Unità didattica:
Le patologie da ipofunzione
della tiroide
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L’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide
Definizione di ipotiroidismo e mixedema
Ipotiroidismo autoimmune, da carenza iodica, distruttivo
Effetti sistemici dell’ipotiroidismo e quadro clinico
L’ipotiroidismo subclinico
Diagnosi biochimica dell’ipotiroidismo
Inquadramento nosografico generale
Principi di terapia medica
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Definizione di ipotiroidismo e
mixedema
• MIXEDEMA
Condizione clinica
(segni/sintomi) dovuta
carenza/mancanza degli
effetti biologici delle
iodotironine a livello dei vari
organi e tessuti.
• IPOTIROIDISMO
Condizione caratterizzata da
una diminuzione dell’attività
secretoria della tiroide
primitiva (associata ad una
stimolazione compensatoria
della secrezione del TSH) o
secondaria (associata ad una
ridotta attività funzionale
ipofisaria)
The hypothalamic-pitu itary-thyroid axis and
extrathyroidal pathways of thyroid hormone
metabolism
Fisiopatologia dell’ipotiroidismo
Principali cause di ipotiroidismo
Forme periferiche (primarie)
Congenito
Agenesia/disginesia
Difetti ormonogenesi
Carenza iodica
Passaggio transplacentare
farmaci o anticorpi
Acquisito
Tiroidite cronica autoimmune
Iatrogena
Tiroidectomia
Terapia con radioiodio
Processi infiamm./degenerativi
Tiroidite subacuta, di Riedel
Da ridotta funzione
Carenza iodica
Farmaci
Gozzigeni naturali
Interferenti ambientali
Forme centrali
(secondarie/terziarie)
Panipopituitarimo
Deficit isolato di TSH
Deficit ipotalamico TRH
Forme da resistenza
alle iodotironine
Generalizzata ipofisaria
Quadro
clinico del
mixedema
Quadro
clinico del
mixedema
Quadro clinico
dell’ipotiroidism
o congenito
Ontogenesi della funzione
ipotalamo-ipofisi-tiroide
L’ipotiroidismo subclinico
Definizione
Ipotiroidismo caratterizzato da bassa espressione
clinica e, dal punto di vista biochimico, da un aumento
del TSH e normali concentrazioni di iodotiroinine.
Prevalenza
- popolazione generale 1-10%
- Oltre 60 anni: 20 %, nei quali , inoltre la prevalenza
del gozzo è doppia rispetto alla media della
popolazione di riferimento)
L’ipotiroidismo subclinico
Fattori di rischio
- malattie autoimmuni, in particolare diabete tipo 1
- Ipertiroidismo trattato
- Storia di irradiazione in regione del collo
- Trattamento cronico con amiodarone, litio, IFN-alfa
- ecc
Diagnosi differenziale:
- Malattie sistemiche, nella fase di recupero
- Non adeguata compliance alla terapia di un ipotiroidismo
- Insufficienza renale cronica
- Insufficienza surrenalica primitiva
- Artefatto dovuto ad anticorpi eterofili contro il TSH
- Mutazioni del TSHr
Valutazione
funzionale
tiroidea:
dalla
fisiologia
alla clinica
Quadro laboratoristico
dell’ipotiroidismo
Primario
Secondario
Subclinico
Clinico
Subclinico
Clinico
TSH
↑
↑
N↓
↓
FT4
↓
↓↓
↓
↓↓
FT3
N
↓↓
N
↓↓
↑↑
↑↑
N
N
↑
↑↑
N
N
N↑
↑↑
N
↑
↓
↓↓
N
↓
A-TPO
Colesterolo
CPK
SHBG
Diagnostica dell’ipotiroidismo
ESAME
CARATTERISTICHE ED INDICAZIONI
Scintigrafia tiroidea
Ridotta captazione dello I-131 e del Tc-99
indica la riduzione del processo di ormonogenesi
o la presenza di processi distruttivi
Ecografia tiroidea
Disomogeneità strutturale
Riduzione del volume
Gozzo nodulare
Altre alterazioni aspecifiche
Esami di laboratorio: indici di Esprimono una tiroidite acuta o subacuta
flogosi
(distruttiva)
Altre indagini:
TC
Dà informazioni sulle dimensioni del gozzo e
l’anatomia topografica del collo/mediastino sup.
La tiroidite cronica autoimmune-1
Storia:
- nel 1912 Hashimoto descrisse 4 donne con gozzo
e infiltrazione linfocitaria “struma linfomatosa”
- negli anni 50 vennero descritti gli Ab antitiroide
Prevalenza:
E’ una patologia molto comune (dati autoptici fanno
pensare che il 20-45% dei soggetti di entrambi i
sessi presenti qualche grado di tiroidite focale; il 515 % degli uomini avrebbe forme più severe).
La patologia autoimmune è frequente nei soggetti
con altre tireopatie, quali il GMN ed il K tiroideo.
La presenza di titoli anticorpali aumenta con l’età.
Classificazione
Tiroidite cronica autoimmune
- forma con gozzo (T.Hashimoto classica)
- forma atrofica (T.Atrofica)
La tiroidite cronica autoimmune-2
Patogenesi
1)Attivazione dei linfociti CD4 (helper)
a) virus o batterio (?) contenente una proteina simile a quelle del tireociti
potrebbe indurre una attivazione dei T linfociti
-b) I tireociti presenterebbero proteine endocellulari ai T linfociti (le cellule
dei pazienti con tiroidite autoimmune esprimono le proteine HLA-DR,
HLA-DP, HLA-DQ del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC), le
quali vengono presentate ai T linfociti CD). A sua volta la citochiona IFNgamma prodotta dai T linfociti attivati, indurrebbe l’espressione delle
proteine MHC classe II da parte dei tireociti, perpetuando il processo
autoimmune.
2) Generazione della risposta anticorpale
- Una volta stimolate, le cellule CD4T stimolerebbero le B cellule
autoreattive perché vengano reclutate nella tiroide per secernere anticorpi vs
la tireoglobulina, le perossidasi e gli TSHr
3) Meccanismi che portano all’ipotiroidismo
- I T CD4 recluterebbero linfociti T citotossici (CD8) e linfociti B nella
tiroide. I primi agirebbero come killer per i tireociti (meccanismo
principale). Anche gli autoanticorpi avrebbero un uolo ( Ab antiTPO:
inibizione della perossidasi, Ab citotossici: lisi dei tireociti attraverso
attivazione del complemento, AbTSHr: blocco azione del TSH.
La tiroidite cronica autoimmune-3
Fattori predisponenti
A)Fattori
genetici
- La tiroidite autoimmune è familiare. Più del 50 % dei parenti di 2
grado ha anticorpi (tratto ereditario dominante). Sia il m. di Graves che
la tiroidite cronica autoimmune possono svilupparsi (o essersi
sviluppati) nei parenti delle persone affette.
- aplotipo HLA-B8 e DR3 associato con tiroidite atrofica
- aplotipo HLA-DR5 associato con tiroidite +gozzo
- possibile coinvolgimento del cromosoma 21 (associazione con s. di
Down e Alzheimer)
- > 50% delle pazienti con S.di Turner ha tiroidite cronica autoimmune
B) Fattori - elevato introito di iodio (spontaneo o da supplementi nutrizionali)
ambientali - farmaci ( amiodarone, litio)
- cancro, sindromi mieloproliferative, epatite cronica HCV correlata in
terapia con IFNα
(no IFNγ, nonostante sia implicato nella patogenesi)
La tiroidite cronica autoimmune-4
Tipi di presentazione clinica:
- eutiroidismo/ipotiroidismo
- Gozzo (semplice o multinodulare)/atrofia tiroidea
- (raramente oftalmopatia)
-Possibile associazione con altre malattie autoimmuni (vitiligine,
DMT1, m. di Addison, ipoparatiroidismo, insufficienza ovarica
precoce,..)
NB: la prevalenza della TCA è del 70 % nei pz con MEN 2, del 50% nella POEMS
(polineutrpatia + organomegalia + M proteine + alterazioni cutaneee) , del 50% nel Turner,
del 20% nell’Addison e del 20 % nel Down.
Diagnostica:
Laboratorio: test di funzione tiroidea, test di autoimmunità (anche
per valutare associazione con altre pat. autoimmuni
Ecografia tiroidea
La terapia iodometabolica:
la complicanza IPOTIROIDISMO
Drugs that influence thyroid function
Drugs that decrease TSH secretion
Dopamine, Glucocorticoids, Octreotide
Drugs that alter thyroid hormone secretion
Decreased thyroid hormone secretion
Lithium, Iodine, Amiodarone,
Aminoglutethimide
Increased thyroid hormone secretion
Iodide, Amiodarone
Drugs that decrease T4 absorption
Colestipol, Cholestyramine, Sucralfate
Aluminum hydroxide, Ferrous sulfate
Drugs that alter T4 and T3 transport in serum
Increased serum TBG concentration
Estrogens, Tamoxifen, Heroin,
Methadone, Mitotane, Fluorouracil
Decreased serum TBG concentration
Androgens, Anabolic steroids (e.g. danazol),
Glucocorticoids
Displacement from protein-binding sites
Furosemide, Fenclofenac, Mefenamic acid,
Salicylates
Drugs that alter T4 and T3 metabolism
Increased hepatic metabolism
Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin,
Carbamazepine
Decreased T4 5’-deiodinase activity
Propylthiouracil, Amiodarone, β-adrenergic,
blockers, Glucocorticoids
Cytokines
Interferon alfa, Interleukin-2
Ricordare che:
• Nella maggior parte dei Pz. l’ipotiroidismo è
permanente
• Il goal della terapia è ripristinare lo stato
eutiroideo
•Un’ appropriata terapia annulla tutte le
manifestazioni cliniche e biologiche
dell’ipotiroidismo
Terapia sostitutiva standard
• Terapia
1
di scelta: L-tiroxina
• Circa 80% della L-T4 somministrata per os viene assorbita
• Emivita: circa 7 giorni
• Solo l’assunzione giornaliera garantisce livelli costanti di T3
• La desiodazione periferica di T4 è fonte della produzione di T3
• T3 ha un’affinità recettoriale 10 volte < a T4 (forma attiva)
• Rispetto alle altre preparazioni di ormoni tiroidei, la natura di
proormone di T4 offre il vantaggio che il Pz. regola da sé,
fisiologicamente, la produzione di T3 (via deiodinasi)
• Disponibilità di prodotti commerciali standardizzati
• Gli effetti collaterali sono rarissimi (eccipienti)
• Possibile eccesso di dose: tireotossicosi factitia
Come si attua la terapia:
2
• Dose terapeutica:
negli adulti: 1.0-1.6 μg/kg (intervallo 50-200 μg/die) nei bambini.
Possono essere opportune dosi più elevate
• La dose iniziale può essere inferiore alla dose teorica, aggiustando
poi ad intervalli regolari la stessa, fino a raggiungere la dose
efficace
• Nelle persone anziane, la dose iniziale deve essere bassa ed
aggiustata, ad intervalli variabili (generalmente settimane), fino a
raggiungere la dose teorica. Spesso è opportuno essere prudenti,
specialmente in presenza di patologie croniche. Ad esempio, nei
Pz. con patologie cardiache o vascolari, i tempi di ripristino
dell’eutiroidismo debbono essere lunghi, ed adeguatamente
sottoposti a controllo
• Il miglioramento clinico si può apprezzare in poche settimani,
oppure anche in mesi in quelli con mixedema
Relazione fra dose giornaliera di LT4, espressa in
termini di massa corporea magra oppure di peso
corporeo e Free-T4 in pazienti ipotiroidei con
tiroidite di Hashimoto.
Come si misura l’efficacia della terapia
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3
Misurazione degli ormoni tiroidei nel sangue: TSH, FT4, FT3
– Il TSH rappresenta il marcatore ideale dell’efficacia della terapia.
– I valori “normali”, con gli attuali metodi, sono 0.35-4.5 υU/mL
– L’obiettivo della terapia sostitutiva è quello di ripristinare valori “normali”
– Misurazione di parametri biologici dell’azione ormonale: colesterolo totale
ed HDL, CPK, SHBG, osteocalcina, ecc.
Valutazione funzionali d’organo: ECG, RX torace, ecc.
Valutazione clinica:
– Correzione dei segni e sintomi del mixedema
– Utilità di punteggi e questionari, specialmente nelle forme subcliniche
– Riduzione del volume del gozzo (es. T. Hashimoto) (valutazione clinica e/o
ecografica)
Nei pazienti con ipotiroidismo centrale (secondario) la dose è generalmente inferoiore
a quella necessaria nell’ipotiroidismo primario
Necessità di aggiustamento delle dosi:
– Gravidanza (>), allattamento(>), malattie intercorrenti(<), interferenza di
farmaci(><), patologie gastrointestinali(>), sindrome nefrosica(>)
Caratteristiche delle preparazioni
commerciali disponibili in Italia
Nome generico Composizione
Nome
commerciale
Dose
Levotiroxina
T4
Eutirox 25-150 1.0-1.6 μg/kg (range
50-200 μg/die)
Tirosint
50/100
Liotironina
T3
TITRE Glaxo
40-60 μg
Levotiroxina +
T3
T4+T3
Tiroide Amsa
33
125
T4: 19.5μg + T3: 5.7μg
T4: 74μg + T3: 21,4μg
L’ipotiroidismo subclinico
Screening di popolazione?
Organizzazione
Raccomandazioni per lo screening
ATA
Donne e uomini ogni 5 anni
Am ASS Clin Invest
Anziani, specialmente donne
College Am Pathologists
Donne > 50, se richiedono una prestazione medica
Anziano all’ammissione in ospedale poi ogni 5
anni
Am Acad Family Physician
Pz > 60 anni
Am Coll Obstet Gynacol
Donne > 19 anni ad alto rischio (con patologie
autoimmuni o familiarità per tireopatie)
Am Coll Physicians
Donne >50 anni con segni suggestivi per patologia
tiroidea sintomatica
US Preventive Task Force
Insufficiente evidenza pro/contro lo screening
Royal College Physician
Screening della popolazione adulta ingiustificato
