Raccomandazioni evidence-based
Everolimus
(AFINITOR®)
Nel carcinoma mammario avanzato dopo fallimento
di terapia con inibitore dell’aromatasi non steroideo
A cura del gruppo di lavoro Farmaci Innovativi ROV
Luglio 2014
Rete Oncologica Veneta
Ricerca, innovazione, assistenza
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Gruppo Regionale Farmaci Innovativi
PierFranco CONTE Coordinatore Tecnico-Scientifico Rete Oncologica Veneta Marilena BERTANTE Presidente Associazione AVO Regionale
Augusta DEL GIUDICE Associazione Noi e il cancro – Volontà di Vivere ONLUS, Padova
Annalisa FERRARESE
Direttore SOC Farmacia ospedaliera – Azienda ULSS 18 - Rovigo
Teresa GASPARETTO Responsabile Ricerca Innovazione e Health Technology Assessment (HTA), Regione Veneto
Stefania GORI
Direttore UOC Oncologia, Ospedale Sacro Cuore Don Calabria, Negrar (VR)
Roberto LEONE
Professore Associato di Farmacologia, Università degli Studi di Verona
Sara LONARDI
Dirigente Medico UOC Oncologia Medica 1 IOV IRCCS Padova
Paolo MORANDI
Direttore UOC Oncologia Medica Azienda ULSS 12, Ospedale Dell’Angelo, Mestre Venezia
Dora MORLEO
Associazione AVAPO, Venezia
Paolo PERTILE
Ricercatore Dipartimento di Scienze Economiche Università degli Studi di Verona
Gianluigi SCANNAPIECO Direttore Sanitario Azienda Ospedaliera Padova
Giovanna SCROCCARO
Dirigente Settore Farmaceutico Sezione Attuazione Programmazio-
ne Sanitaria Area Sanità e Sociale Regione Veneto
Giampaolo TORTORA
Direttore Oncologia Medica A dU - Azienda Ospedaliera Universita-
ria Integrata, Verona
Vittorina ZAGONEL
Direttore UOC Oncologia Medica 1 IOV IRCCS Padova
Segreteria Scientifica
PierFranco CONTE Silvia ADAMI Alberto BORTOLAMI Coordinatore Tecnico-Scientifico Rete Oncologica Veneta Coordinamento Regionale Unico sul Farmaco (CRUF) Regione Veneto
Coordinamento Tecnico-Scientifico Rete Oncologica Veneta
Coordinamento Organizzativo Rete Oncologica Veneta
Fortunata MARCHESE
© Regione Veneto 2014
Tutti i diritti riservati.
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Realizzazione grafica: Giorgio Maggiolo - PD
Il presente documento va citato come:
A cura del gruppo di lavoro Farmaci Innovativi ROV. Everolimus nel carcinoma mammario avanzato dopo fallimento di terapia con
inibitore dell’aromatasi non steroideo.
Rete Oncologica Veneta
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REPORT DI HTA:
EVEROLIMUS (AFINITOR®) NEL CARCINOMA MAMMARIO
AVANZATO DOPO IL FALLIMENTO DI TERAPIA CON
INIBITORE DELL’AROMATASI NON STEROIDEO
NOME COMMERCIALE
Principio Attivo
Ditta Produttrice
ATC
Formulazione
Dosaggio
Categoria Terapeutica
Indicazione in Esame
AFINITOR®
Everolimus
Novartis Farma spa
L01XE10
Compresse
5-10 mg
Inibitori della proteina chinasi
Afinitor® è indicato per il trattamento del
carcinoma mammario avanzato con stato
recettoriale ormonale positivo, HER2/neu
negativo, in combinazione con exemestane, in
donne in postmenopausa in assenza di malattia
viscerale
sintomatica
dopo
recidiva
o
progressione a seguito di trattamento con un
inibitore dell’aromatasi non steroideo.
Classificazione ai fini della rimborsabilità Classe di rimborsabilità: H
Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN i centri
utilizzatori dovranno compilare la scheda raccolta
dati informatizzata di arruolamento che indica i
pazienti eleggibili e la scheda di follow-up e
applicare le condizioni negoziali secondo le
indicazioni pubblicate sul sito dell'Agenzia,
piattaforma
web
all'indirizzo
https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/
Classificazione ai fini della fornitura
Medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile
al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o
di specialisti - Oncologo, internista (RNRL).
Ulteriori condizioni negoziali
Payment-by-result, con rimborso per le pazienti
non responders a 6 mesi.
Prezzo SSR*
30 cpr da 5 mg = € 2.144,34
30 cpr da 10 mg = € 3.049,73
Registro AIFA
L’eleggibilità del paziente prevede una diagnosi
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di carcinoma mammario, con stadio della malattia
localmente avanzato non candidabile a
trattamento loco-regionale con intento curativo o
metastatico. Inoltre lo status dei recettori
ormonali (ER, PgR) deve essere positivo; lo
status Her2/neu, valutato tramite analisi
immunoistochimica e FISH, deve essere negativo.
Può essere usato in prima linea, in terapia
metastatica, in pazienti con recidiva durante o
dopo trattamento adiuvante con inibitore
dell’aromatasi non steroideo.
Può essere usato fino alla quarta linea, in terapia
metastatica, in pazienti con progressione durante
o dopo un precedente trattamento con un inibitore
dell’aromatasi non steroideo.
Le pazienti devono essere donne in menopausa, in
assenza di metastasi viscerali sintomatiche e con
funzionalità epatica normale (se compromessa,
non oltre il grado Child Pugh B).
*Prezzo SSN al netto degli sconti negoziali e dell’IVA 10%;
Sintesi
Il tumore della mammella è la neoplasia più frequente nelle donne e rappresenta il 42% di tutti i
tumori femminili. Un ruolo importante nella patogenesi della patologia è rivestito da mTOR
(mammalian target of rapamycin) una proteina, serina-treonina chinasi intracellulare, essenziale
nella regolazione dei processi di crescita, proliferazione e sopravvivenza cellulare.
Everolimus è un inibitore selettivo del mTOR e viene somministrato per via orale al dosaggio di 10
mg/die. Le Linee Guida AIOM 2013 ne raccomandano l’impiego per le pazienti con carcinoma
mammario metastatico ER-positivo e/o PgR positivo in postmenopausa pretrattate in adiuvante o in
fase metastatica con inibitore delle aromatasi non steroideo (livello di evidenza: A; forza della
raccomandazione: positiva forte).
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L’approvazione di everolimus si è basata sui risultati di un RCT multicentrico di fase III nel quale
l’associazione di everolimus con exemestane ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da
progressione (endpoint primario di efficacia), con una PFS mediana di 7,8 mesi contro 3,2 mesi del
gruppo con il solo exemestane per un HR di 0,45 (p<0,001). L’efficacia è stata confermata in tutti i
sottogruppi di pazienti, compresi pazienti con metastasi viscerali, pazienti anziani e compreso
l’impiego in prima linea nei pazienti con patologia avanzata. Per quanto riguarda la sopravvivenza
globale, è stato riscontrato un trend favorevole dal punto di vista clinico per il gruppo everolimus +
exemestane (31 mesi di OS) vs placebo + exemestane (26 mesi), pur non raggiungendo la
significatività statistica.
La terapia con everolimus più exemestane è stata associata a una maggiore incidenza di eventi
avversi rispetto al solo exemestane. Gli eventi avversi più comuni, di grado 3/4, sono stati: stomatiti
(8% nel gruppo con everolimus più exemestane vs. 1% nel gruppo con il solo exemestane), anemia
(6% vs. <1%), dispnea (6% vs. <1%), iperglicemia (4% vs. <1%), stanchezza (4% vs. <1%) e
polmonite (3% vs. 0%).
Vanno segnalate, tuttavia, alcune criticità metodologiche relative, principalmente, alla scelta non
appropriata del comparator utilizzato nello studio clinico e la mancanza di studi di confronto diretto
verso altri medicinali disponibili per la medesima indicazione terapeutica.
Il costo della terapia con everolimus in associazione a exemestane varia in funzione dello scenario
considerato e, quindi, della durata della terapia. Il farmaco, considerando gli accordi negoziali, ha
un costo stimabile tra 12 mila e 25 mila euro a paziente, che risulta essere superiore alle alternative
disponibili (chemioterapie e fulvestrant), a eccezione della combinazione bevacizumab + paclitaxel,
che tra l’altro viene somministrata per via parenterale.
Utilizzando i dati epidemiologici e le raccomandazioni del Gruppo di Lavoro Farmaci Innovativi
della Rete Oncologica Veneta si possono ipotizzare, una volta che il farmaco sarà andato a regime,
una popolazione compresa tra 150 – 240 pazienti e una spesa di 2,3 – 4,4 milioni di euro l’anno.
Nei primi anni, si stima una spesa minore (compresa tra 1,1 e 2,2 milioni di euro l’anno).
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EVEROLIMUS NEL CARCINOMA MAMMARIO AVANZATO DOPO FALLIMENTO DI
TERAPIA CON INIBITORE DELL’AROMATASI NON STEROIDEO
Introduzione
Il tumore della mammella è la neoplasia più frequente nelle donne, rappresenta il 42% di tutti i
tumori femminili. La malattia è più diffusa nel Nord-Italia con una prevalenza di 124,9 / 100.000 e
un tasso di incidenza di 24,7 / 100.000. La sopravvivenza relativa a 5 anni dalla diagnosi,
indipendentemente da altre comorbidità, è in moderato e costante aumento da molti anni (85-87%
nel Centro-Nord) [1].
Un ruolo importante nella patogenesi del tumore della mammella è svolto da mTOR (mammalian
target of rapamycin) una proteina, serina-treonina chinasi intracellulare, essenziale nella regolazione
dei processi di crescita, proliferazione e sopravvivenza delle cellule; essa agisce attraverso la via di
trasduzione del segnale che coinvolge PI3K/AKT, a loro volta responsivi ai segnali inviati
dall’attivazione dei recettori per gli estrogeni e dei recettori di altri fattori di crescita (HER family,
IGFR) [2]
Meccanismo d’azione e posologia
Everolimus è un inibitore selettivo del mTOR, una serin–treonin chinasi chiave la cui attività è nota
per essere sovraregolata in un numero di tumori nell’uomo [3]. Everolimus si lega alla proteina
intracellulare FKBP–12, formando un complesso che inibisce l’attività di mTOR complex–1
(mTORC1). L’inibizione della via del segnale di mTORC1 interferisce con la traduzione e la sintesi
di proteine riducendo l’attività della protein chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e della proteina
eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4EBP–1), che regolano le
proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell’angiogenesi e nella glicolisi. Si ritiene che S6K1 fosforili
il dominio funzionale 1 di attivazione del recettore per gli estrogeni, che è responsabile
dell’attivazione ligando–indipendente del recettore. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita
endoteliale vascolare (VEGF), che potenzia i processi angiogenici tumorali ed inoltre inibisce la
crescita e la proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle
cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni.
La dose raccomandata di everolimus è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve continuare
fino a quando si osserva un beneficio clinico o finché non compaia tossicità inaccettabile. Se una
dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva
dose abituale prescritta. [3]
Linee Guida
Le Linee Guida AIOM aggiornate al 2013 [4] raccomandano per le pazienti con carcinoma
mammario metastatico ER-positivo e/o PgR positivo in postmenopausa:
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se sono state pretrattate in adiuvante o in fase metastatica con inibitore delle aromatasi non
steroideo, l’uso di everolimus in associazione con exemestane (livello di evidenza: A; forza
della raccomandazione: positiva forte);
se non sono state pretrattate con ormonoterapia adiuvante o se presentano stadio IV
all’esordio, l’uso degli inibitori dell’aromatasi come prima linea ormonale (livello di
evidenza: A; forza della raccomandazione: positiva forte);
se sono state pretrattate in adiuvante con tamoxifene, l’uso di fulvestrant ad alte dosi (livello
di evidenza: B; forza della raccomandazione: positiva debole).
Efficacia
L’obiettivo dello studio BOLERO-2 [5,6], un RCT internazionale di fase III, in doppio cieco e
multicentrico era dimostrare la superiorità di everolimus in combinazione con exemestane verso il
solo exemestane, in donne in postmenopausa affette da cancro avanzato della mammella ER
positivo e refrattario a precedenti trattamenti con letrozolo o anastrazolo.
Le pazienti incluse nello studio dovevano avere almeno una lesione evidente oppure lesioni ossee
principalmente litiche, un ECOG performance status da 0 a 2, un’adeguata funzionalità d’organo e
valori ematologici adeguati. Le pazienti che avevano assunto in precedenza altri trattamenti
endocrini antitumorali e un singolo ciclo di chemioterapia per la fase avanzata della patologia sono
state comunque incluse nello studio. I precedenti trattamenti includevano letrozolo o anastrazolo
(100%), tamoxifene (48%), fulvestrant (16%) e chemioterapia (68%), con una media di tre
precedenti linee di terapia.
In questo studio, 724 pazienti sono state randomizzate (in rapporto 2:1) a ricevere everolimus per
via orale (10 mg/die) o placebo, entrambi in associazione con exemestane per via orale 25 mg/die
Figura 1).
Il trattamento è proseguito fino a progressione della malattia, sviluppo di una tossicità inaccettabile
e revoca del consenso.
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Figura 1. Schema dello studio BOLERO 2.
L’end-point primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata
secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) e basata sulla valutazione
dello sperimentatore (valutazione radiologica locale). Le analisi di supporto per la PFS sono state
basate sulla revisione radiologica centralizzata indipendente.
Gli end-point secondari
comprendevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva, il tasso di beneficio
clinico, il tempo al peggioramento dell’ECOG Performance Status, la sicurezza e la qualità di vita. I
principali risultati dello studio sono riportati in Tabella 1.
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Tabella 1. Principali risultati di Efficacia
Referenza
Trattamenti
Misure di Esito
BOLERO-
EVE 10 mg/die + EXE
PFS valutazione
2 Analisi
25 mg/die
sperimentatore
interim [5]
(N= 485)
6,9 mesi per EVE + EXE vs 2,8 mesi per
vs.
PBO + EXE
PBO + EXE 25
Risultati Principali
(HR: 0,43; IC 95%: 0,35 a 0,54, p<0,001)
mg/die) (N=239)
PFS valutazione
commissione
indipendente
BOLERO2
Analisi
finale [6]
10,6 mesi per EVE + EXE vs 4,1 mesi per
PBO + EXE
(HR: 0,36; IC 95%: 0,27 a 0,47, p<0,001)
everolimus 10 mg/die
+ exemestane 25
PFS valutazione
7,8 mesi per EVE + EXE vs 3,2 mesi per
mg/die
sperimentatore
PBO + EXE
(N= 485)
(HR: 0,45; IC 95%: 0,38 a 0,54, p<0,0001)
vs.
placebo + exemestane
(25 mg/die)
(N=239)
PFS valutazione
11,0 mesi per EVE + EXE vs 4,1 mesi per
commissione
PBO + EXE
indipendente
(HR: 0,38; IC 95%: 0,31 a 0,48, p<0,0001)
EVE: everolimus; EXE: exemestane; PBO: placebo.
Sia nell’analisi ad interim che nella analisi finale (Figura 2), in relazione all’endpoint primario di
efficacia, la superiorità dell’associazione everolimus+exemestane rispetto al controllo è stata
dimostrata.
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Figura 2. Sopravvivenza libera da progressione: analisi finale.
L’efficacia è stata confermata in tutti i sottogruppi di pazienti [7–11] compresi pazienti con
metastasi viscerali, pazienti anziani e compreso l’impiego in prima linea nei pazienti con patologia
avanzata. Va, comunque, segnalato che nella maggior parte dei casi si tratta di analisi retrospettive
post-hoc in quanto la randomizzazione era stata stratificata esclusivamente in base alla presenza o
assenza di metastasi viscerali e sensibilità a precedente terapia endocrina.
Tenendo conto del numero di linee di trattamento precedenti, in relazione all’endpoint primario di
efficacia sono stati ottenuti i seguenti risultati [12]:
1) pazienti con una sola precedente terapia: RR = 0,52 (IC 95% = 0,31 - 0,88);
2) pazienti con due precedenti terapie: RR = 0,55 (IC 95% = 0,38 - 0,81);
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3) pazienti con più precedenti terapie: RR = 0,36 (IC 95% = 0,27 – 0,48).
Per quanto riguarda l’impiego in prima linea per malattia avanzata, i risultati ottenuti sono
statisticamente significativi nel trattamento sperimentale sia nella valutazione dello sperimentatore
(Figura 3) che nella valutazione indipendente ma va considerato che la popolazione inclusa nello
studio (n=137) è meno rappresentata rispetto alle linee successive, motivo per cui il Gruppo
Farmaci Oncologici Innovativi ha ritenuto di esprimere, per questa tipologia di pazienti, una
raccomandazione negativa debole. Relativamente all’impiego in prima linea nei pazienti con
recidiva dopo un anno dal termine del trattamento adiuvante, comprendente un antiaromatasico non
steroideo, il Gruppo Farmaci Oncologici Innovativi riconosce che per tale tipologia di pazienti
esistono, comunque, delle alternative valide e più costo/efficaci.
Figura 3. Sopravvivenza libera da progressione: pazienti con malattia avanzata in prima linea.
I risultati migliori in termini di PFS sono stati ottenuti in terza e quarta linea, da cui la decisione di
definire, per questo scenario di pazienti, una raccomandazione positiva debole. Non si è ritenuto
possibile esprimere una positività forte in quanto, da un punto di vista metodologico, la stessa EMA
[12] evidenzia che, considerata la popolazione presa in esame, la scelta del comparator non è stata
appropriata. Inoltre, nel braccio di controllo è stato registrato un tasso di risposta obiettiva (ORR)
del 0,4% che rappresenta una percentuale di molto inferiore rispetto a quella attesa (15%). C’è
quindi la possibilità che i pazienti abbiano ricevuto un trattamento sub-ottimale con exemestane.
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Relativamente alla sopravvivenza globale, sono stati recentemente presentati a un congresso
europeo i risultati finali dello studio BOLERO-2, dai quali non si evincono differenze
statisticamente significative in termini di OS fra i due bracci di trattamento (EVE + EXE: 31 mesi
vs PBO + EXE 26 mesi; HR: 0,89 p= 0,14). Il Gruppo Farmaci Oncologici Innovativi ritiene
tuttavia, che il guadagno di sopravvivenza globale riscontrato sia comunque rilevante dal punto di
vista clinico [13].
Non sono disponibili studi di confronto diretto con le alternative disponibili. Una network
metanalisi [14] ha rilevato una superiorità in termini di PFS di everolimus rispetto a fulvestrant
(EVE + EXE vs fulvestrant 500 mg: HR = 0,59; IC 95% 0,45 – 0,77), ma va segnalato che lo studio
presenta numerosi limiti metodologici (es. eterogeneità delle popolazioni in esame, disegno diverso
degli studi analizzati) oltre che un conflitto di interessi, essendo stato finanziato da una delle due
ditte produttrici.
Va, infine, segnalato che EMA ha richiesto all’azienda, come condizione all’autorizzazione
all’immissione in commercio, la sottomissione dei risultati dello studio BOLERO-6, uno studio
randomizzato che mette a confronto il solo everolimus con everolimus più exemestane dopo
precedente terapia con un inibitore dell’aromatasi non steroideo, con l’obiettivo di confermare
l’effetto sinergico/aggiuntivo di exemestane.
Sicurezza
La terapia con everolimus più exemestane è stata associata a una maggiore incidenza di eventi
avversi rispetto al solo exemestane [5,6].
Le reazioni avverse gravi si sono manifestate in circa il 23% delle pazienti nel gruppo con
everolimus più exemestane (di cui l’11% attribuite al trattamento in studio) e nel 12% delle pazienti
nel gruppo con il solo exemestane (di cui l’1% attribuite al trattamento in studio).
Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 sono state: stomatiti (8% nel gruppo con everolimus
più exemestane vs. 1% nel gruppo con il solo exemestane), anemia (6% vs. <1%), dispnea (6% vs.
<1%), iperglicemia (4% vs. <1%), stanchezza (4% vs. <1%) e polmonite (3% vs. 0%).
Le reazioni avverse che più frequentemente hanno portato all’interruzione dello studio sono
riportate in Figura 4, suddivise per grado di gravità [15].
Per quanto riguarda la qualità della vita, un recente studio [16] ha mostrato un tempo al
deterioramento della qualità della vita globale maggiore nel braccio EVE+EXE rispetto al controllo
(rispettivamente 8,3 mesi vs 5,8 mesi, p=0.0084).
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Figura 4. Reazioni avverse che hanno portato all’interruzione dello studio
Report di HTA internazionali
HAS France [17] ritiene che everolimus, non apporti alcun miglioramento del servizio medico
(ASMR V)1, in considerazione delle incertezze sul beneficio derivante dall’aggiunta di exemestane
a everolimus e della scelta discutibile del trattamento di controllo. HAS sottolinea che exemestane è
stato utilizzato nei casi di recidiva o progressione della malattia a seguito del trattamento con
letrozolo o anastrazolo, quindi per un’indicazione diversa da quella registrata (fallimento degli
antiestrogeni). Pur individuando come potenziali comparator exemestane, fulvestrant e tamoxifene,
HAS non riconosce alcun comparator clinicamente rilevante per everolimus.
Lo Scottish Medicine Consortium (SMC) [18] non raccomanda l’uso di everolimus nell’indicazione
in esame, specificando che l’analisi economica presentata dalla ditta non era sufficientemente
robusta. Anche lo SMC esprime le proprie perplessità riguardanti il reale contributo di exemestane
nella terapia combinata. L’ente scozzese individua come comparator principali fulvestrant,
tamoxifene ed exemestane, pur ritenendo quest’ultimo un’alternativa sub-ottimale.
Documenti di altre Regioni
Il GReFO, il Gruppo Regionale Farmaci Oncologici della Regione Emilia-Romagna, ritiene che
everolimus in combinazione con examestane non dovrebbe essere utilizzato nella maggior parte
delle pazienti dopo una prima linea di trattamento ormonale” (forza della raccomandazione:
negativa debole) [19]. Tale valutazione tiene conto del fatto che lo studio è stato condotto in una
popolazione pluritrattata e che quindi i dati di efficacia dell’associazione sono trasferibili
principalmente a una popolazione sottoposta a più linee di terapia ormonale. Come già espresso da
altri enti internazionali, il comparator dello studio non sembra essere adeguato per la popolazione
presa in esame, ponendo quindi grandi problemi di trasferibilità dei risultati nella pratica clinica. Il
GReFO ritiene siano disponibili trattamenti più efficaci (fulvestrant, monochemioterapia).
1
Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è
considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.
11
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In considerazione di quanto sopra esposto, il GREFO ritiene che everolimus in associazione con
exemestane debba essere utilizzato in una minoranza di pazienti (30-40%).
Raccomandazioni ROV
Il Gruppo Farmaci Oncologici Innovativi ROV ha individuato quattro diversi scenari di trattamento,
esprimendo per ciascuno di essi una specifica raccomandazione di impiego:
1) Scenario 1: Pazienti in 1° linea terapeutica con recidiva entro un anno.
Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario HR+/HER2- in assenza di
malattia viscerale sintomatica, è indicato il trattamento di 1° linea con Exemestane +
Everolimus se la recidiva di malattia si verifica durante o entro 1 anno dal termine del
trattamento adiuvante includente un antiaromatasico non steroideo?
Il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta esprime una raccomandazione
Negativa Debole per cui il farmaco non dovrebbe essere utilizzato nella maggior parte dei
pazienti. Sulla base della raccomandazione formulata, il tasso di utilizzo atteso di
everolimus è non superiore al 30% dei pazienti potenzialmente eleggibili alla terapia.
2) Scenario 2: Pazienti in 1° linea terapeutica con recidiva dopo un anno.
Nelle pazienti in post menopausa con carcinoma mammario HR+/HER2- in assenza di
malattia viscerale sintomatica, è indicato il trattamento di 1° linea con Exemestane +
Everolimus se la recidiva di malattia si verifica dopo 1 anno dal termine di un trattamento
adiuvante comprendente un antiaromatasico non steroideo?
Il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta esprime una raccomandazione
Negativa Debole per cui il farmaco non dovrebbe essere utilizzato nella maggior parte dei
pazienti. Sulla base della raccomandazione formulata, il tasso di utilizzo atteso di
everolimus è non superiore al 30% dei pazienti potenzialmente eleggibili alla terapia.
3) Scenario 3: Pazienti in 2° linea terapeutica.
Nelle pazienti in post menopausa con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico in
assenza di malattia viscerale sintomatica e pretrattate con un antiaromatasico non
steroideo, è indicato il trattamento con Exemestane in combinazione con Everolimus in
seconda linea?
Il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta esprime una raccomandazione
Positiva Debole per cui il farmaco dovrebbe essere utilizzato nella maggior parte dei
pazienti. Sulla base della raccomandazione formulata, il tasso di utilizzo atteso di
everolimus è non superiore al 60% dei pazienti potenzialmente eleggibili alla terapia.
4) Scenario 4: Pazienti in 3-4° linea terapeutica.
Nelle pazienti in post menopausa con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico in
assenza di malattia viscerale sintomatica e pretrattate con un antiaromatasico non
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steroideo, è indicato il trattamento con Exemestane in combinazione con Everolimus in
terza linea?
Il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta esprime una raccomandazione
Positiva Debole per cui il farmaco dovrebbe essere utilizzato nella maggior parte dei
pazienti. Sulla base della raccomandazione formulata, il tasso di utilizzo atteso di
everolimus è non superiore al 60% dei pazienti potenzialmente eleggibili alla terapia.
Costo dei trattamenti
Per l’analisi dei costi, è stato confrontato per ciascuno degli scenari di cui sopra il costo
dell’associazione everolimus-exemestane rispetto alle principali alternative utilizzate nella pratica
clinica. Sia le alternative che le durate di trattamento sono state individuate dal Gruppo Farmaci
Oncologici Innovativi.
I costi sono stati calcolati considerando l’IVA del 10% e, se presente, il possibile spreco di
prodotto; per il costo della singola infusione endovenosa si è applicata la tariffa di €350. Sono stati,
inoltre, considerati - ove presenti - gli ulteriori accordi negoziali:
1) per everolimus il payment by results a 6 mesi per i non responder, ipotizzando una
percentuale di non risponder a 6 mesi del 40% come da studio clinico [6]
2) per bevacizumab (considerando il dosaggio di 10 mg/kg ogni 2 settimane) un cost sharing
del 50% per le prime 3 somministrazioni e un capping di 11.000 mg.
Tabella 2. Prima linea terapeutica in pz con recidiva entro un anno (Scenario numero 1)
Farmaco
Schedula
Everolimus +
EVE:10 mg/die +
Exemestane
EXE: 25 mg/die
Capecitabina
Paclitaxel
Bevacizuma
b+
Paclitaxel
1.250 mg/m2 BID
1-14 giorni ogni 21#
90 mg/m2 giorni
1,8,15 ogni 28#
Costo
Costo
Costo
Costo Totale
Costo Totale
somm.
Totale
Totale
lordo accordi
netto accordi
ciclo
ciclo*†∫§
Somm
negoziali*§
negoziali*§
€0
€ 3.187
10 mesi
€0
€34.142
€20.723
€0
€209
10 mesi
€0
€ 2.088
€ 2.088
€1.050
€1.086
10 mesi
€11.550
€ 11.950
€ 11.950
€1.050
€5.681
10 mesi
€11.550
€47.556**
€47.556**
Durata
BEVA: 10 mg/kg
1,15 ogni 28¥ +
PAC: 90 mg/m2
giorni 1,8,15 ogni
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Tel. 045-812.3838 Fax 045-812.3698
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28#
*Costo comprensivo IVA 10% e di spreco di prodotto. † Per il costo ciclo si sono considerati 28 giorni di terapia.
∫Costo ciclo al lordo di accordi negoziali. §Costo complessivo incluso dei costi di somministrazione #Superficie corporea 1,7m2.
¥Peso corporeo 65 kg.**Bevacizumab ha lo stesso costo data la tipologia dell’accordo indipendente dalla risposta clinica).
Tabella
3. prima linea terapeutica in pz con recidiva dopo un anno (Scenario numero 2)
Farmaco
Schedula
Everolimus +
EVE:10 mg/die +
Exemestane
EXE: 25 mg/die
Costo
Costo
somm.
Totale
ciclo
ciclo*†∫§
€0
€ 3.187
1°mese: 500
die ogni 28 die;
€0
Succ: 500 mg 1,14
Paclitaxel
1.250 mg/m2 BID
1-14 giorni ogni 21#
90 mg/m2 giorni
1,8,15 ogni 28#
Costo Totale
Totale
lordo accordi
netto accordi
Somm
negoziali*§
negoziali*§
12 mesi
€0
€41.539
€25.213
12 mesi
€0
€6.086
€6.086
Durata
936
Successivi:
€ 468
die ogni 28 die
Capecitabina
Costo Totale
1° mese: €
mg+500 mg 1,14
Fulvestrant
Costo
€0
€209
12 mesi
€0
€ 2.506
€ 2.506
€1.050
€1.086
12 mesi
€13.650
€ 14.123
€ 14.123
*Costo comprensivo IVA 10% e di spreco di prodotto. † Per il costo ciclo si sono considerati 28 giorni di terapia.
∫Costo ciclo al lordo di accordi negoziali. §Costo complessivo incluso dei costi di somministrazione #Superficie corporea 1,7m2.
Tabella 4. Seconda linea terapeutica (Scenario numero 3)
Farmaco
Schedula
Everolimus +
EVE:10 mg/die +
Exemestane
EXE: 25 mg/die
Costo
Costo
somm.
Totale
ciclo
ciclo*†∫§
€0
€ 3.187
1°mese: 500
die ogni 28 die;
€0
Succ: 500 mg 1,14
Paclitaxel
1.250 mg/m2 BID
1-14 giorni ogni 21#
90 mg/m2 giorni
1,8,15 ogni 28#
Costo Totale
Totale
lordo accordi
netto accordi
Somm
negoziali*§
negoziali*§
8 mesi
€0
€27.314
€16.579
8 mesi
€0
€4.213
€4.213
Durata
€ 936
Successivi:
€ 468
die ogni 28 die
Capecitabina
Costo Totale
1° mese:
mg+500 mg 1,14
Fulvestrant
Costo
€0
€209
8 mesi
€0
€ 1.671
€ 1.671
€1.050
€1.086
8 mesi
€9.405
€ 9.778
€ 9.778
*Costo comprensivo IVA 10% e di spreco di prodotto. † Per il costo ciclo si sono considerati 28 giorni di terapia.
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∫Costo ciclo al lordo di accordi negoziali. §Costo complessivo incluso dei costi di somministrazione # Superficie corporea 1,7m2.
Tabella 5. Terza-quarta linea terapeutica (Scenario numero 4)
Farmaco
Schedula
Everolimus +
EVE:10 mg/die +
Exemestane
EXE: 25 mg/die
Costo
Costo
somm.
Totale
ciclo
ciclo*†∫§
€0
€ 3.187
1°mese: 500
die ogni 28 die;
€0
Succ: 500 mg 1,14
Paclitaxel
1.250 mg/m2 BID
1-14 giorni ogni 21#
90 mg/m2 giorni
1,8,15 ogni 28#
Costo Totale
Totale
lordo accordi
netto accordi
Somm
negoziali*§
negoziali*§
6 mesi
€0
€20.485
€12.434
€936
Successivi:
6 mesi
€0
€3.277
€3.277
€0
€ 1.253
€ 1.253
€ 7.605
€ 7.605
€ 468
die ogni 28 die
Capecitabina
Costo Totale
1° mese:
mg+500 mg 1,14
Fulvestrant
Costo
Durata
€0
€209
6 mesi
€1.050
€1.086
6 mesi
€
7.350
*Costo comprensivo IVA 10% e di spreco di prodotto. † Per il costo ciclo si sono considerati 28 giorni di terapia.
∫Costo ciclo al lordo di accordi negoziali. §Costo complessivo incluso dei costi di somministrazione # Superficie corporea 1,7m2.
Come si evince dalle Tabelle n. 2-5, Everolimus ha un costo più elevato rispetto alle alternative
disponibili, a eccezione della combinazione bevacizumab + paclitaxel, somministrata tra l’altro per
via parenterale.
Calcolo della Popolazione target
Il Registro Tumori Regione Veneto stima un numero medio annuo di nuovi casi di tumore alla
mammella in un anno pari a 4.482 [20]; non tutti i nuovi casi sono però eleggibili alla terapia.
Considerando i dati e le stime presenti nel documento di HAS France e le stime indicate dagli
clinici del Gruppo Farmaci Oncologici Innovativi, si ipotizza:
a. un 60-70% HR+ e HER negativo = 500-600 pazienti/anno;
b. di cui un 70-80% in post menopausa = 270-300 pazienti/anno
Relativamente ai primi due scenari, applicando le raccomandazioni del Gruppo Farmaci Innovativi
della Rete Oncologica Veneta , è possibile sviluppare la seguente stima della popolazione eleggibile
alla terapia:
1) Scenario 1: Pazienti in 1° linea terapeutica con recidiva entro un anno.
In questo scenario si ipotizza che un 40% dei pazienti abbia una recidiva entro un anno, per
un massimo di 110-120 pazienti. Considerando che il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete
Oncologica Veneta ha espresso una raccomandazione Negativa Debole si ipotizza che
saranno messi in terapia con everolimus, nella Regione del Veneto, tra 11 e 36 pazienti (1030% dei pazienti in prima linea terapeutica con recidiva entro un anno) in un anno.
2) Scenario 2: Pazienti in 1° linea terapeutica con recidiva dopo un anno.
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In questo scenario si ipotizza che un 60% dei pazienti abbia una recidiva dopo un anno, per
un massimo di 160-180 pazienti. Considerando che il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete
Oncologica Veneta ha espresso una raccomandazione Negativa Debole si ipotizza che
saranno messi in terapia con everolimus, nella Regione del Veneto, tra 16 e 54 pazienti (1030% dei pazienti in prima linea terapeutica con recidiva dopo l’anno) in un anno.
Per la stima dei pazienti trattati in 2° e in 3°/4° linea sono stati considerati, come massimi eleggibili,
tutti i pazienti HR+ e HER negativo in post menopausa che non sono stati trattati in 1° linea con
everolimus (190 – 270 pazienti). Partendo da questo dato si è ipotizzato che:
a. un paziente trattato in una linea precedente con everolimus non sia più eleggibile al farmaco;
b. complessivamente circa un 20% dei pazienti che passano alla linea successiva,
indipendentemente dalla terapia precedente, non siano più eleggibili a everolimus.
3) Scenario 3: Pazienti in 2° linea terapeutica.
In questo scenario partendo da una popolazione massima eleggibile compresa tra circa 150 –
216 pazienti e considerando che il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta
ha espresso una raccomandazione Positiva Debole si ipotizza che saranno messi in terapia
con everolimus, nella Regione del Veneto, tra 58 e 101 pazienti (30-60% dei pazienti in
seconda linea terapeutica) in un anno.
4) Scenario 4: Pazienti in 3-4° linea terapeutica.
In questo scenario partendo da una popolazione massima eleggibile compresa tra circa 60 –
150 pazienti e considerando che il Gruppo Farmaci Innovativi della Rete Oncologica Veneta
ha espresso una raccomandazione Positiva Debole si ipotizza che saranno messi in terapia
con everolimus, nella Regione del Veneto, tra 44 e 61 pazienti (30-60% dei pazienti in
terza/quarta linea terapeutica) in un anno.
Maggiore sarà il numero di pazienti trattati nelle linee precedenti, minore sarà quello dei trattati
nelle successive. Complessivamente è, quindi, possibile stimare un numero di pazienti massimi
eleggibili alla terapia compreso tra circa 150 e 240 pazienti.
Si segnala che queste previsioni si riferiscono a una situazione in cui il nuovo farmaco sia già
andato a regime e che nei primi anni, molto probabilmente i pazienti eleggibili possano essere circa
la metà, cioè compresi tra 75 e 120 pazienti.
Impatto di spesa
In considerazione del numero di casi eleggibili al trattamento compreso tra 150 e 240 pazienti in un
anno, della durata della terapia con everolimus in ogni scenario (Scenario 1: 10 mesi; Scenario 2: 12
mesi; Scenario 3: 8 mesi; Scenario 4: 6 mesi), e di una percentuale di rimborso col payment by
results a 6 mesi costante del 40%, si stima che la spesa per everolimus in associazione con
exemestane, una volta che il farmaco sia andato a regime, possa essere compresa tra 2,3 e 4,4
milioni di euro/anno. Come segnalato in precedenza, nei primi anni la popolazione messa in terapia
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con everolimus dovrebbe essere circa la metà e quindi si stima una la spesa con il farmaco
(considerando sempre 12 mesi di terapia) compresa tra 1,1 e 2,2 milioni di euro l’anno.
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