Introduzione alla Chimica Farmaceutica

Introduzione alla Chimica Farmaceutica
Introduzione alla
Chimica
Farmaceutica
SECONDA EDIZIONE
Graham L. Patrick
Per il capitolo SINTESI COMBINATORIALE E SINTESI IN PARALLELO,
coautore John Spencer
Titolo originale:
An Introduction to MEDICINAL CHEMISTRY, 4th ed.
Copyright © 2009, Graham L. Patrick
Edizione italiana
Introduzione alla Chimica Farmaceutica – II edizione
© 2010, EdiSES srl – Napoli
9 8 7 6 5
4 3 2 1 0
2015 2014 2013 2012 2011 2010
Le cifre sulla destra indicano il numero e l’anno dell’ultima ristampa effettuata.
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A norma di legge, le pagine di questo
volume non possono essere fotocopiate o
ciclostilate o comunque riprodotte con
alcun mezzo meccanico. La Casa Editrice
sarebbe particolarmente spiacente di dover
promuovere, a sua tutela, azioni legali
verso coloro che arbitrariamente non si
adeguano a tale norma.
L’Editore
Fotocomposizione: EdiSES srl – Napoli
Stampato presso:
Tipolitografia Petruzzi Corrado & Co. s.n.c.
Zona Ind. Regnano – Città di Castello (PG)
per conto della
EdiSES – Napoli
http://www.edises.it
ISBN 978 88 7959 663 3
e-mail: [email protected]
Hanno collaborato all’edizione italiana
Paola Conti
Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologia
Università degli Studi di Milano
Giovanni Greco
Dipartimento di Chimica Farmaceutica e Tossicologica
Università degli studi di Napoli, Federico II
Giovanni Lentini
Dipartimento Farmaco-Chimico
Università degli Studi di Bari
Marco Macchia
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche
Università degli Studi di Pisa
Antonio Macchiarulo
Dipartimento Chimica e Tecnologia Del Farmaco
Università degli Studi di Perugia
Antonello Mai
Dipartimento di Chimica e Tecnologia del Farmaco
Università degli Studi di Roma, Sapienza
Marco Mor
Dipartimento Farmaceutico
Università degli Studi di Parma
Maurizio Recanatini
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche
Università degli Studi di Bologna
Paolo Tortorella
Dipartimento Farmaco-Chimico
Università degli studi di Bari
Revisione a cura di:
Gabriele Costantino
Dipartimento Farmaceutico
Università degli Studi di Parma
Prefazione alla Quarta Edizione Inglese
Questo libro è diretto a studenti, di laurea o dottorato,
che già posseggono basi di chimica e che intendono sostenere gli esami di chimica farmaceutica. Questo libro
prova a trasmettere, attraverso uno stile leggibile ed accattivante, la comprensione delle fasi della progettazione dei farmaci e del meccanismo molecolare attraverso
cui un farmaco esplica la sua azione in un organismo. In
questo percorso il libro sottolineerà sovente l’ importanza
della chimica farmaceutica nelle nostre vite, ed il fascino
di una disciplina che abbraccia la chimica, la biochimica,
la fisiologia, la microbiologia, la biologia cellulare e la farmacologia. Il libro sarà perciò di interesse per tutti quegli
studenti cui piacerebbe una carriera futura nell’ industria
farmaceutica.
Sulla base del successo delle prime tre edizioni, ma anche dei suggerimenti e delle opinioni dei lettori, abbiamo
introdotto una riorganizzazione ed un aggiornamento
dei capitoli. Alcuni esempi applicativi che prima erano
compresi nei capitoli, ora costituiscono parti a sé stanti.
Sono stati aggiunti due nuovi esempi, sulle statine e sulla
artemisinina come agente antimalarico.
Dopo l’ introduzione, il libro è diviso in cinque parti:
• La parte A contiene sei capitoli che trattano la struttura e la funzione di importanti bersagli per farmaci,
quali recettori, enzimi e acidi nucleici. Quegli studenti
che hanno già familiarità con la biochimica troveranno questi capitoli un utile ripasso.
• La parte B copre la farmacodinamica nei capitoli 7-10
e la farmacocinetica nel capitolo 11. La farmacodinamica è lo studio di come un farmaco interagisce con il
suo bersaglio molecolare e delle conseguenze di questa interazione. La farmacocinetica studia i fenomeni
che consentono al farmaco di raggiungere il suo sito
d’azione.
• La parte C tratta i principi generali e le strategie adottate nella scoperta e nella progettazione di nuovi farmaci e nel loro sviluppo fino alla clinica.
• La parte D si occupa dei cosiddetti “ferri del mestiere”
del chimico farmaceutico, la QSAR, la chimica combinatoriale e la progettazione assistita da calcolatore.
• La parte E tratta una selezione di argomenti specifici
di chimica farmaceutica: antibatterici, antivirali ed anticancro; agenti colinergici e anticolinesterasici; adrenergici, analgesici oppiodi e farmaci antiulcera.
In un certo senso, questi capitoli riflettono il cambio di
interesse nella chimica farmaceutica. Agenti antibatterici, colinergici, adrenergici ed oppiacei hanno una lunga
storia, e gran parte del loro sviluppo è stato basato su variazioni casuali della loro struttura, attraverso un approccio “prova e sbaglia”. Questo approccio, lungi dall’essere
ottimale, ha portato comunque all’ individuazione e alla
definizione di varie strategie che potrebbero essere usate
in maniera più razionale nella progettazione e nello sviluppo di farmaci.
Lo sviluppo della cimetidina, un farmaco antiulcera
(capitolo 25), rappresenta uno dei primi esempi di approccio razionale alla progettazione dei farmaci. Tuttavia, la vera rivoluzione nella chimica farmaceutica è consistita negli enormi progressi nella biologia molecolare
e nella genetica, che hanno consentito di apprezzare in
maniera dettagliata la struttura ed il funzionamento delle
macromolecole bersaglio di farmaci. Questo, affiancato
dal sempre più frequente uso della modellistica molecolare e della cristallografia a raggi X, ha rivoluzionato la
chimica farmaceutica. Lo sviluppo di inibitori delle proteasi di HIV (capitolo 20) è un esempio brillante di questo approccio moderno.
G. L. P.
Dicembre 2008
Prefazione alla Seconda Edizione Italiana
Con questa seconda edizione italiana, curata sulla quarta edizione inglese, la EdiSES propone un testo che,
profondamente modificato ed arricchito rispetto alla
prima edizione italiana, riflette appieno i cambiamenti
che la chimica farmaceutica ha vissuto nell’ ultimo decennio. La chimica farmaceutica tende a caratterizzarsi
sempre più per i suoi connotati transdisciplinari, che
richiedono una preparazione, ed anche un vocabolario,
sempre più trasversali e dinamici. Per questo motivo il
lettore italiano troverà molti capitoli che richiamano, a
volte anche in dettaglio, concetti di farmacologia, biologia molecolare e biochimica. Lungi dal costituire un
appesantimento alla lettura, questi capitoli possono costituire un valido strumento di ripasso per gli studenti,
soprattutto di CTF e Farmacia, al terzo e quarto anno
di corso, ma anche una rapida guida di riferimento per
coloro che si avvicinano alla chimica farmaceutica da
altre discipline, soprattutto durante i corsi di Dottorato di Ricerca. Grande spazio è dato ai cosidetti “ferri
del mestiere”, agli strumenti di lavoro del chimico farmaceutico. Sono trattati in dettaglio molti aspetti della
chimica computazionale, delle relazioni quantitative
struttura-attività e della chimica combinatoriale, riflettendo anche questo un’ impostazione oramai acquisita nella formazione del chimico farmaceutico italiano.
Nella seconda parte del libro vengono proposti argomenti
selezionati di chimica farmaceutica. La varietà degli argomenti scelti è molto ampia, e copre, con uniformità di
trattazione, aspetti storici, chimico-sintetici, progettuali e biologici. Lo studente troverà grande beneficio nel
seguire le varie tappe che portano al farmaco, dall’ idea
originale allo sviluppo e all’ottimizzazione farmacocinetica. In questo, molto utile è l’ uso dei “Riquadri”, che di
volta in volta approfondiscono punti particolarmente rilevanti, senza far perdere fluidità alla lettura del capitolo.
La scelta degli argomenti trattati naturalmente riflette le
preferenze e la sensibilità dell’autore, e non è, di per sè,
sufficiente a coprire tutta la parte sistematica che viene di
norma svolta nei corsi di Chimica Farmaceutica I e II nei
corsi di Laurea in CTF e Farmacia. Sarà senz’altro cura
del docente che vorrà adottare questo testo completare la
trattazione con appunti di lezione.
Questa seconda edizione italiana dell’ Introduzione alla Chimica Farmaceutica è stata curata con grande competenza e professionalità da un team di docenti italiani
(Paola Conti, Giovanni Greco, Giovanni Lentini, Marco
Macchia, Antonio Macchiarulo, Antonello Mai, Marco
Mor, Maurizio Recanatini e Paolo Tortorella) cui va il
merito della riuscita dell’opera.
Parma, Gennaio 2010
Gabriele Costantino
Informazioni sul libro
La nuova edizione di Introduzione alla Chimica Farmaceutica offre allo studente molti strumenti didattici. Questa
sezione ne illustra i contenuti e spiega come possono essere convenientemente utilizzati per comprendere meglio
questa affascinante disciplina.
Parole chiave in grassetto
La terminologia specifica è stampata in grassetto e definita in un Glossario, in fondo al libro. Il Glossario aiuterà
ad acquisire familiarità con il linguaggio della chimica
farmaceutica.
Riquadri
I Riquadri sono usati per presentare in dettaglio alcuni
argomenti selezionati, e per mostrare come concetti di
chimica farmaceutica sono applicati realmente. I riquadri sono classificati in tre tematiche: Interesse generale,
Sintesi e Correlazioni cliniche. Vedi a pagina XXI per una
lista completa.
Concetti chiave
Alla fine dei paragrafi principali, dei rapidi sommari sottolineano i concetti più importanti e forniscono una utile
base per lo studio.
Domande
Alla fine di ogni capitolo, una serie di domande aiuterà a
valutare il grado di comprensione e di apprendimento dei
concetti presentati in quel capitolo.
mente alla macromolecola, con una forza di legame circa
200-400 kJ mol-1. La gran parte di essi, però, interagisce
attraverso legami non covalenti, più deboli. Queste forme di interazioni sono solitamente descritte come legami intermolecolari e comprendono legami elettrostatici
(o ionici), legami ad idrogeno, interazioni dipolo-dipolo
e interazioni idrofobiche. (Occorre osservare che lo stesso tipo di interazioni possono stabilirsi all’ interno della
stessa molecola, ed in questo caso sono definite interazioni intramolecolari; vedi ad esempio la loro importanza
nella struttura delle proteine, paragrafi 2.2 e 2.3). Nessu-
Una lista di letture consigliate aiuterà ad approfondire argomenti di particolare interesse.
1.3 Forze di legame intermolecolari
Esistono diversi tipo di interazioni di legame intermolecolari che si differenziano per la forza di legame. Il nu-
RIQUADRO 12.8 La “click chemistry” in situ
Dall’assemblaggio di frammenti all’interno del sito attivo dell’enzima acetilcolinesterasi è stato ottenuto un inibitore femtomolare dell’enzima stesso. Uno dei due frammenti contiene un
gruppo azidico, mentre l’altro un gruppo acetilenico terminale.
H2N
In presenza dell’enzima, entrambi i frammenti si legano al sito
attivo in posizione opportuna per dar luogo ad una cicloaddizione
1,3 dipolare irreversibile, formando in tal modo in situ l’inibitore.
Tale reazione è stata indicata come “click chemistry in situ”.
NH2
H2N
cicloaddizione
N
(CH2)4
alchino
NH2
N
(CH2)5
• Le strategie volte al direzionamento dei farmaci verso determinati tessuti o cellule portano, con buona probabilità, a farmaci
più sicuri perché caratterizzati da minori effetti collaterali.
che essi siano efficacemente convertiti nelle corrispondenti
forme attive dopo l’assorbimento nel torrente circolatorio
ed è anche importante assicurarsi che tutti i prodotti derivanti dall’attivazione non siano tossici.
• I farmaci possono essere legati ad amminoacidi o alle basi
degli acidi nucleici per essere direzionati verso le cellule in
stato di rapida riproduzione e crescita.
14.6.1 I profarmaci come mezzo per
migliorare la permeabilità di membrana
CONCETTI CHIAVE
• L’azione dei farmaci può essere confinata al tratto gastrointestinale progettandone varianti completamente ionizzate o
altamente polari; in questa forma non riescono ad attraver-
14.6.1.1 Esteri come profarmaci
I profarmaci si sono dimostrati utilissimi per mascherare
DOMANDE
1. La proflavina è un agente antibatterico topico che si
intercala nel DNA batterico e fu usata per trattare soldati
feriti in Estremo Oriente durante la Seconda Guerra
Mondiale. Quale è il ruolo (se ce n’è uno) dell’anello
triciclico e dei gruppi amminici primari? Il farmaco non
può essere usato per via sistemica. Suggerisci perché.
H N
Letture consigliate
di legame. Lo studio di come i farmaci interagiscono con
i loro bersagli macromolecolari attraverso le interazioni
di legame viene definito farmacodinamica. Consideriamo ora un po’ più in dettaglio i vari tipi di interazioni
intermolecolari.
N
NH
nell’evoluzione della vita, quando l’atmosfera della Terra
consisteva di gas quali acido cianidrico e metano. È anche
stato possibile sintetizzare l’adenina dall’acido cianidrico.
Considera la struttura dell’adenina e identifica in che modo
molecole di acido cianidrico possono fungere da blocchi
costitutivi di questa molecola
4. Il codice genetico implica che tre basi codifichino per un
singolo amminoacido (il codice a triplette). Perciò, una
Proflavina
LETTURE CONSIGLIATE
Berg, C., Neumeyer, K., and Kirkpatrick, P. (2003)
Teriparatide. Nature Reviews Drug Discovery, 2, 257–258.
Burke, M. (2002) Pharmas market. Chemistry in Britain, June,
30–32 (antibodies).
Duncan, R. (2003) The dawning era of polymer therapeutics.
Nature Reviews Drug Discovery, 2, 347–360.
Matthews, T., et al. (2004) Enfuvirtide: the first therapy to
inhibit the entry of HIV-1 into host CD4 lymphocytes. Nature
Reviews Drug Discovery, 3, 215–225.
Moreland, L., Bate, G., and Kirkpatrick, P. (2006) Abatacept
Nature Reviews Drug Discovery, 5, 185–186.
Ezzell, C. (2001) Magic bullets fly again. Scientific American,
October, 28–35 (antibodies).
Opalinska, J. B., and Gewirtz, A. M. (2002) Nucleic-acid
therapeutics: basic principles and recent applications.
Nature Reviews Drug Discovery, 1, 503–514.
G
Pardridge W M (2002) Drug and gene targeting to the
lli
C R
dR b t
S M ( d ) (1994) Fl
l
Appendici
Appendice 3
Alla fine del testo sono presenti una serie di appendici
ed un ricco glossario per una rapida consultazione.
Trattamenti statistici impiegati nelle QSAR
Per illustrare come alcuni parametri statistici quali r, s e F
sono derivati ed impiegati, faremo uso del seguente esempio
numerico. Lo studio comprende 6 composti (n = 6). Yexp è il
logaritmo dell’attività biologica osservata per ciascun composto e X è un parametro chimico-fisico.
L’equazione QSAR che può esser derivata dai dati potrebbe
è Yexp -Ycalc (Fig. A3.1). Questa differenza è elevata al quadrato
per ciascun composto e i valori così ottenuti sono sommati a
dare la “somma dei quadrati” (sum of squares, SScalc)
SSmean è una misura di quanto l’attività sperimentale differisce dalla media di tutte le attività sperimentali, e rappresenta
la situazione in cui non si definisce nessuna correlazione con
Informazioni sul centro di riferimento online
Il centro di riferimento online fornisce una raccolta di materiale didattico e di approfondimento di rapido uso e consultazione. Il materiale in lingua inglese è consultabile gratuitamente, ed è pensato come un utile complemento al testo.
Il materiale è consultabile e scaricabile all’ indirizzo www.oxfordtextbooks.co.uk/orc/patrick4e/
Supporti didattici per gli studenti
Strutture 3D ruotabili
Domande on-line
Modelli 3D interattivi di molecole selezionate nel testo. Tutti i modelli sono stati gentilmente forniti dal Dr.
James Keeler dell’ University of Cambridge.
Un insieme di domande a risposta multipla, in inglese, è
disponibile per ciascun capitolo.
Aggiornamenti
Aggiornamenti vengono curati ogni sei mesi.
Supporti didattici per i docenti
I docenti che utilizzano il testo a scopo didattico possono scaricare dal sito www.edises.it, previa registrazione all’area
docenti, le immagini del volume in formato PowerPoint.
Indice essenziale
Lista dei riquadri
xxi
1 Farmaci e bersagli per i farmaci: una panoramica 1
PARTE A Bersagli dei farmaci
2 Proteine: struttura e funzione
17
3 Enzimi: struttura e funzione
30
4 Recettori: struttura e funzione
42
5 Recettori e trasduzione del segnale
58
6 Acidi nucleici: struttura e funzione
71
PARTE B Farmacodinamica e farmacocinetica
7 Enzimi come bersagli di farmaci
PARTE D Metodi nella chimica farmaceutica
16 Sintesi combinatoriale e sintesi in parallelo
307
17 Il computer nella chimica farmaceutica
332
18 Relazioni quantitative struttura
chimica-attività biologica (QSAR)
377
■ Esempio applicativo 5: Progettazione di un
inibitore della timidilato sintasi
403
■ Esempio applicativo 6: Progettazione di un
antagonista serotoninergico come possibile
agente ansiolitico
407
PARTE E Argomenti selezionati in chimica
farmaceutica
87
8 Recettori come bersagli di farmaci
101
19 Agenti antibatterici
9 Acidi nucleici come bersagli di farmaci
119
20 Agenti antivirali
475
10 Altri bersagli di farmaci
135
21 Agenti anticancro
519
11 Farmacocinetica ed argomenti correlati
152
22 Colinergici, anticolinergici e
anticolinesterasici
579
177
23 Farmaci attivi sul sistema nervoso adrenergico 609
■ Esempio applicativo 1: Le statine
PARTE C Scoperta, progettazione e sviluppo
dei farmaci
421
24 Gli analgesici oppiodi
632
25 Farmaci antiulcera
653
■ Esempio applicativo 7: Lo stato attuale della ricerca
nell’ambito dei farmaci antidepressivi
683
12 La scoperta dei farmaci: identificazione di un
prototipo
187
13 Progettazione dei farmaci: ottimizzazione delle
interazioni con il bersaglio
212
14 Progettazione dei farmaci: ottimizzazione
dell’accesso al bersaglio
242
15 L’introduzione dei farmaci sul mercato
268
■ Esempio applicativo 2: La progettazione
di ACE-inibitori
285
■ Esempio applicativo 3: Artemisinina e farmaci
antimalarici correlati
292
■ Esempio applicativo 4: Un caso particolare:
l’oxamnichina
298
Appendice 1: Aminoacidi proteinogenici
689
Appendice 2: Il codice genetico standard
690
Appendice 3: Trattamenti statistici impiegati
nelle QSAR
691
Appendice 4 : Funzionamento del sistema nervoso 694
Appendice 5: Microrganismi
698
Glossario
Titoli per approfondimenti
Indice analitico
701
719
721
Indice
Lista dei riquadri
1 Farmaci e bersagli per i farmaci:
una panoramica
xxi
1
1.1 Cos’è un farmaco?
1
1.2 Bersagli per i farmaci
3
3
4
1.2.1
1.2.2
Struttura della cellula
Bersagli dei farmaci a livello molecolare
1.3 Forze di legame intermolecolari
1.3.1
1.3.2
1.3.3
1.3.4
1.3.5
1.3.6
Legami elettrostatici o ionici
Legami a idrogeno
Interazioni di van der Waals
Interazioni dipolo-dipolo e ione-dipolo
Interazioni repulsive
Il ruolo dell’acqua ed interazioni idrofobiche
1.4 Problematiche farmacocinetiche e farmaci
6
5
6
8
9
9
10
11
3.3 Il sito attivo di un enzima
31
3.4 Il legame del substrato al sito attivo
32
3.5 Il ruolo catalitico degli enzimi
33
33
34
34
35
36
36
3.5.1
3.5.2
3.5.3
3.5.4
3.5.5
3.5.6
Interazioni di legame
Catalisi acido-base
Gruppi nucleofili
Cofattori
Denominazione e classificazione degli enzimi
Polimorfismo genetico ed enzimi
3.6 Regolazione degli enzimi
Riquadro 3.1 Il controllo esterno di enzimi da parte
dell’ossido nitrico
3.7 Isozimi
36
38
39
3.8 Cinetica enzimatica: l’equazione di Michealis-
Menten
4 Recettori: struttura e funzione
39
42
1.5 Classificazione dei farmaci
11
4.1 Ruolo dei recettori
1.6 Nomenclatura dei farmaci
12
4.2 Neurotrasmettitori e ormoni
42
4.3 Tipi e sottotipi di recettori
45
PARTE A Bersagli dei farmaci
2 Proteine: struttura e funzione
17
2.1 Struttura primaria delle proteine
17
2.2 Struttura secondaria delle proteine
18
18
18
18
2.2.1
2.2.2
2.2.3
α-eliche
Foglietti β
Piegamenti β
2.3 Struttura terziaria delle proteine
2.3.1
2.3.2
2.3.3
2.3.4
2.3.5
2.3.6
19
Legami covalenti: legami disolfuro
21
Legami ionici o elettrostatici
21
Legami a idrogeno
21
Interazioni di van der Waals ed idrofobiche
22
Importanza relativa delle interazioni di legame 23
Ruolo del legame peptidico planare
23
2.4 Struttura quaternaria delle proteine
23
2.5 Modifiche traduzionali e post-traduzionali
25
2.6 Proteomica
26
2.7 Funzioni delle proteine
26
27
27
27
28
2.7.1
2.7.2
2.7.3
2.7.4
Proteine strutturali
Proteine di trasporto
Enzimi e recettori
Proteine varie ed interazioni proteina-proteina
3 Enzimi: struttura e funzione
3.1 Enzimi come catalizzatori
30
30
3.2 In che modo gli enzimi abbassano le energie
di attivazione?
31
42
4.4 Attivazione dei recettori
45
4.5 Come cambia forma il sito di legame?
45
4.6 Recettori canale
47
47
48
49
4.6.1
4.6.2
4.6.3
4.6.4
Principi generali
Struttura
Apertura e chiusura
Canali ionici operati da ligandi e operati dal
voltaggio
4.7 Recettori accoppiati a proteine G
4.7.1
4.7.2
4.7.3
Principi generali
Struttura
La famiglia rodopsina-simile di recettori
accoppiati a proteine G
4.8 Recettori associati a kinasi
4.8.1
4.8.2
4.8.3
4.8.4
Principi generali
Struttura dei recettori tirosina kinasici
Meccanismo di attivazione dei recettori
tirosina kinasici
Recettori associati a tirosina kinasi
4.9 Recettori intracellulari
49
50
50
51
52
53
53
54
54
55
56
4.10 Regolazione dell’attività recettoriale
56
4.11 Polimorfismo genetico e recettori
57
5 Recettori e trasduzione del segnale
58
5.1 Vie di trasduzione del segnale per recettori
accoppiati a proteine G
5.1.1 Interazione del complesso ligando-recettore
con proteine G
5.1.2 Vie di trasduzione del segnale
che coinvolgono la subunità α
58
58
59
XII Indice
5.2 Trasduzione del segnale che coinvolge proteine
G e adenilato ciclasi
5.2.1 Attivazione dell’adenilato ciclasi da parte
della subunità αS
5.2.2 Attivazione della proteina kinasi A
5.2.3 Proteine Gi
5.2.4 Aspetti generali della cascata di segnalazione
che coinvolge AMP ciclico
5.2.5 Ruolo del dimero βγ
5.2.6 Fosforilazione
Riquadro 7.3 Substrati suicidi
60
60
60
61
62
63
63
5.3 Trasduzione del segnale che coinvolge proteine G
e fosfolipasi C
5.3.1 Effetto della proteina G sulla fosfolipasi C
5.3.2 Azione del secondo messaggero diacilglicerolo
5.3.3 Azione del secondo messaggero inositolo
trifosfato
5.3.4 Resintesi del fosfatidilinositolo difosfato
64
65
65
66
5.4 Trasduzione del segnale che coinvolge recettori
associati a kinasi
5.4.1 Attivazione di proteine di segnalazione
ed enzimi
5.4.2 Piccole proteine G
5.4.3 Attivazione di guanilato ciclasi da parte
di recettori kinasici
6 Acidi nucleici: struttura e funzione
6.1 Struttura del DNA
6.1.1
6.1.2
6.1.3
6.1.4
6.1.5
Struttura primaria del DNA
Struttura secondaria del DNA
Struttura terziaria del DNA
Cromatine
Polimorfismo genetico e medicina
personalizzata
6.2 Acido ribonucleico e sintesi proteica
6.2.1
6.2.2
6.2.3
Struttura dell’RNA
Trascrizione e traduzione
Piccoli RNA nucleari
94
Riquadro 7.4 Progettare farmaci selettivi per isozimi 95
7.7 Usi terapeutici di inibitori enzimatici
Inibitori enzimatici usati contro
microrganismi
7.7.2 Inibitori enzimatici usati contro virus
7.7.3 Inibitori usati contro enzimi
del nostro organismo
Riquadro 7.5 Azione di tossine su enzimi
67
67
68
69
71
71
71
71
74
76
76
76
76
77
79
95
7.7.1
7.8 Cinetica enzimatica
64
94
7.6 Selettività di isozima degli inibitori
7.8.1
7.8.2
Grafici di Lineweaver-Burk
Confronto di inibitori
8 Recettori come bersagli di farmaci
95
96
96
97
98
98
99
101
8.1 Introduzione
101
8.2 La progettazione di agonisti
101
8.2.1
8.2.2
8.2.3
8.2.4
8.2.5
8.2.6
I gruppi di legame
Posizione dei gruppi di legame
Dimensione e forma
Farmacodinamica e farmacocinetica
Esempi di agonisti
Modulatori allosterici
8.3 La progettazione di antagonisti
8.3.1 Antagonisti che agiscono al sito di legame
Riquadro 8.1 Antagonisti come marcatori
molecolari
Riquadro 8.2 L’estradiolo ed il recettore per
gli estrogeni
8.3.2 Antagonisti che agiscono fuori dal sito
di legame
101
102
104
104
104
105
105
105
107
108
110
8.4 Agonisti parziali
110
8.5 Agonisti inversi
111
8.6 Desensibilizzazione e sensibilizzazione
111
8.7 Tolleranza e dipendenza
113
6.3 Malattie genetiche
80
8.8 Tipi e sottotipi recettoriali
113
6.4 Biologia molecolare e ingegneria genetica
81
8.9 Affinità, efficacia e potenza
115
9 Acidi nucleici come bersagli di farmaci
PARTE B Farmacodinamica
e farmacocinetica
7 Enzimi come bersagli di farmaci
7.1 Inibitori che agiscono al sito attivo di un enzima
7.1.1 Inibitori reversibili
Riquadro 7.1 Una cura per l’avvelenamento
da antigelo
7.1.2 Inibitori irreversibili
7.2 Inibitori che agiscono a siti di legame allosterici
87
87
87
88
89
89
119
9.1 Farmaci intercalanti che agiscono sul DNA
119
9.2 “Veleni” della topoisomerasi: non intercalanti
121
9.3 Agenti alchilanti e metallanti
123
9.3.1
9.3.2
9.3.3
9.3.4
9.3.5
9.3.6
Mostarde azotate
Nitrosouree
Busulfan
Cisplatino
Decarbazina e procarbazina
Mitomicina C
123
124
125
125
126
127
Riquadro 7.2 Inibizione irreversibile per il
trattamento dell’obesità
9.4 Tagliatori di catena
128
90
9.5 Terminatori di catena
129
7.3 Inibitori incompetitivi e non-competitivi
90
9.6 Controllo della trascrizione genica
130
9.7 Agenti che agiscono sull’RNA
131
131
131
7.4 Analoghi dello stato di transizione: inibitori
della renina
91
7.5 Substrati suicidi
92
9.7.1
9.7.2
Agenti che legano i ribosomi
Terapia antisenso
Indice XIII
10 Altri bersagli di farmaci
10.1 Proteine di trasporto come bersagli di farmaci
135
135
10.2 Proteine strutturali come bersagli di farmaci
135
10.2.1 Proteine strutturali virali come bersagli di farmaci 135
10.2.2 La tubulina come bersaglio di farmaci
135
Riquadro 10.1 Farmaci antidepressivi che agiscono
sulle proteine di trasporto
136
10.3 Unità biosintetiche di costruzione come bersagli
di farmaci
138
10.4 Processi biosintetici come bersagli di farmaci:
terminatori di catena
10.5 Interazioni proteina-proteina
Riquadro 10.2 Modulazione delle interazioni
fattore di trascrizione-coattivatore
10.6 Lipidi come bersagli di farmaci
10.6.1 Molecole ad “effetto tunnel”
10.6.2 Trasportatori di ioni
10.7 Carboidrati come bersagli di farmaci
10.7.1 Glicomica
10.7.2 Antigeni e anticorpi
Riquadro 10.3 Glicosfingolipidi
11 Farmacocinetica ed argomenti correlati
139
139
140
143
144
146
147
147
148
149
152
11.1 Farmacodinamica e farmacocinetica
152
11.2 Assorbimento di farmaci
152
11.3 Distribuzione dei farmaci
154
154
154
155
155
155
155
156
11.3.1
11.3.2
11.3.3
11.3.4
11.3.5
11.3.6
11.3.7
Distribuzione nel circolo sanguigno
Distribuzione ai tessuti
Distribuzione alle cellule
Altri fattori di distribuzione
La barriera emato-encefalica
La barriera placentare
Interazioni tra farmaci
11.4 Metabolismo dei farmaci
11.4.1 Metabolismo di fase I e fase II
11.4.2 Trasformazioni di fase I catalizzate da enzimi
citocromo P450
11.4.3 Trasformazioni di fase I catalizzate
da monoossigenasi flavina-dipendenti
11.4.4 Trasformazioni di fase I catalizzate
da altri enzimi
11.4.5 Trasformazioni di fase II
11.4.6 Stabilità metabolica
Riquadro 11.1 Metabolismo di un agente antivirale
11.4.7 L’ffetto di primo passaggio
11.5 Eliminazione dei farmaci
156
156
157
160
160
160
163
164
166
166
11.6 Somministrazione dei farmaci
11.6.1
11.6.2
11.6.3
11.6.4
11.6.5
11.6.6
11.6.7
167
Somministrazione orale
167
Assorbimento attraverso le membrane mucose 168
Somministrazione rettale
168
Somministrazione topica
168
Inalazione
168
Iniezione
169
Impianti
169
11.7 Dosaggio dei farmaci
11.7.1 Emivita di un farmaco
170
171
11.7.2 Concentrazione allo stato stazionario
11.7.3 Tolleranza al farmaco
11.7.4 Biodisponibilità
171
171
172
11.8 Formulazione
172
11.9 Veicolazione dei farmaci
172
■ Esempio applicativo 1: Le statine
177
PARTE C Scoperta, progettazione
e sviluppo dei farmaci
12 La scoperta dei farmaci: identificazione
di un prototipo
187
12.1 La scelta della malattia
187
12.2 La scelta del bersaglio
187
187
187
12.2.1 I bersagli dei farmaci
12.2.2 La scoperta dei bersagli dei farmaci
Riquadro 12.1 Bersagli scoperti negli ultimi anni:
le caspasi
12.2.3 Specificità verso il bersaglio e selettività
tra le specie
12.2.4 Specificità verso il bersaglio e selettività
nell’organismo umano
12.2.5 Selettività dei farmaci nei confronti di organi
e tessuti specifici
12.2.6 Le insidie
Riquadro 12.2 Le insidie connesse con la scelta
di determinati bersagli
12.2.7 Farmaci multibersaglio
Riquadro 12.3 Indagini iniziali per valutare
la potenziale tossicità
12.3 La scelta del saggio biologico
12.3.1
12.3.2
12.3.3
12.3.4
12.3.5
12.3.6
12.3.7
12.3.8
12.3.9
12.3.10
12.3.11
La scelta del saggio
Saggi in vitro
Saggi in vivo
Validità dei saggi
Saggi ad alta produttività
Saggi basati sulla risonanza magnetica
nucleare (NMR)
Saggi di affinità
Risonanza plasmonica di superficie
Test di scintillazione per prossimità
Calorimetria isotermica di titolazione
Screening virtuale
12.4 L’identificazione del prototipo
12.4.1
12.4.2
12.4.3
12.4.4
12.4.5
Screening di sostanze di origine naturale
Medicina popolare
Screening di “librerie” di prodotti di sintesi
Farmaci già esistenti
Progettazione di farmaci a partire da ligandi o
modulatori naturali
Riquadro 12.4 Ottimizzazione selettiva degli effetti
collaterali (SOSA)
Riquadro 12.5 Prototipi da ligandi naturali
12.4.6 Sintesi combinatoriale e sintesi in parallelo
12.4.7 Progettazione assistita dal computer
12.4.8 Il caso e la preparazione per sfruttarne i
suggerimenti
Riquadro 12.6 Esempi di casi fortuiti
188
189
189
190
190
190
191
191
192
192
193
193
194
194
194
195
196
196
196
196
197
197
199
200
200
202
202
204
204
204
205
205
XIV Indice
12.4.9 Ricerca assistita da computer su banche dati
molecolari
12.4.10 La scoperta di prototipi attraverso l’ uso di
frammenti molecolari
Riquadro 12.7 Utilizzazione della spettroscopia
NMR per la ricerca di prototipi
Riquadro 12.8 La “click chemistry” in situ
12.4.11 Proprietà dei prototipi
206
206
207
208
209
12.5 Isolamento e purificazione
209
12.6 Determinazione della struttura
209
12.7 Medicamenti di origine vegetale
210
13 Progettazione dei farmaci: ottimizzazione
delle interazioni con il bersaglio
13.1 Relazioni struttura-attività
13.1.1 Ruolo dei gruppi alcolici e fenolici
nell’ interazione con il bersaglio
13.1.2 Ruolo degli anelli aromatici nell’ interazione
con il bersaglio
13.1.3 Ruolo degli alcheni nell’ interazione
con il bersaglio
13.1.4 Ruolo dei chetoni e delle aldeidi
nell’ interazione con il bersaglio
13.1.5 Ruolo dei gruppi amminici nell’ interazione
con il bersaglio
13.1.6 Ruolo dei gruppi ammidici nell’ interazione
con il bersaglio
13.1.7 Ruolo dei gruppi ammonici quaternari
nell’ interazione con il bersaglio
13.1.8 Ruolo dei gruppi carbossilici nell’ interazione
con il bersaglio
13.1.9 Ruolo dei gruppi esterei nell’ interazione
con il bersaglio
13.1.10 Ruolo degli alogenuri alchilici e arilici
nell’ interazione con il bersaglio
13.1.11 Ruolo dei gruppi tiolici ed eterei
nell’ interazione con il bersaglio
13.1.12 Ruolo di altri gruppi funzionali
nell’ interazione con il bersaglio
13.1.13 Ruolo dei gruppi alchilici e dello scheletro
carbonioso nell’ interazione con il bersaglio
13.1.14 Ruolo degli eterocicli nell’ interazione
con il bersaglio
13.1.15 Isosteri
13.1.16 Saggi biologici
13.2 Identificazione del farmacoforo
13.3 Ottimizzazione dei farmaci: strategie adottate
nella progettazione
13.3.1 Variazione dei sostituenti
13.3.2 Estensione della struttura
13.3.3 Allungamento/accorciamento di catene
Riquadro 13.1 Uso della tattica dell’estensione
13.3.4 Espansione/contrazione di cicli
13.3.5 Variazione della natura dei cicli
13.3.6 Fusione di cicli
13.3.7 Isosteri e bioisosteri
13.3.8 Semplificazioni strutturali
Riquadro 13.2 Semplificazione
13.3.9 Irrigidimento della struttura
212
212
213
214
215
215
215
216
218
218
219
219
220
220
220
220
222
222
223
225
225
227
227
228
228
229
229
230
232
233
234
Riquadro 13.3 Tattiche di irrigidimento nella
progettazione dei farmaci
236
13.3.10 Gruppi in grado di operare un blocco
conformazionale (“conformational blockers”) 237
13.3.11 Progettazione dei farmaci basata sulla struttura
del sito d’ interazione (“structure-based drug
design”) e modellistica molecolare
237
13.3.12 Progettazione dei farmaci mediante NMR
238
13.3.13 Il contributo di fortuna e intuito
238
Riquadro 13.4 Un colpo di fortuna
239
14 Progettazione dei farmaci: ottimizzazione
dell’accesso al bersaglio
14.1 Ottimizzazione delle proprietà idrofile/lipofile
242
242
14.1.1 Variazione dei sostituenti alchilici ed acilici
come strategia per modificare la polarità
14.1.2 Variazione dei gruppi funzionali polari
come strategia per modificare la polarità
14.1.3 Variazione dei sostituenti N-alchilici come
strategia per modificare il pKa
14.1.4 Variazione dei sostituenti aromatici
come strategia per modificare il pKa
14.1.5 Bioisosteri dei gruppi polari
Riquadro 14.1 Uso dei bioisosteri per favorire
l’assorbimento
243
243
244
244
244
245
14.2 Modifiche del farmaco finalizzate al miglioramento
della resistenza nei confronti della degradazione
chimica ed enzimatica
245
14.2.1 Protezioni steriche
245
14.2.2 Bioisosteri ed effetti elettronici
246
14.2.3 Modificazioni stereoelettroniche
246
14.2.4 Sostituenti che bloccano il metabolismo
(“metabolic blockers”)
246
14.2.5 Rimozione o sostituzione di gruppi sensibili
al metabolismo
247
14.2.6 Spostamento di gruppi
247
14.2.7 Variazione di anelli e di sostituenti sugli anelli 249
14.3 Progettazione del farmaco finalizzata alla
diminuzione della stabilità metabolica
14.3.1 Introduzione di gruppi suscettibili
di metabolismo
14.3.2 Farmaci che si autodistruggono
Riquadro 14.2 Riduzione del tempo di vita
di un farmaco
249
249
249
250
14.4 Progettazione del farmaco finalizzata al suo
direzionamento
251
14.4.1 Direzionamento verso le cellule tumorali:
farmaci “cerca e distruggi”
251
14.4.2 Direzionamento verso il tratto gastroenterico 251
14.4.3 Direzionamento verso regioni che risultano
periferiche rispetto al sistema nervoso centrale 251
14.5 Progettazione del farmaco finalizzata alla riduzione
della tossicità
14.6 Profarmaci
14.6.1 I profarmaci come mezzo per migliorare la
permeabilità di membrana
Riquadro 14.3 Variazione dei gruppi esterei nei
profarmaci
251
252
252
253
Indice XV
14.6.2 I profarmaci come mezzo per prolungare
la durata d’azione
254
Riquadro 14.4 Profarmaci come mezzo per
mascherare tossicità ed effetti collaterali
255
14.6.3 I profarmaci come mezzo per mascherare
la tossicità e gli effetti collaterali dei farmaci 256
14.6.4 I profarmaci come mezzo per ridurre la solubilità
in acqua
256
Riquadro 14.5 Profarmaci come mezzo
per migliorare la solubilità in acqua
256
14.6.5 I profarmaci come mezzo per migliorare la
solubilità in acqua
257
14.6.6 Profarmaci usati per il direzionamento
dei farmaci
257
14.6.7 Profarmaci come mezzo per migliorare
la stabilità chimica
257
14.6.8 Profarmaci attivati da fattori esterni
(farmaci dormienti)
258
14.7 Associazioni di farmaci
258
258
14.7.1 Farmaci “sentinella”
14.7.2 Confinamento dell’attività di un farmaco
in un’area specifica
14.7.3 Potenziamento dell’assorbimento
259
259
14.8 Composti endogeni
259
259
14.8.1 I neurotrasmettitori
14.8.2 Ormoni naturali, peptidi e proteine
come farmaci
14.8.3 Anticorpi come farmaci
260
261
14.9 Peptidi e peptidomimetici nella progettazione
dei farmaci
14.9.1 Peptidomimetici
14.9.2 Farmaci peptidici
262
262
264
14.10 Oligonucleotidi come farmaci
264
15 L’introduzione dei farmaci sul mercato
268
15.1 Saggi preclinici e clinici
15.1.1 Saggi di tossicità
15.1.2 Studi sul metabolismo dei farmaci
Riquadro 15.1 Studi del metabolismo
nella progettazione dei farmaci
15.1.3 Farmacologia, saggi di formulazione e di stabilità
15.1.4 Saggi clinici
15.2 La brevettazione e le norme regolatorie
15.2.1 I brevetti
15.2.2 Norme regolatorie
15.3 Lo sviluppo chimico e di processo
15.3.1 Lo sviluppo chimico
Riquadro 15.2 La sintesi dell’ebalzotano
15.3.2 Lo sviluppo di processo
Riquadro 15.3 Sintesi dell’ ICI D7114
15.3.3 La scelta del farmaco candidato
per l’ immissione sul mercato
15.3.4 I prodotti naturali
268
268
270
270
271
271
274
274
276
278
278
279
280
280
281
282
■ Esempio applicativo 2: La progettazione
di ACE-inibitori
285
■ Esempio applicativo 3: Artemisinina e farmaci
antimalarici correlati
292
■ Esempio applicativo 4: Un caso particolare:
l’oxamnichina
298
PARTE D Metodi nella chimica farmaceutica
16 Sintesi combinatoriale e sintesi in parallelo
307
16.1 La sintesi combinatoriale e la sintesi in parallelo
nella chimica farmaceutica
307
16.2 Tecniche di sintesi combinatoriale in fase solida 308
16.2.1 Il supporto solido
16.2.2 Il gruppo di ancoraggio (“linker”)
16.2.3 Gruppi protettori e strategia sintetica
309
310
311
16.3 Il metodo “combina e suddividi” (“mix and split”)
nella sintesi combinatoriale
312
16.4 Determinazione della struttura dei composti attivi 313
16.4.1 Etichettatura
16.4.2 Fotolitografia
313
315
16.5 Esempi di chimica combinatoriale
316
16.6 Sintesi combinatoriale dinamica
318
Riquadro 16.1 Sintesi combinatoriale dinamica
di dimeri della vancomicina
319
16.7 Pianificazione di una sintesi combinatoriale
320
16.7.1. “Nuclei centrali” (“scaffold”) a forma di ragno 320
16.7.2. Progettazione di molecole farmaco-simili
(“drug-like”)
321
16.7.3 I “nuclei centrali” (“scaffold”)
321
16.7.4 Variazione dei sostituenti
321
Riquadro 16.2 Esempi di “nuclei centrali” (“scaffold”) 322
16.7.5 Progettazione di librerie di composti
per l’ottimizzazione del composto guida
323
16.7.6 Librerie progettate al computer
323
16.8 Valutazione dell’attività
16.8.1 Screening ad alta efficienza
16.8.2 Saggio “su pallina” o “fuori dalla pallina”
di resina
16.9 Sintesi in parallelo
323
323
324
324
326
16.9.1 Estrazione in fase solida
16.9.2 Uso di resine nella sintesi organica in fase di
soluzione (“solution phase organic synthesis”,
SPOS)
326
16.9.3 Reagenti su supporto solido: l’approccio “cattura e
rilascia” (“catch and release”)
327
16.9.4 Tecnologia basata sull’ impiego di microonde 328
16.9.5 I microfluidi nella sintesi in parallelo
329
17 Il computer nella chimica farmaceutica
332
17.1 Meccanica molecolare e quanto-meccanica
332
332
332
333
17.1.1 Meccanica molecolare
17.1.2 Quanto-meccanica
17.1.3 Scelta del metodo
17.2 Disegno di formule di struttura
333
17.3 Strutture tridimensionali
333
17.4 Minimizzazione dell’energia
334
Riquadro 17.1 Minimizzazione dell’energia
di un modello dell’apomorfina
334
17.5 Visualizzazione di molecole tridimensionali
335
17.6 Dimensioni molecolari
335
17.7 Proprietà molecolari
336
336
17.7.1 Cariche parziali
XVI Indice
17.7.2 Potenziali elettrostatici molecolari
17.7.3 Orbitali molecolari
Riquadro 17.2 Studio degli orbitali HOMO e LUMO
17.7.4 Transizioni spettroscopiche
17.7.5 Uso di griglie tridimensionali per misurare
proprietà molecolari
337
338
339
339
339
17.8 Analisi conformazionale
341
17.8.1 Minimi locali e globali di energia
341
17.8.2 Dinamica molecolare
341
17.8.3 Rotazione graduale (“step-wise”) dei legami 342
Riquadro 17.3 La dinamica molecolare per identificare
conformazioni di strutture cicliche
343
17.8.4 Metodo Monte Carlo e algoritmo
di Metropolis
343
17.8.5 Algoritmi genetici ed evoluzionistici
345
17.9 Confronto e sovrapposizione di strutture
346
17.10 Identificazione della conformazione attiva
347
17.10.1 Cristallografia ai raggi X
348
17.10.2 Confronto di ligandi rigidi e non rigidi
348
Riquadro 17.4 Identificazione di una conformazione
attiva
348
17.11 Identificazione di un farmacoforo
tridimensionale
17.11.1 Cristallografia ai raggi X
17.11.2 Confronto strutturale di composti attivi
17.11.3 Identificazione automatica di farmacofori
17.12 Procedure di “docking”
17.12.1 Docking manuale
17.12.2 Docking automatico
17.12.3 Definizione della superficie molecolare
del sito di legame
17.12.4 Docking rigido sulla base della
complementarietà sterica
17.12.5 Uso di griglie tridimensionali
nei programmi di docking
17.12.6 Docking rigido mediante appaiamento
di gruppi di legame a idrogeno
17.12.7 Docking rigido di ligandi flessibili:
il programma FLOG
17.12.8 Docking di ligandi flessibili: programmi di
ricostruzione del ligando a partire da gruppi
“àncora”
17.12.9 Docking di ligandi flessibili: “simulated
annealing” ed algoritmi genetici
350
350
350
350
352
352
352
352
353
356
377
18.1 Grafici ed equazioni
377
18.2 Proprietà chimico–fisiche
378
379
18.2.1 Idrofobicità
Riquadro 18.1 Alterazione di log P per rimuovere
effetti collaterali a carico del SNC
381
18.2.2 Effetti elettronici
382
Riquadro 18.2 Attività insetticida di dietil fenilfosfati 384
18.2.3 Fattori sterici
384
18.2.4 Altri parametri chimico–fisici
385
18.3 Equazione di Hansch
385
Riquadro 18.3 Equazione di Hansch per una serie
di composti antimalarici
386
18.4 Il grafico di Craig
387
18.5 Lo schema di Topliss
388
18.6 Bioisosteri
390
18.7 Approccio di Free-Wilson
390
18.8 Pianificazione di uno studio QSAR
391
18.9 Un caso particolare
391
18.10 3D QSAR
394
18.10.1 Definizione dei campi sterici ed elettrostatici 394
18.10.2 Relazione tra forma e distribuzione elettronica
ed attività biologica di un composto
395
18.10.3 Vantaggi della CoMFA rispetto
alla QSAR tradizionale
397
18.10.4 Potenziali problemi della CoMFA
397
18.10.5 Altri metodi 3D QSAR
398
18.10.6 Un caso particolare: gli inibitori
della polimerizzazione della tubulina
400
■ Esempio applicativo 5: Progettazione di un inibitore
della timidilato sintasi
403
■ Esempio applicativo 6: Progettazione di un antagonista
serotoninergico come possibile agente ansiolitico
407
356
357
357
361
17.13 Ricerca automatica di composti guida
mediante screening virtuale di banche dati
18 Relazioni quantitative struttura
chimica-attività biologica (QSAR)
362
17.14 Mappatura dei siti di legame nelle proteine
362
17.14.1 Costruzione del modello di una proteina:
modellamento per omologia
362
17.14.2. Costruzione di un modello del sito di legame:
pseudorecettori
364
Riquadro 17.5 Costruzione di una mappa
di un recettore
364
17.15 Progettazione de novo
365
17.15.1 Principi generali della progettazione de novo 365
17.15.2 Progettazione de novo automatica
366
17.16 Pianificazione di una sintesi combinatoriale
373
17.17 Gestione di banche dati
374
PARTE E Argomenti selezionati in chimica
farmaceutica
19 Agenti antibatterici
421
19.1 La storia degli agenti antibatterici
421
19.2 La cellula batterica
423
19.3 Meccanismi dell’azione antibatterica
423
19.4 Agenti antibatterici che agiscono nei confronti del
metabolismo cellulare (antimetaboliti)
424
19.4.1 Sulfamidici
424
Riquadro 19.1 Analoghi sulfamidici con ridotta tossicità 425
Riquadro 19.2 Trattamento di infezioni intestinali 426
19.4.2 Esempi di altri antimetaboliti
428
19.5 Agenti antibatterici che inibiscono la sintesi della
parete cellulare
429
19.5.1 Penicilline
429
Riquadro 19.3 Proprietà cliniche di benzilpenicillina
e fenossimetilpenicillina
431
Riquadro 19.4 Pseudomonas aeruginosa
434
Indice XVII
Riquadro 19.5 Le isossazolil-penicilline
440
Riquadro 19.6 Aspetti clinici delle penicilline
β-lattamasi-resistenti
440
Riquadro 19.7 Profarmaci dell’ampicillina
442
Riquadro 19.8 Aspetti clinici delle penicilline ad
ampio spettro
444
19.5.2 Cefalosporine
444
Riquadro 19.9 Sintesi delle cefalosporine con
un gruppo metilico in posizione C3
448
Riquadro 19.10 Aspetti clinici delle cefalosporine
450
19.5.3 Altri antibiotici β-lattamici
450
19.5.4 Inibitori delle β-lattamasi
451
Riquadro 19.11 Aspetti clinici dei vari antibiotici
β-lattamici
452
19.5.5 Altri farmaci che agiscono sulla biosintesi della
parete cellulare batterica
454
Riquadro 19.12 Aspetti clinici di cicloserina,
bacitracina e vancomicina
458
19.6 Agenti antibatterici che agiscono sulla struttura
della membrana plasmatica
19.6.1 Valinomicina e gramicidina A
19.6.2 Polimixina B
19.6.3 Nanotubi killer
19.6.4 Lipopeptidi ciclici
459
459
459
459
459
19.7 Agenti antibatterici che inibiscono la sintesi
proteica: traduzione
459
Riquadro 19.13 Aspetti clinici degli antibiotici agenti
sulla membrana plasmatica
460
19.7.1 Amminoglicosidi
460
19.7.2 Tetracicline
461
Riquadro 19.14 Aspetti clinici degli amminoglicosidi 462
19.7.3 Cloramfenicolo
462
19.7.4 Macrolidi
462
Riquadro 19.15 Aspetti clinici di tetracicline e
cloramfenicolo
463
19.7.5 Lincosamidi
464
19.7.6 Streptogramine
464
19.7.7 Ossazolidinoni
465
Riquadro 19.16 Aspetti clinici di macrolidi,
lincosamidi, streptogramine e ossazolidinoni
465
19.8 Farmaci che agiscono sulla trascrizione e sulla
replicazione degli acidi nucleici
19.8.1 Chinoloni e fluorochinoloni
19.8.2 Amminoacridine
Riquadro 19.17 Sintesi della ciprofloxacina
Riquadro 19.18 Aspetti clinici di chinoloni e
fluorochinoloni
19.8.3 Rifamicine
19.8.4 Nitroimidazoli e nitrofurantoina
465
465
466
467
468
Riquadro 19.19 Aspetti clinici di rifamicine ed agenti
antibatterici vari
469
19.10.1 Resistenza al farmaco mediante mutazione
19.10.2 Resistenza al farmaco mediante trasmissione
genetica
19.10.3 Altri fattori che influenzano
la farmaco-resistenza
19.10.4 La strada futura
Organoarsenicali come farmaci
469
470
470
470
471
473
20 Farmaci antivirali
475
20.1 Virus e malattie virali
475
20.2 Struttura dei virus
475
20.3 Il ciclo replicativo dei virus
476
20.4 La vaccinazione
477
20.5 Farmaci antivirali: principi generali
478
20.6 Farmaci antivirali contro virus a DNA
479
479
20.6.1 Inibitori della DNA polimerasi virale
Riquadro 20.1 Aspetti clinici degli inibitori
della DNA polimerasi virale
20.6.2 Inibitori della polimerizzazione della tubulina
20.6.3 Terapia antisenso
482
482
482
20.7 Farmaci antivirali contro virus a RNA: HIV
483
20.7.1 Struttura e ciclo replicativo dell’ HIV
483
20.7.2 Terapia antivirale contro l’ HIV
484
Riquadro 20.2 Aspetti clinici dei farmaci antivirali usati
contro l’ HIV
485
20.7.3 Inibitori della trascrittasi inversa
485
20.7.4 Inibitori della proteasi
487
Riquadro 20.3 Aspetti clinici degli inibitori della
trascrittasi inversa
488
20.7.5 Inibitori di altri bersagli
500
Riquadro 20.4 Aspetti clinici degli inibitori
della proteasi
501
20.8 Farmaci antivirali agenti contro i virus a RNA:
virus dell’influenza
20.8.1 Struttura e ciclo replicativo del virus
dell’ influenza
20.8.2 Bloccanti del canale ionico: adamantani
20.8.3 Inibitori della neuramminidasi
503
503
505
506
20.9 Farmaci antivirali contro virus a RNA:
virus del raffreddore
20.10 Agenti antivirali ad ampio spettro
20.10.1 Agenti contro la sintetasi della citidina
trifosfato
20.10.2 Agenti contro l’ idrolasi della Sadenosilomocisteina
20.10.3 Ribavirina (o virazolo)
20.10.4 Interferoni
20.10.5 Anticorpi e ribozimi
20.11 Bioterrorismo e vaiolo
467
468
468
19.9 Agenti vari
19.10 Resistenza ai farmaci
Riquadro 19.20
antiparassitari
21 Agenti anticancro
21.1 Il cancro: introduzione
514
515
515
516
516
516
516
517
519
519
21.1.1 Definizioni
519
21.1.2 Le cause del cancro
519
21.1.3 I difetti genetici che causano il cancro:
i proto-oncogeni e gli oncogeni
519
21.1.4 Vie di trasduzione del segnale alterate
520
21.1.5 Insensibilità ai segnali inibitori della crescita 521
21.1.6 Alterazioni nella regolazione del ciclo cellulare 521
21.1.7 Apoptosi e proteina p53
522
21.1.8 I telomeri
524
21.1.9 Angiogenesi
524
XVIII Indice
21.1.10 Invasione di tessuti e metastasi
21.1.11 Trattamento del cancro
21.1.12 La resistenza
526
526
528
21.2 Farmaci che agiscono direttamente sugli acidi
21.8 Vari agenti anticancro
nucleici
529
21.2.1 Agenti intercalanti
529
Riquadro 21.1 Aspetti clinici degli agenti
intercalanti
530
21.2.2 Agenti non intercalanti che inibiscono l’azione
degli enzimi topoisomerasi sul DNA
531
Riquadro 21.2 Aspetti clinici degli agenti non
intercalanti che inibiscono l’azione delle topoisomerasi
sul DNA
531
21.2.3 Agenti alchilanti e metallanti
532
Riquadro 21.3 Aspetti clinici degli agenti alchilanti
e metallanti
534
21.2.4 I tagliatori della catena
535
21.2.5 La terapia antisenso
535
21.3 Farmaci che agiscono su enzimi:
gli antimetaboliti
21.3.1 Inibitori della diidrofolato reduttasi
21.3.2 Inibitori della timidilato sintetasi
Riquadro 21.4 Aspetti clinici degli antimetaboliti
21.3.3 Inibitori della ribonucleotide redattasi
21.3.4 Inibitori dell’adenosina deaminasi
21.3.5 Inibitori della DNA polimerasi
21.3.6 Antagonisti purinici
21.4 Terapie a base di ormoni
21.4.1 Glucocorticoidi, estrogeni, progestinici ed
androgeni
21.4.2 Agonisti LHRH
21.4.3 Antiestrogeni
21.4.4 Antiandrogeni
21.4.5 Inibitori dell’aromatasi
21.5 Farmaci che agiscono sulle proteine strutturali
Riquadro 21.5 Aspetti clinici delle terapie a base di
ormoni
21.5.1 Agenti inibitori della polimerizzazione della
tubulina
21.5.2 Agenti che inibiscono la depolimerizzazione
della tubulina
Riquadro 21.6 Aspetti clinici dei farmaci
che agiscono sulle proteine strutturali
21.6 Inibitori delle vie di trasduzione del segnale
21.6.1 Inibizione della farnesil transferasi
e della proteina Ras
Riquadro 21.7 Sviluppo di un inibitore
non peptidico della farnesil trasferasi
21.6.2 Inibitori delle protein chinasi
Riquadro 21.8 Metodo generale per la sintesi del
gefitinib e dei suoi analoghi
Riquadro 21.9 Sintesi generale dell’ imatinib
e di suoi analoghi
Riquadro 21.10 Progettazione del sorafenib
Riquadro 21.11 Aspetti clinici degli inibitori
delle chinasi
21.7 Inibitori enzimatici di vario tipo
21.7.1 Inibitori delle metalloproteasi di matrice
21.7.2 Inibitori delle ciclossigenasi 2
21.7.3 Inibitori del proteasoma
21.7.4 Inibitori dell’ istone deacetilasi
21.7.5 Altri bersagli enzimatici
535
535
536
538
538
539
539
540
540
540
541
541
542
542
543
21.8.1
21.8.2
21.8.3
21.8.4
Agenti sintetici
Composti di origine naturale
Terapia con proteine
Modulazione di interazioni tra fattore di
trascrizione e coattivatore
21.9 Anticorpi, anticorpi coniugati e terapia genica
21.9.1 Anticorpi monoclonali
Riquadro 21.12 Proprietà cliniche degli anticorpi
e dei coniugati farmaco-anticorpo
21.9.2 Coniugati farmaco-anticorpo
21.9.3 Terapia con complessi anticorpo-enzima
attivatori di profarmaci (“Antibody-Directed
Enzyme Prodrug Therapy”, ADEPT
Riquadro 21.13 Gemtuzumab: un coniugato
farmaco-anticorpo
21.9.4 Terapia con complessi anticorpo-abzima
attivatori di profarmaci (“Antibody-Directed
Enzyme Prodrug Therapy”, ADAPT)
21.9.5 Terapia con complessi gene-enzima attivatori
di profarmaci (“Gene-Directed Enzyme
Prodrug Therapy”, GDEPT)
21.9.6 Altre forme di terapia genica
21.10 Terapia fotodinamica
22 Colinergici, anticolinergici e
anticolinesterasici
22.1 Il sistema nervoso periferico
565
566
566
567
567
568
569
569
570
570
570
571
572
573
574
574
575
575
579
579
22.2 Fibre nervose motorie del sistema nervoso
periferico
22.2.1 Il sistema nervoso motorio somatico
22.2.2 Il sistema nervoso motorio autonomo
22.2.3 Il sistema enterico
580
580
581
581
544
22.3 I neurotrasmettitori
581
544
22.4 Azioni del sistema nervoso periferico
582
22.5 Il sistema colinergico
582
546
547
547
22.5.1 La trasmissione del segnale nel sistema
colinergico
22.5.2 Sistemi di controllo presinaptico
22.5.3 Cotrasmettitori
22.6 Agonisti del recettore colinergico
547
551
551
582
583
583
584
22.7 Acetilcolina: struttura, relazioni struttura-attività e
legame al recettore
22.8 L’instabilità dell’acetilcolina
585
587
22.9 Progettazione di analoghi dell’acetilcolina
554
556
561
562
563
563
565
587
22.9.1 Impedimento sterico
587
22.9.2 Effetti elettronici
588
22.9.3 Combinazione di effetti sterici ed elettronici 589
22.10 Uso clinico di agonisti colinergici
22.10.1 Agonisti muscarinici
22.10.2 Agonisti nicotinici
589
589
589
22.11 Antagonisti del recettore colinergico
muscarinico
590
Indice XIX
22.11.1 Azioni e uso clinico degli antagonisti
muscarinici
22.11.2 Antagonisti muscarinici
Riquadro 22.1 Marcatura per fotoaffinità
590
590
593
22.12 Antagonisti del recettore colinergico nicotinico 594
22.12.1 Applicazioni degli antagonisti nicotinici
22.12.2 Antagonisti nicotinici
594
594
22.13 Struttura dei recettori
598
22.14 Acetilcolinesterasi ed anticolinesterasici
599
599
599
599
22.14.1 Effetto degli anticolinesterasici
22.14.2 Struttura dell’enzima acetilcolinesterasi
22.14.3 Il sito attivo dell’acetilcolinesterasi
22.15 Farmaci anticolinesterasici
22.15.1 I carbammati
22.15.2 Composti organofosforici
601
601
603
605
22.17 Gli anticolinesterasici come farmaci nootropi
(“smart drugs”)
Riquadro 22.2 Il licopodio la sa lunga...
23 Farmaci attivi sul sistema nervoso
adrenergico
23.1 Il sistema nervoso adrenergico
23.1.1 Il sistema nervoso periferico
23.1.2 Il sistema nervoso centrale
606
607
609
609
609
609
23.2.1 Tipi di recettore adrenergico
609
23.2.2 Distribuzione dei recettori
610
Riquadro 23.1 Aspetti clinici degli agenti adrenergici 611
23.3 Agonisti endogeni dei recettori adrenergici
611
23.4 Biosintesi delle catecolammine
611
23.5 Metabolismo delle catecolammine
612
23.6 Neurotrasmissione
612
612
612
613
23.7 Bersagli molecolari dei farmaci adrenergici
614
23.8 Il sito di legame del recettore adrenergico
614
23.9 Relazioni struttura-attività
615
23.9.1 Gruppi di legame importanti
delle catecolammine
23.9.2 Selettività per i recettori α- rispetto
ai β-adrenergici
23.10 Agonisti adrenergici
23.10.1 Agonisti adrenergici generali
23.10.2 Agonisti α1-, α2-, β1- e β3-adrenergici
23.10.3 Agonisti β2-adrenergici e trattamento
dell’asma
Riquadro 23.2 Sintesi del salbutamolo
23.11 Antagonisti del recettore adrenergico
23.11.1 α/ β-bloccanti generali
23.11.2 α-bloccanti
adrenergica
626
23.12.1 Farmaci che influenzano la biosintesi
626
23.12.2 Farmaci che inibiscono la ricaptazione della
noradrenalina nelle vescicole di deposito
627
23.12.3 Rilascio di noradrenalina dalle vescicole
di deposito
627
23.12.4 Inibitori della ricaptazione di noradrenalina
nelle terminazioni nervose presinaptiche
627
23.12.5 Inibizione degli enzimi metabolici
629
630
23.12.6 Antagonisti dei recettori α2-adrenergici
632
24.1 Storia dell’oppio
632
24.2 Il principio attivo: la morfina
633
633
633
634
24.2.1 Isolamento della morfina
24.2.2 Struttura e proprietà
Riquadro 24.1 Aspetti clinici della morfina
24.3 Relazioni struttura-attività
609
23.2 Recettori adrenergici
23.6.1 Il processo della neurotrasmissione
23.6.2 Cotrasmettitori
23.6.3 Recettori presinaptici e controllo
della neurotrasmissione
23.12 Altri farmaci che influenzano la trasmissione
24 Gli analgesici oppioidi
22.16 Pralidossima: un antidoto per
gli avvelenamenti da organofosforici
23.11.3 β-bloccanti come farmaci del sistema
cardiovascolare
621
Riquadro 23.3 Sintesi delle arilossipropanolammine 623
Riquadro 23.4 Aspetti clinici dei β-bloccanti
623
634
24.4 Bersagli molecolari della morfina:
i recettori oppioidi
636
24.5 La morfina: farmacodinamica e farmacocinetica 636
24.6 Analoghi della morfina
638
24.6.1 Variazione dei sostituenti
638
Riquadro 24.2 Sintesi degli analoghi della morfina
N-alchilati
639
24.6.2 Omologazione
639
24.6.3 Semplificazione o scomposizione del farmaco 640
24.6.4 Rigidificazione
644
Riquadro 24.3 Gli oppioidi come agenti antidiarroici 644
Riquadro 24.4 Sintesi delle oripavine
645
24.7 Agonisti e antagonisti
647
24.8 Peptidi oppioidi e oppioidi endogeni
648
648
24.8.1 Peptidi oppioidi endogeni
Riquadro 24.5 Confronto tra gli effetti dei diversi
oppioidi sui loro recettori
24.8.2 Analoghi delle encefaline
24.8.3 Inibitori delle peptidasi
24.8.4 Morfina endogena
24.9 Sviluppi futuri
649
649
650
650
651
615
616
617
617
617
618
619
620
620
620
25 Farmaci antiulcera
25.1 L’ulcera peptica
25.1.1
25.1.2
25.1.3
25.1.4
Definizione
Cause
Terapia
La secrezione acida gastrica
25.2 Gli antagonisti H2
653
653
653
653
653
653
654
25.2.1 L’ istamina ed i recettori istaminergici
655
25.2.2 La ricerca di un “lead”
656
25.2.3 Sviluppo di un prototipo: teoria della chelazione 659
XX Indice
25.2.4 Dagli agonisti parziali agli antagonisti:
la scoperta della burimamide
25.2.5 La scoperta della metiamide
25.2.6 La scoperta della cimetidina
25.2.7 Cimetidina
Riquadro 25.1 Sintesi della cimetidina
25.2.8 Scoperta di analoghi della cimetidina
25.2.9 Altri antagonisti H2
25.2.10 Confronto tra antagonisti H1 e H2
25.2.11 Gli antagonisti H2 ed i recettori H2
25.3 Inibitori della pompa protonica
25.3.1
25.3.2
25.3.3
25.3.4
25.3.6 Altri inibitori della pompa protonica
660
661
664
665
666
667
670
672
673
673
673
674
675
Le cellule parietali e la pompa protonica
Gli inibitori della pompa protonica
Meccanismo dell’ inibizione
Metabolismo degli inibitori
della pompa protonica
676
25.3.5 Progettazione di omeprazolo ed esomeprazolo 676
Riquadro 25.2 Sintesi di omeprazolo
ed esomeprazolo
679
679
25.4 L’Helicobacter pylori e l’uso di agenti antibatterici 680
25.4.1 Trattamento
25.5 Farmaci tradizionali e fitoterapici
680
681
■ Esempio applicativo 7: Lo stato attuale della ricerca
nell’ambito dei farmaci antidepressivi
683
Appendice 1: Aminoacidi proteinogenici
689
Appendice 2: Il codice genetico standard
690
Appendice 3: Trattamenti statistici impiegati nelle QSAR 691
Appendice 4: Funzionamento del sistema nervoso
694
Appendice 5: Microrganismi
698
Glossario
707
Titoli per approfondimenti
719
Indice analitico
721
Lista dei riquadri
Interesse generale
3.1
7.1
7.2
7.3
7.4
7.5
8.1
8.2
10.1
10.2
10.3
11.1
12.1
12.2
12.3
12.4
12.5
12.6
12.7
12.8
13.1
13.2
13.3
13.4
14.1
14.2
14.3
14.4
14.5
15.1
16.2
17.1
17.2
17.3
17.4
Il controllo esterno di enzimi da parte dell’ossido
nitrico
38
Una cura per l’avvelenamento da antigelo
88
Inibizione irreversibile per il trattamento
dell’obesità
90
Substrati suicidi
94
Progettare farmaci selettivi per isozimi
95
Azione di tossine su enzimi
97
Antagonisti come marcatori molecolari
107
L’estradiolo ed il recettore degli estrogeni
108
Farmaci antidepressivi che agiscono
sulle proteine di trasporto
136
Modulazione delle interazioni fattore di
trascrizione-coattivatore
140
Glicosfingolipidi
149
Metabolismo di un agente antivirale
164
Bersagli scoperti negli ultimi anni: le caspasi 188
Le insidie connesse con la scelta
di determinati bersagli
190
Indagini iniziali per valutare la potenziale
tossicità
191
Ottimizzazione selettiva degli effetti collaterali
(SOSA)
202
Prototipi da ligandi naturali
204
Esempi di casi fortuiti
205
Utilizzazione della spettroscopia NMR
per la ricerca di prototipi
207
La “click chemistry” in situ
208
Uso della tattica dell’estensione
228
Semplificazione
233
Tattiche di irrigidimento nella progettazione
dei farmaci
236
Un colpo di fortuna
239
Uso dei bioisosteri per favorire l’assorbimento 245
Riduzione del tempo di vita di un farmaco
250
Variazione dei gruppi esterei nei profarmaci
253
Profarmaci come mezzo per mascherare
tossicità ed effetti collaterali
255
Profarmaci come mezzo per migliorare
la solubilità in acqua
256
Studi del metabolismo nella progettazione
dei farmaci
270
Esempi di “nuclei centrali” (scaffold)
322
Minimizzazione dell’energia di un modello
dell’apomorfina
334
Studio degli orbitali HOMO e LUMO
339
La dinamica molecolare per identificare
conformazioni di strutture cicliche
343
Identificazione di una conformazione attiva
348
17.5
18.1
Costruzione di una mappa di un recettore
364
Alterazione di log P per rimuovere effetti
collaterali a carico del SNC
381
18.2 Attività insetticida di dietil fenilfosfati
384
18.3 Equazione di Hansch per una serie di composti
antimalarici
386
19.1 Analoghi sulfamidici con ridotta tossicità
425
19.2 Trattamento di infezioni intestinali
426
19.5 Le isossazolil-penicilline
440
19.7 Profarmaci dell’ampicillina
442
19.20 Organoarsenicali come farmaci antiparassitari 473
21.7 Sviluppo di un inibitore non peptidico
della farnesil transferasi
551
21.10 Progettazione del sorafenib
561
21.13 Gemtuzumab: un coniugato
farmaco-anticorpo
573
22.1 Marcatura per fotoaffinità
593
22.2 Il licopodio la sa lunga...
607
24.3 Gli oppioidi come agenti antidiarroici
644
Sintesi
15.2
15.3
16.1
La sintesi dell’ebalzotano
Sintesi dell’ICI D7114
Sintesi combinatoriale dinamica di dimeri
della vancomicina
19.9 Sintesi delle cefalosporine con un gruppo
metilico in posizione C3
19.17 Sintesi della ciprofloxacina
21.8 Metodo generale per la sintesi del gefitinib e
dei suoi analoghi
21.9 Sintesi generale dell’imatinib e di suoi analoghi
23.2 Sintesi del salbutamolo
23.3 Sintesi delle arilossipropanolammine
24.2 Sintesi di analoghi della morfina N-alchilati
24.4 Sintesi delle oripavine
25.1 Sintesi della cimetidina
25.2 Sintesi di omeprazolo ed esomeprazolo
EA2.1 Sintesi del captopril e dell’enalaprilato
EA4.1 Sintesi della oxamnichina
279
280
319
448
467
554
556
619
623
639
645
666
679
290
302
Correlazioni cliniche
19.3
Proprietà cliniche della benzilpenicillina e
fenossimetilpenicillina
19.4 Pseudomonas aeruginosa
19.6 Aspetti clinici delle penicilline β-lattamasiresistenti
19.8 Aspetti clinici delle penicilline ad ampio
spettro
19.10 Aspetti clinici delle cefalosporine
431
434
440
444
450
XXII Lista dei riquadri
19.11 Aspetti clinici dei vari antibiotici β-lattamici
19.12 Aspetti clinici di cicloserina, bacitracina e
vancomicina
19.13 Aspetti clinici degli antibiotici agenti sulla
membrana plasmatica
19.14 Aspetti clinici degli amminoglicosidi
19.15 Aspetti clinici di tetracicline e cloramfenicolo
19.16 Aspetti clinici di macrolidi, lincosamidi,
streptogramine e ossazolidinoni
19.18 Aspetti clinici di chinoloni e fluorochinoloni
19.19 Aspetti clinici di rifamicine ed agenti
antibatterici vari
20.1 Aspetti clinici degli inibitori della DNA
polimerasi virale
20.2 Aspetti clinici dei farmaci antivirali usati
contro l’HIV
20.3 Aspetti clinici degli inibitori della trascrittasi
inversa
20.4 Aspetti clinici degli inibitori della proteasi
452
458
460
462
463
465
468
469
482
485
488
501
21.1
21.2
Aspetti clinici degli agenti intercalanti
Aspetti clinici degli agenti non intercalanti
che inibiscono l’azione delle topoisomerasi
sul DNA
21.3 Aspetti clinici degli agenti alchilanti
e metallanti
21.4 Aspetti clinici degli antimetaboliti
21.5 Aspetti clinici delle terapie a base di ormoni
21.6 Aspetti clinici dei farmaci che agiscono sulle
proteine strutturali
21.11 Aspetti clinici degli inibitori delle chinasi
21.12 Proprietà cliniche degli anticorpi
e dei coniugati farmaco-anticorpo
23.1 Aspetti clinici degli agenti adrenergici
23.4 Aspetti clinici dei β-bloccanti
24.1 Aspetti clinici della morfina
24.5 Confronto tra gli effetti dei diversi oppioidi
sui loro recettori
EA3.1 Proprietà cliniche di artemisinina e analoghi
530
531
534
537
544
547
562
570
611
623
634
649
296