
descrizione generale del DUS e i materiali informativi, cfr. anche di
seguito) in formato UE.
Il tiocolchicoside fa parte del progetto di sincronizzazione degli PSUR
4 luglio 2015
dei responsabili delle agenzie per i medicinali.
Il(i) titolare(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
deve(ono) presentare il prossimo PSUR entro:
Il(i) titolare(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Novembre 2017
deve(ono) fornire, nell’ambito della presentazione del piano di
gestione del rischio, un protocollo per lo studio sull’utilizzazione del
medicinale, al fine di caratterizzare le prassi di prescrizione per i
medicinali durante l’uso clinico tipico in gruppi rappresentativi di
prescriventi e di valutare i principali motivi di prescrizione. Rapporto
finale dello studio entro:
Il(i) titolare(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Entro 2 mesi dalla
deve(ono) fornire il materiale informativo per il piano di gestione del
decisione CE
rischio per i prescriventi e i pazienti, evidenziando i rischi di reazioni
di genotossicità e le relative avvertenze.
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