ENDOCRINOLOGIA
Appunti integrati delle lezioni
Canale A – Integrazioni di A. Liti
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SOMMARIO
1
La tiroide ...................................................................................................................................3
1.1
Introduzione ..........................................................................................................................3
1.2
Fisiologia della tiroide .......................................................................................................3
1.3
Fisiologia degli ormoni tiroidei .........................................................................................5
1.4
Valutazione della tiroide .................................................................................................. 6
1.5
Il gozzo.............................................................................................................................. 8
1.5.1
Generalità ...................................................................................................................... 9
1.5.2
Anamnesi ..................................................................................................................... 13
1.5.3
Tecniche diagnostiche ................................................................................................. 16
1.5.4
Classificazione.............................................................................................................. 17
1.5.5
Clinica .......................................................................................................................... 17
1.5.6
Fisiopatologia ............................................................................................................... 17
1.6
1.6.1
Manifestazioni cliniche dell’ipertiroidismo ............................................................... 20
1.6.2
Morbo di Basedow ...................................................................................................... 20
1.7
Tireotossicosi ................................................................................................................... 21
1.7.1
Eziologia ....................................................................................................................... 23
1.7.2
Diagnosi differenziale con il m. di Basedow .............................................................. 24
1.7.3
La terapia...................................................................................................................... 25
1.7.4
Tireotossicosi da adenoma ......................................................................................... 26
1.7.5
Gozzo tireotossico ...................................................................................................... 26
1.8
Tiroiditi ............................................................................................................................ 27
1.8.1
Tiroidite acuta.............................................................................................................. 27
1.8.2
Tiroidite subacuta ........................................................................................................ 27
1.8.3
Tiroidite cronica ......................................................................................................... 28
1.9
2
Ipertiroidismo .................................................................................................................. 18
Valutazione del TSH....................................................................................................... 29
Il surrene..................................................................................................................................30
2.1
La midollare .....................................................................................................................30
2.1.1
Le catecolamine ...........................................................................................................30
2.1.2
Il feocromocitoma ....................................................................................................... 31
2.2
La corticale.......................................................................................................................34
2.2.1
La glomerulare ............................................................................................................. 35
2.2.2
La fascicolata e la reticolare ........................................................................................ 35
2.2.3
ipercortisolemia ........................................................................................................... 37
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2.2.4
3
Iperaldosteronismo.................................................................................................. 39
L’ipofisi .................................................................................................................................... 45
3.1
Anatomia ......................................................................................................................... 45
3.2
Ormoni prodotti ............................................................................................................. 46
3.3
Ipopituitarismo................................................................................................................ 47
3.3.1
Quadri clinici .............................................................................................................. 49
3.3.2
Diagnosi ....................................................................................................................... 50
3.3.3
Ipogonadismo ipogonadotropo .................................................................................. 53
3.3.4
Deficit di ACTH ........................................................................................................... 53
3.3.5
Ipotiroidismo secondario ............................................................................................ 54
3.3.6
Deficit del GH .............................................................................................................. 54
3.3.7
Diabete insipido........................................................................................................... 55
3.3.8
Ipofisite linfocitaria ..................................................................................................... 55
3.3.9
Apoplessia ipofisaria ....................................................................................................56
3.3.10
Sindrome della sella vuota ......................................................................................56
3.3.11
Trattamento degli ipopituitarismi .......................................................................... 57
3.4
3.4.1
Malattie neoplastiche ipofisarie ......................................................................................59
Adenomi ipofisari ........................................................................................................59
3.4.2 Neoplasie non ipofisarie della regione ipotalamo-ipofisaria .................................... 60
3.4.3
4
Diagnosi ....................................................................................................................... 61
Patologie ovariche ................................................................................................................... 63
4.1.1
Disturbi del ciclo mestruale ........................................................................................ 63
4.1.2
Disturbi dello sviluppo puberale ................................................................................ 63
4.1.3
Amenorrea ...................................................................................................................65
4.1.4
Iperadndrogenismo .................................................................................................... 68
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1 LA TIROIDE
1.1 INTRODUZIONE
La tiroide è una ghiandola endocrina che si trova nel collo specializzata nella produzione degli
ormoni tiroidei (T3 e T4), caratterizzati rispettivamente da 3 e 4 atomi di iodio.
La tiroide è l’organo che più di tutti gli altri è in grado di concentrare iodio; altri centri capaci
di concentrare questo elemento sono il tessuto ghiandolare mammario (nel latte c’è lo iodio
utile per bambino in lattazione), la mucosa gastrica e le ghiandole salivari.
Per avere una adeguata quantità di iodio nel nostro organismo noi dobbiamo introdurlo con la
dieta. Lo iodio, assorbito a livello intestinale, entra a far parte di un pool presente un po’ in
tutti i liquidi extracellulari e che si trova in equilibrio con la tiroide (che ne concentra una
grossa quantità e rilascia anche una certa quantità tutti i giorni). Questa ghiandola ne rilascia
una piccola quantità sotto forma di ormoni tiroidei, circolanti nel torrente ematico, che sono
in gran parte legati a proteine; in questo pool, ogni giorno, ne viene immessa la quantità
necessaria per andare a sostituire quello che viene metabolizzato, soprattutto a livello epatico
ma anche a livello del muscolo. Dal metabolismo degli ormoni tiroidei viene recuperato lo
iodio che rientra nel pool dello iodio extracellulare ma che in gran parte viene comunque perso
attraverso le urine, le feci o la bile, cosicché si realizzi un equilibrio tra quello che
introduciamo e quello che perdiamo. Noi introduciamo iodio che entra a far parte di un pool
extracellulare che rappresenta in realtà la minima quota mentre la maggior parte dello iodio è
contenuto a livello della tiroide che lo utilizza per la sintesi degli ormoni tiroidei.
1.2 FISIOLOGIA DELLA TIROIDE
Vediamo qui una immagine istologica della tiroide, che ci mostra l’unità funzionale
fondamentale della tiroide: il follicolo tiroideo. La tiroide contiene centinaia di migliaia di
follicoli, piccole sfere rivestite da un singolo strato di cellule follicolari e racchiudono al loro
interno la colloide, un materiale proteinaceo dove si accumula la tireoglobulina che
rappresenta la forma di deposito di T3 e T4. La cellula follicolare della tiroide presenta un poro
che è rivolto verso la colloide e un poro
basolaterale che è rivolto verso i vasi capillari.
La proteina NIS è un simporto Na+/I- che sfrutta
il gradiente elettrochimico generato dall’ATPasi
Na+/K+ per trasportare dal torrente ematico
all’interno della cellula follicolare due ioni sodio
ed uno ione ioduro. Questi processi, come tanti
altri, sono regolati da un recettore presente sulla
membrana basolaterale della cellula follicolare,
che è il recettore per il TSH. Il TSH, prodotto a
livello delle cellule tireotrope, è il regolatore
della funzione della cellula follicolare tireoidea,
ne regola la proliferazione, e, soprattutto, la
funzione. Lo ioduro, giunto a livello della
membrana apicale delle cellule follicolari
tiroidee, viene ossidato in una reazione di
organicazione che coinvolge l’enzima TPO
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(tireoperossidasi) ed il perossido di idrogeno prodotto dalla DUOX (dual oxydase o ossidasi
tiroidea). L’atomo di iodio reattivo viene aggiunto ad un residuo tirosinico della molecola di
tireoglobulina (Tg) a formare MIT (monoiodiotirosina) e DIT (diiodiotirosina).
L’enzima tireoperossidasi, oltre alla reazione di iodinazione, catalizza anche la reazione di
condensazione tra residui di tirosina iodinati lungo una molecola di tireoglobulina:
combinando un MIT e un DIT si origina una molecola di T3, mentre dalla combinazione due
DIT si origina una molecola di T4.
Quando necessitiamo di ormoni tiroidei si verifica il rilascio di TSH che interagendo il suo
recettore attiva un processo di micropinocitosi a livello membrana apicale della cellula
follicolare; la colloide così riportata all’interno della cellula forma gocce che si fondono con dei
lisosomi contenenti proteasi. Questi enzimi lisosomiali, proteolizzando la tireoglobulina,
liberano T3, T4, MIT e DIT: mentre gli
ormoni T3 e T4 sono pronti ad essere secreti
a livello della membrana basolaterale, i
residui di mono e diiodiotirosina liberi
vengono degradati ed il loro iodio viene
recuperato. La tiroide produce il 100% della
T4 e solamente il 20% della T3 che poi
troviamo in circolo, mentre il rimanente 80%
di
questo
ormone
proviene
dalla
deiodinazione della T4 (attraverso questa via
si può formare anche rT3, ossia reverse T3, la forma inattiva di questo ormone).
Una volta in circolo, solamente una piccola frazione degli ormoni tiroidei circola libera nel
torrente ematico, mentre la restante frazione viene veicolato da proteine quali la TBG (tiroxinebinding globulin) che trasporta il 70-80% degli ormoni, la TBPA (tiroxin-binding prealbumin,
nota anche con il nome di transtiretina) che ne trasporta circa il 10-15%, e l’albumina che
trasporta il restante 10-15%. La porzione biologicamente attiva degli ormoni prodotti non è
quella legata a proteine ma è quella libera, pertanto è importante che venga mantenuto un
rapporto preciso tra ormone libero e legato: se questo rapporto si altera noi rischiamo di avere
una alterata disponibilità di ormone libero. Per mantenere inalterato questa condizione di
equilibrio interviene la tiroide: se si verifica un aumento dei siti di legame per gli ormoni
tiroidei una quota di quelli liberi vi si legano, determinando una diminuzione della quota
libera circolante, quella biologicamente attiva; in questa situazione a livello ipotalamoipofisario, attraverso un sistema a feedback negativo, si attiva la produzione di TSH che
stimola la tiroide ad incrementare l’immissione nel torrente ematico di ormoni tiroidei che
vadano a rimpiazzare la quota libera che era rimasta carente. In questa maniera noi riusciamo
a rispondere ad aumenti o riduzioni delle proteine di trasporto. Per valutare la condizione del
soggetto (oltre che misurare il TSH) vanno misurate le frazioni libere di T3 e T4 rispetto alle
totali, che dipendono fortemente anche dalle concentrazioni delle proteine di trasporto.
La T4 può essere considerato come il precursore della T3, ormone tiroideo la cui azione è
decisamente più efficace (10-15 volte più potente). La conversione da T4 a T3 avviene ad opera
di enzimi chiamati deiodinasi, di cui se ne conoscono tre classi:
Deiodinasi tipo I: localizzata principalmente nella tiroide, nel fegato e nei reni, con
un’affinità relativamente bassa per la T4.
Deiodinasi tipo II: ha un’affinità maggiore per la T4 e si trova principalmente nella
ghiandola pituitaria, nel cervello, nel grasso bruno e nella tiroide. L’espressione di
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questo enzima permette di regolare efficacemente la concentrazione locale di T3; la sua
attività viene inoltre regolata dalla concentrazione ematica degli ormoni tiroidei: in
condizioni di ipotiroidismo viene incentivata la conversione T4->T3 specialmente nel
cervello.
Deiodinasi tipo III: inattiva la T4 e la T3 determinando la loro conversione a rT3; viene
espressa a livello placentare ma è normalmente inattiva negli individui sani.
Esistono dei trasportatori specifici per amminoacidi che svolgono un ruolo importante anche
nell’ingresso degli ormoni tiroidei all’interno della cellula, tra questi ricordiamo MCT8. Una
volta all’interno della cellula, la T4 viene trasformata in T3, l’ormone biologicamente attivo,
che agisce soprattutto attraverso una regolazione della trascrizione genica sui geni bersaglio.
Nell’ambito della diagnostica molecolare poi andremo a vedere alcune patologie che son legate
ad alterazioni di questi meccanismi molecolari.
La produzione e la secrezione di ormoni tiroidei vengono regolate dall’attività dell’asse
ipotalamo ipofisi con i suoi meccanismi di feedback mediati dalla T3 circolante, dalla T4 che
penetra all’interno del SNC e viene trasformata in T3 (deiodinasi tipo II) e dalla concentrazione
ematica di TSH: se gli ormoni tiroidei liberi sono pochi abbiamo attivazione dell’asse con
aumento della produzione del TRH che stimola la produzione del TSH che stimola la tiroide a
produrre e rilasciare ormoni tiroidei.
1.3 FISIOLOGIA DEGLI ORMONI TIROIDEI
Gli ormoni tiroidei stimolano l’attività metabolica nella maggior parte dei tessuti e questo
comporta un incremento dell’attività metabolica basale e della produzione di calore (una delle
funzioni degli ormoni tiroidei è quella di stimolare la termogenesi permetterci un adattamento
ad alterazioni dell’ambiente esterno riguardo alla temperatura); mediano inoltre la crescita e lo
sviluppo (tanto fisico, agendo sull’accrescimento osseo, quanto mentale, favorendo la
maturazione del SNC) tanto che situazioni di ipotiroidismo infantile non adeguatamente
trattato possono determinare un ritardo nel raggiungimento delle normali tappe di
accrescimento psichico, fisico e cognitivo.
La stimolazione degli ormoni tiroidei determina aumento della termogenesi attraverso
l’incremento dell’espressione di una proteina transmembrana che si inserisce sulla membrana
mitocondriale interna fungendo da agente disaccoppiante: questa, dissipando parte del
gradiente protonico elettrochimico transmembrana sotto forma di calore, riduce la produzione
di ATP, incrementa l’attività del ciclo di Krebs ed il consumo di O 2.
[Nella visione classica della termogenesi l’ormone T3 interagisce direttamente con le cellule della
periferia, principalmente fegato e muscolo, stimolando degli enzimi (ATPasi Na+/K+, glicerolo
fosfato deidrogenasi e UCP3, nota come proteina mitocondriale disaccoppiante 3) attraverso
meccanismi sconosciuti che conducono alla produzione di calore. È stata proposta anche la
teoria dell’incremento del ciclo del Ca 2+ mediato dalla proteina SERCA (Ca2+ ATPasi) nel reticolo
endoplasmatico liscio. Utilizzando dei ratti, Lopez et al. Hanno formulato una nuova teoria in
cui T3 stimola il nucleo ventromediale dell’ipotalamo attraverso l’inibizione dell’AMP chinasi.
Questo pathway determina una stimolazione nel SNS che innerva il tessuto adiposo bruno
attivando la proteina UCP1 (proteina mitocondriale disaccoppiante 1), specifica di questo tessuto.
Nature Medicine 16, 965-967 (2010)]
Il tessuto adiposo bruno è presente sia nei neonati che negli adulti ed è il tessuto dove
principalmente viene prodotto calore e questo succede per azione degli ormoni tiroidei che
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vanno a stimolare la sintesi di questa proteina di disaccoppiamento. Il tessuto adiposo bruno,
inoltre, si trova sotto il controllo del sistema adrenergico, con le catecolammine che agiscono
sui recettori β3 che con la loro trasduzione del segnale mediata dai livelli di cAMP regolano la
deiodinasi di tipo II.
A livello cardiovascolare hanno un effetto cronotropo e inotropo positivo e questo in parte è
dovuto all’aumento dell’espressione dei recettori β-adrenergici (e dall’azione positiva che
hanno sulla via di trasduzione di questi recettori) ed in parte ad un effetto genico diretto
causato da un’aumentata stimolazione di proteine che giocano un ruolo nel potenziare
l’attività pacemaker del NSA e dalla sintesi di particolari isoforme di actina e miosina che
rendono la contrazione più efficace; inoltre, agendo sulla muscolatura liscia delle arteriole, gli
ormoni tiroidei riducono le resistenze vascolari periferiche. Tutto questo si traduce in una
riduzione del volume di riempimento arteriolare effettivo che si ripercuote a livello renale, in
particolare a livello della macula densa, dove aumenta la sintesi e la secrezione di renina che
determina, tra gli altri effetti, anche l’aumento del riassorbimento renale di Na+. Da tutto
questo risulta un aumento del volume circolatorio. Da un punto di vista della pressione in un
soggetto ipertiroideo si verificherà un aumento della pressione differenziale che, associato ad
un aumento della frequenza, determina un aumento della gittata cardiaca, portando ad una
condizione che è nota come circolo ipercinetico (altre situazioni in cui si può avere un circolo
ipercinetico sono gravidanza, febbre, beri beri, …)
Gli ormoni tiroidei svolgono anche un ruolo sullo sviluppo fetale, soprattutto sul SNC e
sull’apparato scheletrico. In tutte le condizioni in cui si verifica la carenza di ormoni tiroidei,
sia per ipotiroidismo congenito, sia per una non adeguata assunzione alimentare di iodio in
gravidanza o lattazione, si può manifestare una ipofunzione tiroidea. La tiroide del feto
comincia a funzionare nella prima metà gravidanza (a partire dalla 10-12° settimana di
gestazione) per cui in questa fase l’embrione prima ed il feto poi sono completamente
dipendente dagli ormoni tiroidei materni.
Infine gli ormoni tiroidei hanno anche altri effetti: a livello del SNC stimolano l’attività
neuronale; a livello dell’apparato gastroenterico, agendo sulla muscolatura liscia, stimolano la
motilità e quindi la peristalsi favorendo la digestione ed un adeguato apporto energetico; ha
effetti sul sistema ematopoietico dove stimola la funzione dell’EPO, sull’apparato respiratorio
dove stimola la risposta dei centri bulbari allo stimolo ipossico e ipercapnico (la mancanza di
ormoni tiroidei determina quindi una riduzione di quelli che sono i meccanismi che stimolano
la respirazione) ed hanno inoltre effetti su altre ghiandole endocrine.
1.4 VALUTAZIONE DELLA TIROIDE
In un paziente che giunge per una valutazione della funzionalità della ghiandola tiroide è
possibile effettuare il dosaggio ematico di fT3, fT4 ed altri marker che però sono andati in
disuso e si può effettuare un test per valutare la risposta dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.
Oltre a questi test, che vanno a valutare la funzionalità della ghiandola e del meccanismo di
feedback cui la ghiandola stessa risponde, è utile, in alcuni casi, andare a dosare dei marcatori
specifici per patologie autoimmuni che con una frequenza abbastanza elevata interessano la
tiroide: ad esempio nella malattia di Flaiani-Basedow-Graves (patologia nota in Italia con il
nome di morbo di Basedow) si ha la formazioni di autoanticorpi anti-recettore per il TSH (o
TRAb) determinando un’iperfunzione tiroidea; nella tiroidite di Hashimoto si ha la formazione
di autoanticorpi anti-TPO e anti-tg. I dosaggi ematici della tg e della calcitonina possono
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essere utilizzati come marker nel follow-up dell’adenocarcinoma della tiroide (non utilizzati,
quindi, in fase di screening).
Nell’ambito degli esami di laboratorio, ad oggi, il TSH è il termometro più sensibile quindi
nell’ambito dello screening della funzione tiroidea viene raccomandato solamente il suo
dosaggio; esiste anche un protocollo (TSH reflex) con cui si può richiedere il dosaggio del TSH
e, se questo risulta alterato, automaticamente viene valutato il dosaggio ematico di fT3 ed fT4.
L’ecografia è oggi l’esame fondamentale in tutte le patologie tiroidee perchè quando c’è
un’alterazione tiroidea possiamo ottenere informazioni su quelle che sono le caratteristiche del
tessuto. Vediamo degli esempi, uno è un tessuto normale (il primo, dove si vede trachea e fasci
vascolo-nervosi), vediamo tessuto parenchimatoso che è normale, ha questo tono di grigio
diverso rispetto a quello dei muscoli che gli stanno davanti e poi è abbastanza omogeneo, qui
invece (a dx nella slide) abbiamo una cosa completamente diversa, abbiamo rispetto a questo
un tono di grigio che è inferiore, simile a quello dei muscoli ma inferiore e questo è quello che
osserviamo quando c’è una condizione di infiammazione di questo tessuto, poi possiamo
valutare la vascolarizzazione e questa è vascolarizzazione molto aumentata normalmente si
vedono quattro vasetti e quando è così vuol dire che è molto aumentata, questo lo osserviamo
quando c’è infiammazione, quando c’è una iperstimolazione del tessuto, quando abbiamo un
morbo di Basedow, dove si stimola il recettore per il TSH e quindi attivano tutta una serie di
funzioni non solo di sintesi ma anche di profilerazione delle cellule e di liberazione di fattori
angiogenici che aumentano la vascolarizzazione intorno alle cellule.
L’agoaspirato tiroideo è importante, permette di prelevare da eventuali noduli materiale
citologico che viene messo su un vetrino e poi valutato permettendoci di dire che tipo di
nodulo abbiamo davanti con una precisione abbastanza elevata.
Nella scintigrafia tiroidea noi sfruttiamo il fatto che la maggior parte delle cellule follicolari
della tiroide esprime sulla loro membrana basolaterale il simporto Na+/I-, quindi all’interno
della cellula possiamo veicolare isotopi dello iodio e in particolare lo 131I e lo 123I, oppure
possiamo inserire degli alogeni simili allo iodio comunque riconosciuti dal NIS e captati dalla
cellula tiroidea e tra questi c’è il 99Tc (tecnezio). La scintigrafia ci permette di valutare la curva
di captazione, possiamo andare a vedere qual è la percentuale del radioisotopo che abbiamo
somministrato al soggetto che è stata captata dalla tiroide; ovviamente avremo delle condizioni
di normalità, la tiroide normale avrà un certo range di captazione, un certo range di
percentuale assorbita del radioisotopo che somministriamo. In condizioni di una
ipercaptazione (come nel morbo di Basedow), abbiamo una diffusa ipercaptazione, tutte le
cellule follicolari sono stimolate a captare per cui se andiamo a isolare la captazione, sarà al di
sopra di quelle che è il range di normalità. Nella tiroidite di Hashimoto abbiamo un danno
della cellula trioidea, quindi avremo un captazione che è al di sotto del range di normalità. Se
uno vuole fare uno studio accurato della captazione può utilizzare solamente isotopi dello
iodio, il tecnezio è più grossolano. Bisogna seguire quello che avviene in un range di tempo
misurabile, è necessario seguire la cosa per ore; seguiamo la dinamica di captazione facendo
dei controlli a 6, 12, 24 ore e possiamo vedere se siamo nell’ambito della normalità, se siamo
nell’ambito dell’ipotiroidismo, nell’ambito dell’ipertiroidismo o in altre condizioni, come nel
caso del morbo di Basedow (in questo caso possiamo avere un quadro tipico: prima sale molto,
rapidamente, molto più rapidamente rispetto al normale e poi abbiamo una caduta della
captazione perchè lo usa rapidamente poi altrettanto rapidamente butta fuori iodio, la tiroide
si svuota praticamente). Altra cosa che si può fare con la scintigrafia è la costruzione di mappe
che mostrano come viene distribuita la captazione: vediamo sulle slide a sinistra una
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captazione normale, poi una ipercaptazione (rispetto in particolare alle ghiandole salivari), poi
vediamo ipocaptazione, con le ghiandole salivari che captano quasi più della tiroide, quindi è
chiaro che la tiroide capta niente. Possiamo fare quindi delle mappe che in determinate
condizioni ci mostrano aree ipercaptanti o aree ipocaptanti, importante quando andiamo a
studiare i noduli della tiroide. Sulle slide abbiamo degli esempi, qui abbiamo una tiroide con
due noduli ipercaptanti, mappa scintigrafica quindi ci permette di visualizzare i due noduli
ipercaptanti, qui abbiamo un gozzo, con aree ipercaptanti e con aree meno captanti, qui
abbiamo un tipico nodulo freddo, abbiamo una grossa area che non capta e un nodulo che non
capta lo iodio. Dato che abbiamo l’ecografia oggi la scintigrafia viene effettuata solo laddove ci
sia una tireotossicosi, cioè dove c’è un aumento degli ormoni tireoidei per cercare di capire o di
confermare quella che è la potenziale causa dell’ipertiroidismo. Nel caso in cui gli ormoni
tiroidei siano normali non c’è indicazione ad eseguire una scintigrafia di routine, ma solo in
casi selezionati.
La capacità delle cellule tiroidee di captare lo iodio può essere sfruttata non solo da punto di
vista diagnostico ma anche da punto di vista terapeutico: se viene somministrato 133I in grosse
dosi a pazienti con morbo di Basedow o con dei noduli attivamente captanti noi possiamo
veicolare questo iodio specificatamente in questo tessuto iperfunzionante e la liberazione
dell’energia ne permette la distruzione.
1.5 IL GOZZO
Le ghiandole endocrine fondamentalmente possono sono interessate da tre tipi di disturbi:
iperproduzione di ormoni, ipoproduzione di ormoni, oppure le ghiandole possono formare
noduli talvolta associati a iperproduzione (più frequentemente) o ipoproduzione oppure
possono essere noduli che non hanno alcun effetto sulla produzione ormonale (però hanno
altri effetti legati al fatto che c’è un nodulo).
Le cause che determinano la formazione noduli a
livello della tiroide possono essere il gozzo
endemico, il gozzo sporadico (cioè la patologia
gozzigena in generale), o le tiroiditi. I noduli
possono essere focali, cioè interessare solo una
parte della tiroide, o multipli, e comunque si
esprimono con qualcosa che noi dall’esterno,
clinicamente, andiamo a caratterizzare come un
nodulo tiroideo. A livello della tiroide possiamo
anche avere la formazione di cisti, cioè per qualche
ragione si accumula colloide ed un singolo follicolo
si ingrandisce al punto di diventare un nodulo
ripieno di materiale liquido. Possiamo avere anche
cisti paratiroidee, noi sappiamo che vicino alla
tiroide ci sono le paratiroidi nel numero che varia
tra 1 e 36, generalmente sono 4 ed adese alla
superficie posteriore della tiroide e possono
formare adenomi o anche delle cisti che possono
apparire come dei noduli di pertinenza tiroidea,
perchè la vicinanza anatomica poi non permette
clinicamente di distinguere quello che abbiamo.
Possiamo avere cisti del dotto tireoglosso, la tiroide si forma nella parte posteriore della lingua,
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dalla parte che riguarda intestino embrionale, poi queste cellule migrano in quella che poi sarà
la loro posizione nel collo e durante questa migrazione possiamo avere deposito di cellule tra il
luogo di formazione che corrisponde alla parte posteriore della lingua e la regione anteriore del
collo dov’è collocata la tiroide: si può formare quindi tessuto tiroideo ectopico che può dare
origine a cisti che quindi definiamo come cisti del dotto tireoglosso.
Poi nell’ambito della patologia tumorale tiroidea rientrano la patologia tumorale benigna, cioè
gli adenomi benigni, e la patologia tumorale maligna, cioè gli adenocarcinomi.
1.5.1
GENERALITÀ
Per gozzo si intende un semplice aumento di volume della tiroide.
Esistono diversi gradi di gozzo, ma servono per lo più per dare un’idea: ci sono soggetti che
non ce l’hanno, ci sono soggetti in cui non si vede ma c’è (in questo caso un clinico palpa la
tiroide e percepisce l’ingrandimento, stimandone le dimensioni), nei casi più importanti il
gozzo è visibile se il paziente iperestende il collo, poi ci sono le forme estreme in cui il gozzo è
visibile già a distanza.
Parliamo di gozzo semplice quando l’aumento di volume della tiroide avviene in assenza di
noduli e di ipertiroidismo. La patologia gozzigena in gran parte, soprattutto in alcune zone
geografiche, dipende dalla cosiddetta endemia gozzigena, ed il gozzo prende il nome di gozzo
endemico: endemia significa che una patologia è diffusa nell’ambito di una certa popolazione e
parliamo di endemia gozzigena quando abbiamo gozzo in più del 5% della popolazione scolare
dell’obbligo, cioè bambini di scuole elementari e delle scuole medie, oppure in più del 10%
della popolazione generale. Quando abbiamo un’endemia gozzigena significa che abbiamo
nella popolazione una fetta significativa di soggetti che son portatori di gozzo o di aumento di
volume associato a noduli della tiroide. La causa di endemia gozzigena è la carenza di iodio!
Parliamo genericamente di carenza iodica quando la ioduria (concentrazione di iodio nelle
urine) è inferiore a 100μg/L nei soggetti in età scolare 150μg/L nelle donne in gravidanza;
possiamo avere diversi gradi di carenza iodica:
Inferiore a 20μg/L carenza iodica estremamente grave
Compresa tra 20μg/L e 70μg/L carenza iodica moderata
Compresa tra 70μg/L e 100μg/L carenza iodica di grado lieve (come quella presente in
Umbria)
Un altro modo per valutare carenza iodica è quella di valutare il TSH neonatale perchè la
gravidanza
è
un
momento in cui si
manifesta
una
condizione di grossa
vulnerabilità
alla
mancanza
di
iodio
perché ci possono essere
problemi
per
la
gravidanza stessa, per la
madre, ma soprattutto
per il feto legati al fatto
che questa carenza si
associa ad una insufficiente o inappropriata produzione di ormoni tiroidei.
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Nel mondo abbiamo zone con diversi gradi di carenza iodica, abbiamo zone quelle in verde di
iodio sufficienza, l’America, parte dell’Europa, parte dell’Asia, i paesi scandinavi, abbiamo poi
zone come l’Italia, la Cina, parte dell’Europa, dell’Africa in cui abbiamo una deficienza iodica
lieve e poi ovviamente le zone rosse dove il problema è più importante e poi addirittura zone
blu, in Africa, dove carenza iodica è molto molto ridotta.
La carenza di iodio in effetti rappresenta uno dei problemi più gravi di salute pubblica perché
ha un impatto generalizzato e con una serie di problemi che interessano molte persone nella
popolazione. Normalmente noi lo iodio lo prendiamo anche dall’aria se siamo in vicinanza del
mare, o con l’alimentazione con sostanze vegetali o animali cresciute o allevate in zone dove
ovviamente è presente iodio, con l’acqua e poi con l’utilizzo del sale marino. Abbiamo una
serie di fonti da cui è possibile ottenere dello iodio, cibi vegetali e di origine animali: latte,
prodotti ittici, uova (ne contengono perché nei mangimi degli animali viene spesso
addizionato iodio), acqua, e oggi abbiamo poi un sacco di altre fonti, come conservanti,
coloranti che contengono iodio e farmaci.
I fabbisogni giornalieri di iodio sono:
nell’adulto 150μG/die;
nelle donne in gravidanza e allattamento 250μg/die;
nei bambini variano in base alle dimensioni corporee.
Se da un lato la carenza iodica è un problema, attenzione anche all’eccesso: un’introduzione di
iodio superiore ai 500μg/die può bloccare la funzione tiroidea, poi grazie all’effetto di
scappamento la tiroide riesce a riprendersi, ma questo non sempre è possibile.
La mancanza di iodio determina un’alterazione nella sintesi di ormoni tiroidei e questa ridotta
produzione di ormoni tiroidei attiva la produzione di TSH; in realtà non si misura un aumento
del TSH perchè probabilmente ne vengono sintetizzate forme metabolicamente più attive che
vanno a stimolare la tiroide, soprattutto l’aspetto proliferativo con quindi iperplasia della
ghiandola. In effetti nella prima fase di carenza iodica si osserva un aumento di volume legato
alla proliferazione; nella seconda fase, necessaria peraltro per compensare questa ridotta
produzione di ormoni tiroidei, questo stimolo cronico determina la formazione di noduli che
molto spesso si associa ad una eccessiva produzione di ormoni tiroidei per cui
fondamentalmente si ritorna alla condizione di base. A questo punto l’iperstimolo termina ma
oramai il danno è fatto: la tiroide si è ingrandita ed i noduli si sono formati.
Se si considera una popolazione esposta ad un certo grado di carenza iodica, non tutti si
ammalano e questo probabilmente è legato al fatto che abbiamo soggetti che sono in grado di
compensare questa carenza e soggetti che invece non ne sono in grado; in quelli che riescono a
compensarla, in realtà, la carenza iodica non si traduce in una iperplasia ma, talvolta,
semplicemente in una ipertrofia cellulare. Quelli che hanno un difetto nell’utilizzazione dello
iodio e nella capacità di sintetizzare gli ormoni tiroidei sono quelli in cui abbiamo uno
sviluppo dell’iperplasia e questo processo di iperstimolazione si traduce in proliferazione, si
può tradurre poi in mutagenesi può determinare lo sviluppo all’interno della tiroide di cloni
cellulari con particolari mutazioni che poi risultano nella formazione di noduli, che possono
essere funzionalmente iperattivi oppure funzionalmente ipoattivi.
Ci sono scintigrafie dalle quali si vedono queste tiroidi che formano gozzi e praticamente
abbiamo una forte eterogeneità in queste cellule che proliferano, cellule che captano in
maniera eccessiva lo iodio e che quindi sono probabilmente predisposte a produrre eccesso di
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ormoni e cellule che captano di meno e questa eterogeneità poi deriva il quadro del gozzo
multi nodulare con noduli che possono essere iperfunzionanti, associati a noduli che possono
essere ipofunzionanti.
In realtà la carenza iodica nelle zone come la nostra si traduce soltanto in gozzo, ma laddove la
carenza iodica è più grave possiamo avere tutta una serie di altre conseguenze sul feto, in
termini di una mortalità prenatale o perinatale, lo sviluppo del cosiddetto cretinismo
endemico: nel neonato possiamo avere un ipotiroidismo neonatale poi possiamo avere tutta
una serie di patologie e di conseguenze per l’esposizione a questa grave carenza iodica e della
alterazione degli ormoni tiroidei che ne consegue e poi si ripercuotono nell’adolescente e
nell’adulto in termini di ritardo mentale, disturbi neuropsichici, deficit intellettivi. Non è solo
gozzo, ma laddove la carenza iodica è grave, impatta sulla produzione di ormoni tiroidei in
momenti importanti dello sviluppo e della crescita con tutta una serie di altre conseguenze che
poi hanno un impatto sulle diverse fasi della vita.
Dati dell’OMS indicano che 1/3 della popolazione mondiale è esposta a carenza iodica, 600
milioni dei soggetti nel mondo sono portatori di gozzo, 5-6 milioni di soggetti affetti da
cretinismo, da quella che è la conseguenza più nefasta. La carenza iodica rappresenta una delle
cause di ritardo mentale che possono essere prevenute. In Italia siamo in condizione generale
di carenza iodica di tipo lieve, quindi non un problema grosso, ma un problema che impatta
sulla tiroide.
Come correggiamo la carenza iodica? Possiamo farlo utilizzando gli integratori, ma il modo più
semplice, più economico, quello che ci permette di arrivare a tutti, è quello di invitare tutti ad
utilizzare il sale iodato. Quel poco (non bisogna consumare un eccesso di sale perchè ha delle
conseguenze negative su apparato cardiovascolare) sale che noi utilizziamo è bene che sia
iodato, poi laddove non può essere consumato sale o ne viene consumato troppo poco o è
necessario avere un apporto iodico più importante (quindi gravidanza e allattamento)
sicuramente il ricorso ad integratori rappresenta una strategia di prevenzione assolutamente
valida.
Esiste poi il gozzo sporadico, significa che abbiamo singoli soggetti, oppure cluster familiari, di
gozzo; le cause possono essere dei difetti nell’ambito dei geni che codificano per le proteine
coinvolte nella sintesi degli ormoni tiroidei, oppure può essere legato ad assunzione di
sostanze gozzigene e tra queste abbiamo alcuni competitori dello ioduro a livello del NIS che
ne vanno a ridurre la captazione (tra questi vanno ricordati i tiocianati che sono contenuti in
alcuni alimenti o per esempio il fumo di sigaretta libera tiocianati).
Lo sviluppo di gozzo multi nodulare può essere associato allo sviluppo di ipertiroidismo, ma
questo accadeva nel passato quando si verificavano quadri di gozzo multi nodulare tossico
(moduli tiroidei multipli funzionalmente autonomi); oggi quadri di gozzo multi nodulare
tossico sono rari e la causa più frequente di ipertiroidismo è il morbo di Basedow. Quindi il
gozzo può portare ad un quadro di ipertiroidismo (quando c’è un gozzo multi nodulare
tossico) o talvolta di ipotiroidismo, quando vi si sovrappone una tiroidite che danneggia il
parenchima normale; in quest’ultimo caso questi noduli, soprattutto se si ingrandiscono molto,
possono dare una compressione che si può anche delineare con una sindrome compressiva
mediastinica o una sindrome mediastinica, anche se, nel caso della tiroide, questa cosa è
abbastanza rara. Una sindrome mediastinica è caratterizzata dagli effetti che una lesione
espansiva alla base del collo determina sulle strutture circostanti, quindi possiamo avere
dispnea per compressione e restringimento della trachea, disfagia se abbiamo una
compressione dell’esofago, disfonia, poiché vicino alla tiroide ci passano i nervi ricorrenti
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vagali che sono un ramo motorio che vanno a innervare il laringe e quindi la motilità delle
corde vocali che hanno ruolo nella fonazione, se abbiamo un nodulo che comprime uno di
questi nervi viene scoordinata questa attività di fonazione e quindi ci può essere una
alterazione del timbro della voce (voce bitonale), fino ad arrivare alla voce rauca oppure una
afonia quindi una disfonia. In realtà nelle sindromi mediastiniche classiche la massa si sviluppa
più in basso e quindi abbiamo una compressione della vena cava e questo determina un
ristagno di sangue a monte della vena cava con lo sviluppo di un edema a mantellina. Nel caso
della tiroide i noduli non sono cosi profondi da arrivare a comprimere la vena cava ma possono
comprimere comunque grossi vasi del collo e quindi possiamo avere, come qui (slide) potete
vedere, una ipertensione giugulare di una paziente che aveva un grosso gozzo che comprimeva
i tronchi brachiocefalici venosi. C’è un segno clinico, che si usava nel passato, per vedere se vi
era gozzo: si invitava il paziente a mettere le braccia dietro la testa e questo comporta un
approfondimento del gozzo all’interno e ovviamente se ci sono vasi questi vengono compressi
e se c’è una ipertensione giugulare che compare in questa manovra è chiaro che c’è il segno di
Pendred, ma è una cosa della semeiologia classica, ora si usa direttamente ecografo.
Il problema che abbiamo quando abbiamo davanti un nodulo (maggioranza di noduli oggi
vengono scoperti incidentalmente, non ci sono più gozzi grossi o problemi di compressione) è
che il paziente vuole sapere se questo nodulo è benigno o maligno. I noduli maligni sono la
minoranza, la maggioranza sono i benigni. Come facciamo a distinguere se nodulo è benigno o
maligno? lo facciamo con i classici criteri che si usano in medicina: anamnesi e valutazione
clinica. Abbiamo una serie di fattori che possono essere associati con un minore rischio o con
un maggiore rischio, il sesso maschile è più affetto del sesso femminile da neoplasie maligne
(anche se le donne poi son molto più interessate da noduli tiroidei, ma se il nodulo ce l’ha un
maschio ha una maggiora probabilità che sia maligno), età, storia familiare, esposizione a
radiazioni ionizzanti, funzione tiroidea (se c’è ipertiroidismo ed il nodulo è funzionalmente
autonomo il rischio che sia maligno è molto basso), un nodulo che cresce associato a
malignità, disfonia o disfagia persistente si associano a malignità, una consistenza dura, un
nodulo fermo, quindi che infiltra intorno, sono elementi di malignità, ma i noduli che noi
vediamo oggi sono piccoli e molto spesso non hanno nessuna di queste caratteristiche.
Al paziente che ha nodulo a livello della tiroide si va a dosare il TSH: se il TSH è soppresso o si
ha un aumento di T3 e T4 oppure abbiamo patologia dell’ipofisi. Se il TSH è soppresso e fT4 è
alto vuol dire che c’è iperfunzione ed è probabile che il nodulo sia nodulo ad autonomia
funzionale, facciamo allora scintigrafia a siamo abbastanza tranquilli sulla natura del nodulo.
Viceversa se il TSH è normale, e quindi anche fT3 e fT4 dovrebbero essere normali, può essere
un nodulo benigno come può essere un nodulo maligno. Il TSH può anche essere utilizzato
come fattore di rischio, più alto è il TSH e più alto è il rischio di sviluppare un tumore alla
tiroide: vi è una associazione tra i livelli di TSH e i tumori alla tiroide. Questo non significa che
tutti quelli che hanno un TSH alto hanno un tumore alla tiroide, ma soggetti con il TSH alto
hanno maggior rischio di sviluppare un tumore alla tiroide, perché in effetti il questo ormone
ipofisario è un fattore di crescita per le cellule tumorali.
La tireoglobulina non serve nel workout del nodulo ma viene utilizzata come marker nei
pazienti già trattati per cancro alla tiroide per seguirli nel tempo, poi lo vedremo. La
calcitonina, invece, può avere un ruolo diagnostico: prodotta dalle cellule C o parafollicolari, se
prodotta in elevate quantità, quindi se abbiamo un nodulo, può essere un test che ci indica la
probabile presenza di un carcinoma midollare alla tiroide.
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La scintigrafia va fatta, oggi, solo se il TSH è soppresso ed è importante nello studio dei noduli
perché un nodulo che è ipercaptante o isocaptante è caratterizzato da una bassissima
probabilità di malignità, mentre un nodulo freddo ha una probabilità di malignità un po’ più
alta. Ovviamente poi non tutti i noduli freddi son maligni, ma in condizioni di non fattori di
rischio, non irradiazione, meno del 10%, circa il 5% sono maligni (dei freddi).
L’ecografia, serve per un sacco di cose, oggi la semeiotica strumentale prevale su quella
classica, l’ecografo è lo stetoscopio dell’endocrinologo, l’ecografia è utile per misurare e
individuare il nodulo all’inizio per poterlo poi seguire nel tempo, per vedere (se un primo
nodulo lo individuiamo con la palpazione) se ci sono altri noduli, ci può dare informazioni
sulle caratteristiche del nodulo, ci permette di studiare i linfonodi loco regionali e ci permette
di eseguire un ago aspirato ecoguidato.
Avremo noduli con una altissimo rischio di malignità dove l’agoaspirato va fatto sempre
appena il nodulo supera il
centimetro, avremo noduli
con rischio di malignità
inferiore in cui si può
eseguire quando il nodulo
supera un centimetro e
mezzo, due centimetri e
cosi via. Sicuramente oggi
questo è importante perché
vista l’entità di lavoro e
l’entità di pazienti che
arrivano con noduli, per
ridurre il numero di
agoaspirati, razionalizzare
la nostra azione ed essere
anche più precisi, abbiamo
degli schemi ben precisi da
seguire laddove applicare
quello che è il gold
standard della diagnostica
del nodulo che è appunto
l’agoaspirato.
L’agoaspirato si fa mettendo un aghino, si prendono delle cellule e il citologo legge (poi ci
ritorneremo) e ci da dei codici a seconda di quello che vede. Codici a cui corrispondono delle
categorie diagnostiche ben precise la cosa importante è che a ciascun codice e a ciascuna
categoria diagnostica corrisponde un rischio di malignità e ovviamente un’azione che
dobbiamo intraprendere.
1.5.2
ANAMNESI
Quella tiroidea è la patologia endocrina più frequente insieme al diabete.
Prima di tutto va stabilita la provenienza geografica del paziente perché ci sono delle zone,
caratterizzate dalla carenza di iodio, dove alcune patologie sono più comuni, tipicamente il
gozzo (oggi questa patologia è sempre meno comune perché si effettua una profilassi tramite
l'uso di sale iodato, anche se non si è obbligati all'uso di sale addizionato); tipicamente le zone
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interessate da queste patologie sono quelle lontane dal mare, come le zone interne degli
Appennini e delle Alpi.
Ovviamente è importante sapere se c'è stata in famiglia una qualche patologia tiroidea, in
particolare una neoplasia tiroidea (e in particolare il carcinoma midollare che si associa ad una
forma familiare, per cui è importante per fare diagnosi), o una qualche patologia autoimmune,
sia tiroidea che extra-tiroidea.
Bisogna poi valutare se c'è dolore a livello del collo ed eventualmente stabilirne le
caratteristiche: dolore costante, alla palpazione, alla deglutizione (che potrebbe far pensare ad
un ingrossamento della tiroide tale da determinare una compressione a livello esofageo e,
quindi, provocare disfagia); se è visibile una tumefazione ed eventualmente conoscerne la sua
evoluzione (crescita lenta o rapida?) ed indagare se è associata a dolorabilità. Classicamente il
dolore su una tumefazione a livello del collo in regione tiroidea che crescita rapidamente si
associa quasi sempre ad un’emorragia intranodulare, quindi si tratta di un nodulo tiroideo che,
per qualche motivo, va incontro ad un’emorragia, si accumula sangue all’interno del nodulo,
viene stirata la capsula e questo provoca dolore; in genere è una condizione abbastanza
comune, del tutto benigna ed il sangue tende poi a riassorbirsi. Una tumefazione che invece
cresce rapidamente, nel giro di giorni o settimane, è tipica invece del carcinoma neoplastico,
una delle neoplasie più invasive dell’organismo, ad evoluzione rapida (settimane/mesi), spesso
si presenta già con compromissione degli organi vicini tale da renderla inoperabile. Di questa
tumefazione bisogna sapere anche se provoca disfagia o cambiamento del timbro della voce
perché potrebbe esserci compressione del nervo ricorrente vagale, o dispnea (più giustificata
da un gozzo che si approfonda a livello mediastinico).
Il gozzo può associarsi anche ad un’alterazione della funzione tiroidea, quindi può essere un
gozzo ipotiroideo o ipertiroideo, o più frequentemente, eutiroideo.
Ovviamente è importante conoscere l’anamnesi del paziente anche per quanto riguarda
patologie precedenti, specialmente se ha avuto già altre patologie tiroidee, se ha subito
interventi chirurgici o l’asportazione (parziale o totale) della ghiandola, e se c’è una storia di
irradiazioni a livello del collo che spesso si associa con quadri di tiroiditi croniche.
È importante sapere se il paziente ha patologie autoimmuni perché spesso le patologie tiroidee
si associano a forme autoimmuni, vuoi endocrine o anche non endocrine; comune è
l’associazione tra Basedow e diabete mellito, celiachia, iposurrenalismo, vitiligine, anemia
perniciosa, …
Oppure possono esserci condizioni che hanno alterato la funzione tiroidea, cauando
ipertiroidismo, ed in genere si tratta di farmaci che possono dare questo tipo di alterazione, ed
oggi quello che forse è più indicato nel determinare disturbi della funzione tiroidea è
l’amiodarone, un farmaco antiaritmico molto utilizzato dai cardiologi che però può dare quadri
di tiroidite (che potranno essere sia di tipo ipotiroideo che ipertiroideo). Un altro farmaco
utilizzato abbastanza comunemente che può dare quadri di tiroidite, spesso caratterizzate da
ipotiroidismo, è l’interferone; ovviamente anche gli ormoni tiroidei alterano la funzione
tiroidea, e questi possono essere presenti in prodotti cosmetici che vengono utilizzati in modo
inconsapevole e nel tempo possono determinare un quadro di ipertiroidismo.
Va osservato attentamente anche l’aspetto fisico del paziente: la facies dice molto perché sia
nell’iper che nell’ipotiroidismo, soprattutto in quadri conclamati, la facies è abbastanza
caratteristica e presenta tipici da segni oculari.
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All’E.O. va valutata la cute, che se arrossata può essere espressione di un processo flogistico
tiroideo (ad esempio tiroidite acuta, non molto frequente in realtà), la mobilità della ghiandola
all’atto della deglutizione (in caso di patologie che determinano delle aderenze, soprattutto in
caso di grossi gozzi o neoplasie, la mobilità viene compromessa), se c’è tumefezione e di che
tipo è. La palpazione è l’altro aspetto importante dell’esame clinico: normalmente si fa
ponendosi posteriormente al paziente e con entrambe le mani si vanno a valutare i lobi della
tiroide per sentirne la consistenza, se si riesce a palpare uno o più noduli, cercare di stabilire
l’estensione della ghiandola, soprattutto nell’ambito di un gozzo diffuso, se c’è linfoadenopatia
a livello del collo (linfonodi laterocervicali o sopracaveali). Il fremito raramente si va a
ricercare: è causato, nel morbo di Basedow, quindi nell’ipertiroidismo con gozzo diffuso, al
fatto che aumenta la vascolarizzazione e può esserci una percezione di fremito alla palpazione
e all’auscultazione la presenza di un soffio, però oggi difficilmente si arriva ad avere dei gozzi
così imponenti perché si agisce precocemente con una terapia, tenendo lla patologia sotto
controllo già a partire dalle fasi iniziali.
Per capire se una ghiandola funzione di più, di meno o in maniera normale si devono andare a
dosare gli ormoni tiroidei ed il TSH, anche se in realtà, tra questi, quello più importante è il
TSH che ci informa sullo stato funzionale della tiroide. In generale abbiamo queste possibilità:
TSH aumentato:
o per ipotiroidismo primario: la tiroide non produce più T3 e T4 a sufficienza e
quindi viene meno il feedback ipotalamo-ipofisario e quindi il TSH aumenta;
o per ipertiroidismo secondario: oltre al TSH, risulteranno elevati anche gli
ormoni tiroidei;
o per un adenoma ipofisario secernente TSH: in questo caso gli ormoni tiroidei
risulteranno nella norma;
TSH basso o soppresso (<0,4-0,3μIU/ml):
o per ipertiroidismo primario: la tiroide produce più ormoni tiroidei che
realizzano un feedback a livello ipotalamo-ipofisario e quindi il TSH è basso;
o per ipotiroidismo secondario: oltre al TSH, risulteranno soppressi anche gli
ormoni tiroidei.
A volte si ricorre al test al TRH per distinguere bene se ci troviamo di fronte ad un quadro di
ipotiroidismo secondario o terziario; il test consiste nella somministrazione di TRH cui segue il
dosaggio del TSH: se il deficit è a livello ipofisario non ci sarò risposta del TSH (ipotiroidismo
secondario), cosa che si verificherà, invece, in caso di deficit a livello ipotalamico
(ipotiroidismo terziario).
A livello laboratoristico è possibile dosare anche gli anticorpi anti-tiroide, classicamente gli
anticorpi anti-tg, gli anticorpi anti-TPO (specifici della tiroidite di Hasimoto) e gli anticorpi
anti-recettore del TSH (TRAb, specifici del morbo di Basedow). È utile anche la
determinazione della calcitonina (nel caso dei noduli tiroidei quest’ormone è un marker di
carcinoma midollare della tiroide) e della tireoglobulina (di per sé non ha un valore rilevante
se misurata in maniera non finalizzata, ma risulta utile nel follow-up dei pazienti che hanno
subito tireodectomia per un carcinoma differenziato).
La funzione tiroidea va valutata quando si ha un gozzo, dei noduli, dei sintomi suggestivi di
ipo o di ipertiroidismo, però anche in caso di:
Aritmie cardiache (sia iper che ipotiroidismo),
Alterazioni ematochimiche (ipotiroidismo) quali
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o
Iperprolattinemia (l’ipotiroidismo provoca aumenta della secrezione di TRH a
livello ipotalamico che determina, oltre al rilascio di TSH, anche il rilascio di
PRL);
o Ipercolesterolemia;
o Iponatriemia (l’ipotiroidismo può dare una sorta di diluizione, e quindi una
iposodiemia relativa);
o Aumento della CK (creatin chinasi);
o Aumento della LDH (lattato deidrogenasi);
Ipercalcemia (ipertiroidismo),
Aumento della fosfatasi alcalina (ipertiroidismo),
Aumento degli enzimi epatici (ipertiroidismo).
Spesso l’ipotiroidismo può essere causa di fenomeni quali turbe psichiche, tendenza
all’abortività e compromissione del corretto sviluppo embrionale (specialmente nelle prime
settimane di gestazione).
Si può nascere con l’ipotiroidismo, per esempio per agenesia della ghiandola: durante la
gravidanza era coperto dagli ormoni materni, ma dopo la nascita va incontro ad ipotiroidismo;
questa è una condizione molto grave perché l’ipotiroidismo congenito dà luogo a cretinismo,
ossia a compromissione delle funzioni cerebrali e dell’accrescimento in maniera sostanziale.
Oggi, grazie allo screening neonatale tramite dosaggio alla nascita di TSH e T4, non si
verificano più casi di cretinismo infantile perché, eventualmente, viene impostata una terapia
sostitutiva.
1.5.3
TECNICHE DIAGNOSTICHE
Oggi quando si fa diagnosi di patologia tiroidea l’esame richiesto è il TSH reflex (TSH-r): il
laboratorio dosa il TSH, se il TSH è normale il soggetto viene definito eutiroideo, mentre se il
TSH è alterato allora si procede automaticamente al dosaggio degli ormoni tiroidei per capire
se si tratta di ipo o ipertiroidismo primario o secondario. Il valore del TSH negli eutiroidei
varia in un range compreso tra 0,4μIU/ml e 4μIU/ml, ma la maggior parte dei pazienti si
colloca tra 0,4μIU/ml e 2μIU/ml, quindi quando si vedono valori di TSH di 3,5μIU/ml bisogna
iniziare a sospettare che la ghiandola potrebbe iniziare a zoppicare, quindi va valutato il
sospetto di ipotiroidismo o di tiroidite. Gli anticorpi anti-perossidasi (anticorpi anti-TPO) sono
specifici per le tiroiditi autoimmuni, gli anticorpi anti-tireoglobulina (anticorpi anti-tg)
vengono dosati nel follow-up del carcinoma differenziato operato e trattato con radioiodio, ed
invece gli anticorpi anti-recettore del TSH sono specifici per il morbo di Basedow.
L’ecografia è una tecnica molto utile per la diagnosi di tireopatia perché permette di stabilire
con precisione la dimensione della ghiandola (e quindi la presenza o meno del gozzo), la
struttura (se è omogenea o disomogenea, ed in questo caso se lo è in maniera diffusa oppure in
maniera circoscritta), la presenza e le caratteristiche di linfonodi cervicali. In caso di noduli
troppo grandi o di gozzi per cui ci sono dei sintomi di tipo compressivo o si hanno spostamenti
degli organi circostanti può essere utile eseguire indagini radiografiche quali RMN o TC.
In caso di sospetto di nodulo maligno diagnosticato tramite ecografia si effettua agoaspirato e
diagnosi citologica, che risulta fondamentale per definire le caratteristiche istologiche della
neoformazione.
Anche la scintigrafia viene in aiuto nell’effettuare diagnosi, oggi sostanzialmente per le
patologie ipertiroidee perché ci aiuta a capire se quel nodulo è suscettibile o meno a terapia
con radioisotopi.
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1.5.4
CLASSIFICAZIONE
Come classificazione morfologica, il gozzo può essere diffuso o uninodulare o multinodulare,
ed base alla funzione il gozzo può essere ipotiroideo, eutiroideo o ipertiroideo. I gozzi non
tossici erano quelli più diffusi e causati da una carenza di iodio, oggi se ne vedono sempre
meno; si distinguono inoltre gozzi endemici e non endemici, cioè che hanno una certa
frequenza nell’ambito della popolazione: in generale, il gozzo, per essere definito endemico,
deve presentarsi in almeno il 5-10% della popolazione, altrimenti viene definito non endemico.
La causa primaria di questi gozzi è la carenza di iodio, c’è una ridotta secrezione di ormoni
tiroidei associata ad alti livelli circolanti di TSH che determina una continua stimolazione
ghiandolare che provoca un aumento di volume e di vascolarizzazione della ghiandola. Ci sono
poi delle sostanze che possono determinare il gozzo (ovviamente a parte i tionamidi, farmaci
per il trattamento dell’ipertiroidismo), e per questo vengono dette gozzigene, primo tra tutti il
litio, utilizzato per il trattamento di alcune forme di patologia psichiatrica, e poi degli alimenti
ricchi di tiocianati. Alcuni gozzi possono essere gli esiti di una tiroidite: raramente nel caso di
una tiroidite cronica di Hasimoto, più frequentemente nel caso di una tiroidite subacuta.
1.5.5
CLINICA
Per quanto riguarda la clinica bisogna valutare se è presente o meno alterazione della funzione
tiroidea, e poi bisogna verificare l’aspetto locale, ossia se l’aumento di volume della ghiandola
determina alterazioni a livello degli organi circostanti (disfagia, disfonia, dispnea). Per la
diagnosi l’ipotiroidismo può essere primario, subclinico, conclamato, …; l’ecografia permette di
stabilire accuratamente le dimensioni della ghiandola e, se necessario, si può ricorrere ad una
scintigrafia. Generalmente i noduli iperfunzionanti sono benigni, quasi sempre, anche se nel 57% dei casi può nascondere un caso di neoplasia differenziata, quindi carcinoma follicolare o
papillare. La terapia nel caso del gozzo ipotiroideo è farmacologica e consiste nella
somministrazione di levotiroxina (50-70μg/die); in questo caso la terapia viene definita
sostitutiva (a differenza della terapia soppressiva, utilizzata comunemente in passato, che
prevedeva dosi elevate di levotiroxina tali da indurre soppressione della secrezione di TSH), e
determina il rientro dei valori di TSH nei parametri di normalità (indice di dose efficace per il
trattamento), riducendo lo stimolo tiroideo e sia il gozzo che i noduli possono non aumentare
di volume e, possibilmente, anche regredire. Se il gozzo ha dimensioni eccessive ed ha
conseguenze di tipo compressivo allora si procede anche con la terapia chirurgica
(emitireodectomia o tireodectomia totale).
1.5.6
FISIOPATOLOGIA
Gli ormoni tiroidei hanno, tra le tante funzioni, il compito di aumentare il metabolismo basale,
e questo si verifica in tutti i tessuti, associandosi ad alterazioni del metabolismo glucidico
(glicogenolisi e neoglucogenesi), lipidico (lipogenesi e lipolisi, aumenta il metabolismo del
colesterole) e proteico (anabolismo muscolare); a livello cerebrale gli ormoni tiroidei svolgono
un ruolo fondamentale, specialmente alla nascita, dove partecipano alla modificazione
morfofunzionale. Effetti rilevanti sono svolti anche a livello cardiovascolare dove, tramite la
mediazione dei recettori adrenergici, si ha sensibilizzazione all’effetto delle catecolamine. A
livello dell’osseo gli ormoni tiroidei sono in grado di stimolare sia gli osteoclasti che gli
osteoblasti ma, in eccesso, stimolano prevalentemente gli osteoclasti, determinando un quadro
di impoverimento osseo con osteopenia ed osteoporosi. A volte all’ipotiroidismo si associano
quadri di anemia causata da deficiente assorbimento di ferro e/o vitamina B12.
In caso di ipotiroidismo si ha ridotto metabolismo basale, ridotto consumo di O2, un lieve
miglioramento della sensibilità insulinica (in parte perché la degradazione dell’insulina viene
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ridotta, in parte perché diminuisce l’assorbimento intestinale di glucosio a causa della ridotta
motilità gastrica), un aumento del colesterolo e dei trigliceridi, un incremento della sintesi dei
mucopolisaccaridi (che svolgono un ruolo fondamentale nella genesi del mixedema). Un
aspetto importante è la maggiore sensibilità al freddo, con cute fredda e secca, gli annessi
cutanei spesso sono compromessi, i capelli possono essere secchi, opachi, possono cadere,…
Abbastanza tipico è anche il gonfiore del volto, dovuto all’accumulo di mucopolisaccaridi, con
edema periocupalre, palpebrale, restringimento della rima oculare, e questo configura la tipica
faces mixedematosa; la lingua spesso è ingrossata, con interessamento di faringe e laringe e
cambiamento del tono della voce. Possono esserci alterazioni neuropsichiche e muscolari che
si manifestano con rallentamento delle funzioni intellettive, apatia, sonnolenza, astenia,
rallentamento dei riflessi osteo-tendinei; alterazioni cardiovascolari hanno a che fare con una
ridotta produzione di ormoni tiroidei (che hanno un effetto cronotropo, inotropo positivo) con
conseguente bradicardia e complessi ventricolari bassi, ipotensione sistolica e diminuzione
della pressione differenziale (tutto il contrario di quello che avviene in caso di ipertiroidismo),
oltre che causare cardiomegalia. Si manifesta stipsi (per alterazione della peristalsi), alterazioni
della sfera sessuale (impotenza ed amenorrea), deficit neuro-psichici, ritardo della crescita
(nanismo disarmonico) e ritardo puberale.
Una causa importante di ipotiroidismo è la tireodectomia totale, cui deve seguire la terapia
sostitutiva; le forme primarie sono dovute, invece a patologie tiroidee.
Nel caso di iposurrenalismo, anche latente, iniziare una terapia sostitutiva con ormone tiroideo
potrebbe far precipitare in una condizione di iposurrenalismo conclamato (perché si ha
accelerazione del catabolismo del cortisolo residuo); per questo nella pratica clinica quello che
si fa prima di iniziare una terapia con levotiroxina è effettuare uno screening per altre
patologie autoimmuni, tra queste anche l’ipocorticosurrenalismo e si usa dosare gli anticorpi
anti corteccia surrenalica.
Il coma mixedematoso è un evento molto grave con compromissione importante degli organi
fondamentali quali cuore, polmone, per cui i pazienti vengono trattai in terapia intensiva, e la
cui terapia è la somministrazione e.v. di ormone tiroideo (o in alternativa tramite SNG) e di
cortisolo.
1.6 IPERTIROIDISMO
L'ipertiroidismo è definito come una sindrome clinica comune a diverse malattie tiroidee
determinata da un eccesso di ormoni tiroidei circolanti. Per fare diagnosi di ipertiroidismo ci
servono tre elementi: la concentrazione degli ormoni tiroidei, fT3 e fT4, e quella dell'ormone
ipofisario TSH. Mettendo insieme queste tre componenti possiamo avere due tipi di
ipertiroidismi da un punto di vista clinico: la forma clinicamente manifesta, in cui si incontra
un incremento del fT3 e del fT4 e una riduzione del TSH e la forma subclinica, in cui troviamo
solo la riduzione del TSH (è molto sensibile perché il TSH fa la media degli ultimi 40 giorni dei
livelli di ormoni tiroidei circolanti) con gli ormoni tiroidei ancora normali.
Da un punto di vista della causa dell'ipertiroidismo possiamo riconoscere tre grosse categorie:
la forma primitiva, legata proprio alla tiroide; la forma secondaria legata ad ipotalamo e ipofisi;
la forma iatrogena.
Nelle forme primitive la causa molto importante, che rientra nell'ambito delle tiroiditi
autoimmuni, è la malattia di Graves-Basedow (in Italia si usa più Basedow e all'estero Graves,
volutamente sono stati messi entrambi i termini). Un'altra causa invece è un nodulo isolato
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della tiroide che, svincolato dalla regolazione del TSH, comincia a diventare autonomo, cioè
produce in maniera autonoma più ormone tiroideo. Questo è l'adenoma tossico di Plummer, o
gozzo nodulare tossico. Qualche volta i noduli sono più di uno e lavorano tutti più del
normale. In questo caso parliamo di gozzo multinodulare tossico, quando più noduli sono
autonomi. Come facciamo a differenziarli? In questi casi è opportuna la scintigrafia, è una delle
poche indicazioni della patologia tiroidea in cui ancora si usa la scintigrafia. Dando dello iodio
radioattivo γ-emittente e andando a captare con una specie di sonda le captazioni che arrivano
alla tiroide si fa una mappa scintigrafica della ghiandola. Quindi nel caso dell'adenoma tossico
vediamo una palla ipercaptante e il resto della tiroide che non capta. Nel caso del gozzo
multinodulare vediamo più aree ipercaptanti.
Un'altra causa che rientra sempre nell'ambito degli ipertiroidismo, è la tiroidite post-partum:
in gravidanza la donna acquista un'immunotolleranza perché porta con sé qualcuno/a che ha
un bagaglio genetico diverso del 50%. Di conseguenza c'è questo periodo di 9 mesi di
immunotolleranza che si paga nel post-partum perché il sistema immunitario riprende
l'attività con vivacità. Una delle possibili conseguenze è la tiroidite post-partum che comincia
di regola 4-6 mesi dopo il parto e può essere caratterizzata sia da ipertiroidismo che da
ipotiroidismo. Sono forme fortunatamente transitorie, raramente si tratta poi di una tiroidite
cronica. Per qualche mese si ha questa situazione che grazie alla terapia medica si riesce a
controllare.
Un'altra causa di ipertiroidismo è una forma parzialmente distruttiva per la tiroide, è la
tiroidite subacuta virale di De Quervain.
Andando alle forme secondarie, tra esse c'è il TSH-oma, l'adenoma dell'adenoipofisi che
produce TSH (adenoma ipofisario TSH secernente). È rarissimo, però va considerato.
Abbiamo poi una serie di cause di ipertiroidismo legate alla pratica medica (forma iatrogena).
La causa più comune è se viene sbagliato il dosaggio della L-tiroxina, è un ipertiroidismo
causato da un eccesso di terapia. Altre cause possono essere dei composti e dei farmaci ricchi
di iodio. Un esempio è l'amiodarone (dal nome indica che contiene tanto iodio): è il più
utilizzato in cardiologia per prevenire la fibrillazione atriale. Esso tende a depositarsi nel
tessuto adiposo e se scatena una tireotossicosi quest'effetto può durare anche per alcuni mesi
perché il metabolismo della cellula adiposa è molto lento. Sono situazioni piuttosto complesse
che si trattano con la terapia corticosteroidea, oltre alla sospensione dell'amiodarone.
Un'altra causa di ipertiroidismo può essere l'uso di Somatoline nelle donne con cellulite,
questo contiene T3. Soprattutto se c'è tireopatia autoimmune è meglio evitare; anche se
sembra che funzioni da un punto di vista estetico ma ha questo effetto sulla tiroide.
Poi c'è una forma factitia, cioè se una persona all'insaputa del personale sanitario assume
compresse con ormone tiroideo. Anni fa, quando c'era la leva militare obbligatoria, questo era
un tentativo per farsi esonerare, perché alla visita medica si avevano frequenze cardiache di
120-130 battiti a riposo. Era facilmente svelabile perché basta fare il dosaggio di TSH, T3 e T4:
TSH è soppresso e T3 e T4 sono elevati. Con la scintigrafia tiroidea si vede che la tiroide non
capta perché soppressa dalla terapia esterna e si svela il trucco. Può capitare anche in altre
situazioni quindi è una cosa che deve essere considerata.
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1.6.1
1.6.2
MANIFESTAZIONI CLINICHE DELL’IPERTIROIDISMO
Perdita di peso (conosciuta anche dai pazienti), in effetti il calo ponderale c'è e riguarda
sia la massa grassa che la massa magra perché gli ormoni tiroidei sono proteolitici
quindi si perde anche tanta massa muscolare, per questo si possono avere mialgie
Tachicardia
Sudorazione
Insonnia
Iperriflessia, opposto dell'ipotiroidismo in cui ricercando il riflesso patellare questo è
assente, qui invece è piuttosto evidente
L'inferno tiroideo, cioè un aspetto all'EcoColorDoppler della tiroide che è causato
dall’ipervascolarizzazione. Normalmente la tiroide è caratterizzata da picchi di flusso
arterioso intorno a 20-25 cm/s. Nel Basedow in cui c'è questa iperstimolazione i picchi
raggiungono anche 80-100 cm/s; la velocità è quindi elevata e tutta la ghiandola è
molto vascolarizzata. Quando si mette il ColorDoppler si vede un'immagine come se ci
fossero tutte fiamme; così da un punto di vista iconografico è stato descritto in maniera
enfatica come “inferno tiroideo”
Un altro sintomo dell'ipertiroidismo da non sottovalutare è il nervosismo. C'è
un'instabilità emotiva legata a un eccesso degli ormoni tiroidei, si passa dalla crisi di
pianto al riso poco giustificato
I tremori sono dimostrabili con la classica prova del foglio. Si fanno aprire tutte e due le
mani, con gli occhi chiusi (così il paziente non controlla visivamente), si mette il foglio
sopra e si vede il tremore
Intolleranza al caldo: avvicinandosi al paziente con la mano (a 3-4 cm) si sente calore,
come se ci si avvicinasse a un termosifone. Tutte le captive proteins dei mitocondri
sono attivate e quindi c'è la termogenesi, che è causa di dimagrimento: è qui infatti che
i substrati energetici vengono bruciati con la fosforilazione ossidativa e si perdono le
energie depositate
Ipereccitabilità: il paziente ha una carica d'ansia elevata, non fa parlare, interviene, si
vede che è attivo
Modificazione del carattere: i pazienti sono nervosi e intrattabili (detto da familiari)
Un sintomo molto importante soprattutto nell'anziano è la diarrea, può essere l'esordio
della malattia (molti lo capiscono dopo aver già fatto esami parassitologici delle feci,
colonscopia). C'è infatti una perdita della peristalsi intestinale, un esordio soprattutto
in età avanzata è la diarrea; magari dall'essere stitico si cominicia a avere problemi
opposti
La pressione arteriosa aumenta: aumenta soprattutto la sistolica quindi abbiamo un
incremento della pressione differenziale. La diastolica può essere anche normale, la
sistolica aumenta perché aumenta la gittata cardiaca
Si può avere anemia ma non è importante
Nei casi di tossicosi grave si va incontro a scompenso cardiaco
Gli ormoni tiroidei facilitano l'eliminazione del colesterolo, LDL, perché fanno
esprimere i recettori per le LDL: quindi nell'ipertiroidismo la colesterolemia è sempre
bassa
Infine abbiamo l'esoftalmo.
MORBO DI BASEDOW
La malattia di Graves-Basedow è una patologia autoimmune caratterizzata dal fatto che vi sono
degli anticorpi che stimolano i recettori del TSH chiamati TRAb (thyroid receptor
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autoantibodies); la loro struttura è tale da attivare i recettori del TSH agendo come se fossero
TSH. Gli anticorpi vengono prodotti in grandi quantità, in maniera continua, non c'è nessun
feedback retroattivo come avviene normalmente. L'ipertiroidismo è veramente importante, si
può andare incontro anche a quadri di tireotossicosi da Basedow che richiedono il ricovero
ospedaliero.
Quali sono i cardini di questa patologia? Il gozzo è importante dato che normalmente la
tiroide è un po' aumentata di volume. L'esoftalmo è una patologia associata e riconosce una
patogenesi di tipo autoimmune, dovuta alla produzione di mucopolisaccaridi nello spazio
retroculare per cui il globo oculare viene spinto in avanti. Abbiamo poi tachicardia e altri segni
di ipertiroidismo legati all'eccessiva produzione di ormoni tiroidei. Un'altra caratteristica
clinica interessante del Basedow è quella di avere periodi di accensione e periodi di remissione.
Prima di decidere se trattare in maniera definitiva con radioiodio o con tiroidectomia conviene
aspettare perché ci sono periodi in cui è attivo, poi per dieci anni è tranquillo, poi riparte e così
via. È una patologia quattro volte più comune nel sesso femminile rispetto al maschile.
La terapia si basa sull'uso di farmaci che rallentano la sintesi di ormoni tiroidei, come il
metimazolo o altri farmaci che controllano l'attività delle catecolamine. Gli ormoni tiroidei
infatti sensibilizzano il recettore β-adrenergici, quindi un β-bloccante aiuta a controllare la
frequenza cardiaca e altri sintomi. La terapia definitiva come detto precedentemente, può
essere l'uso dello iodio radioattivo o della chirurgia. Sono entrambi efficaci, ovviamente lo
iodio radioattivo è più comodo da usare, ma ha come effetto da soppesare bene il rischio che il
problema dell'esoftalmo continui o addirittura si aggravi dopo il radioiodio. Questo perché, per
quanto i follicoli siano stati distrutti, il tessuto tiroideo rimane lì da un punto di vista
antigenico, la malattia da un punto di vista antigenico è presente e quindi anche
l'autoimmunità che comporta la produzione di mucopolisaccaridi retroculari è presente e si
può peggiorare l'esoftalmo. Infatti la decisione viene presa in base alla presenza o assenza di
esoftalmo.
Il professore racconta di aver avuto due casi in cui la produzione oculare era tale che il bulbo
oculare è uscito fuori, il paziente l'ha preso con le mani e l'ha rimesso dentro. Un'altra
caratteristica degli occhi dell'oftalmopatia basedowiana è il lagoftalmo, cioè le palpebre
rimangono aperte, spiritate. E poi c'è chemosi, infiammazione, quindi un quadro comune, con
edema dei muscoli periorbitali. È una situazione abbastanza di disagio per i pazienti.
1.7 TIREOTOSSICOSI
Tra gli effetti principali dell’eccessiva produzione di ormoni tiroidei ne annoveriamo uno
molto importante che è quello della termogenesi, non entriamo in dettagli, ma
sostanzialmente l'organismo risponde all'aumento di metabolismo basale con una serie di
meccanismi per dissipare calore come la vasodilatazione: questo fa sì che il calore sia
omogeneamente distribuito nei tessuti, in particolare negli arti. La cute sudata, calda e umida è
una caratteristica dell'ipertiroidismo, quindi il paziente che ha cute calda, sudata e
sudorazione calda, va screenato per l'ipertiroidismo. Si differenzia molto dalla situazione in cui
si ha una ipersecrezione adrenergica, in cui si ha cute fredda, pallida e la sudorazione è fredda.
Da qui deriva l'intolleranza al caldo dei pazienti, riferita spesso anche all'esordio della malattia:
aspetto molto importante per a diagnosi.
Sono presenti anche altri fenomeni collegati all'ipertiroidismo: perdita di capelli, capelli fini
che tendono a cadere (di solito però si riscontra nel caso di malattia avanzata). Un altro
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interessamento della tireotossicosi è quello oculare, questo interessamento può essere sotto
forma di pseudoesoftalmo, con crescita e proliferazione del tessuto retrorbitale che determina
allargamento della rima palpebrale e aspetto a “sguardo sbarrato” tipico dei soggetti
ipertiroidei; l’ammiccamento si riduce e, per le rime palpebrale allargate, c'è il rischio di una
esposizione continua della sclera e quindi irritazioni sclerocorneali. Ci sono anche segni clinici,
riguardanti i movimenti delle palpebre.
Questo è lo pseudoesoftalmo, mentre il vero esoftalmo lo vediamo solo nella malattia di
Basedow, che pone molti problemi nel trattamento e risoluzione (l'esoftalmo vero è presente
nel 50% dei casi di Basedow). L'occhio nella malattia di Basedow è interessato in maniera più
importante e dà luogo quindi all'esoftalmo vero.
Le altre conseguenze cliniche dell'eccesso di ormoni tiroidei sono le conseguenze nervose
neuromotorie: i pazienti lamentano nervosismo, sono irrequieti; la stanchezza è dovuta al fatto
che si perde anche la massa muscolare e si ha insonnia. Questi pazienti hanno caratteristiche
come l'essere logorroici, cambiano discorso e hanno sempre un costante stato ansioso. Quindi
non sono dei segni specifici di ipertiroidismo, ma in presenza di segni di questo tipo dobbiamo
sempre pensare ed escludere un eventuale produzione in eccesso di ormoni tiroidei. A livello
motorio i pazienti presentano ipercinesia, movimenti rapidi e nervosi, debolezza muscolare e
tremori, che sono molto fini e soprattutto si verificano alle mani (aspetto che va valutato in
questi pazienti: si fanno stendere le braccia con dita allargate e si vede bene il movimento
ponendo un foglio di carta sulle mani). Dal punto di vista neurologico i riflessi osteo-tendinei
sono generalmente esaltati, mentre sono ridotti nel caso dell'ipotiroidismo.
Un aspetto molto importante è l'effetto sul sistema cardiovascolare, il circolo che viene a
stabilirsi è di tipo iperdinamico: vi è un aumento della gittata cardiaca e della gittata sistolica,
si ha una riduzione delle resistenze periferiche totali, quindi abbiamo un circolo caratterizzato
da un aumento della pressione differenziale: aumenta la sistolica e si riduce la diastolica. Se si
riducono le resistenze aumenta la frequenza cardiaca per due motivi: sia perché l'ormone
stesso ha un'azione cronotropa positiva e sia, in parte, a causa del calo delle RPT cui fa
riscontro un aumento della frequenza di tipo riflesso. Molto importante è anche il ruolo delle
catecolamine, tant’è che i β-bloccanti migliorano molto i sintomi in particolare quelli
cardiovascolari.
Vediamo uno schema molto ben fatto che spiega i meccanismi fisiopatologici che portano a un
aumento del circolo: vediamo come si possono instaurare le aritmie, come aumento della
stimolazione dei tessuti di conduzione e in particolare aritmie sopraventricolari, extrasistoli,
tachicardia parossistica e la fibrillazione atriale: quando c'è una fibrillazione atriale va escluso
che ci sia un eccesso di ormoni tiroidei, che in molti casi può essere causa di fibrillazione: non
sarà quindi una malattia di tipo prettamente cardiologica: molto importante.
Ovviamente se la patologie non viene trattata si possono avere dei quadri di interessamento
cardiaco molto importante, con sofferenza cardiaca ad alto rischio (aritmie non solo sopra ma
anche sottoventricolari) che porta ad un aumento di sindrome coronarica, angina e ad
aumentato rischio ischemico. Questo ad esempio, tornando alla diagnosi differenziale è
importante perché ad esempio quando c'è la fibrillazione la terapia dipende dalla frequenza
cardiaca: se la fibrillazione atriale senza alta pressione è ben tollerata (anche se aumenta il
rischio di embolia) si fa una semplice terapia anticoagulante; ma se la fibrillazione atriale
contestuale a una tachicardia importante con frequenza sui 150bpm diventa intollerabile dal
punto di vista dinamico (dipende dal soggetto) perché può portare a sincopi e a altre
manifestazioni gravi. Va quindi trattata e la prima cosa da fare è abbassare la frequenza
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cardiaca, dopo si stabilisce la terapia per riconvertire la fibrillazione in ritmo sinusale. Una
terapia molto usata in passato ma anche ora è la digitale. In caso di una fibrillazione dovuta
alla tireotossicosi l'effetto della digitale è molto ridotto, mentre il paziente risponde molto
bene al β-bloccante.
Parte della funzione tiroidea è quella di sensibilizzare il tessuto cardiaco all'effetto adrenergico,
quindi il β-bloccante è la terapia preferenziale.
Ci sono anche manifestazioni gastroenteriche, come appetito aumentato (il paziente riferisce
di mangiare molto e perdere comunque peso). Negli anziani più stesso si può però avere
inappetenza. Vi è un 'accelerazione della motilità gastroenterica con evacuo frequente e anche
diarrea non legata ad altri motivi (anche qui si può fare diagnosi differenziale tra le forme di
diarrea a e scoprirla dovuta alla tireotossicosi, oppure in persone normalmente stitiche si va
incontro a normalizzazione). Ci sono modificazioni di enzimi epatici come la fosfatasi alcalina,
che può essere un elemento di attenzione che fa sospettare in un paziente, senza altri motivi
per l'aumento di questi enzimi, un ipertiroidismo: ci sono molti aspetti clinici e di laboratorio
per sospettare ipertiroidismo.
Le lesioni ossee sono caratterizzate da riduzione della matrice e aumento del rischio di
osteoporosi.
Parliamo poi delle manifestazioni genitali: nella donna è frequente amenorrea, mentre
nell'uomo è frequente una diminuzione della libido.
1.7.1
EZIOLOGIA
Una distinzione che si può fare nell'ambito dell'eccesso di ormoni tiroidei è sostanzialmente
quella tra tireotossicosi con o senza ipertiroidismo: in caso di ipertiroidismo c'è un aumento
della produzione degli ormoni (meccanismi che aumentano la produzione) nei casi in cui non
c'è ipertiroidismo la causa più comune è il fatto che l'ormone viene liberato dalla ghiandola per
cause flogistiche: abbiamo un aumento della secrezione seguito però ( una volta finita la
riserva di ormone della ghiandola) dal ritorno all'eutiroidismo oppure anche da ipotiroidismo.
Abbiamo la tireotossicosi con e senza ipertiroidismo e ci sono anche condizioni poco comuni si
patologie ipertiroidee come: adenoma ipofisario secernente TSH (ipertiroidismo secondario),
oppure vi è una produzione di ormoni tiroidei da parte di tessuti extratiroidei, come tumori di
solito benigni e localizzati anche in altre sedi (tessuto ben differenziato e in grado di produrre
T3 e T4).
Le condizioni di tireotossicosi con ipertiroidismo sono dovute al fatto che normalmente la
ghiandola acquisisce in maniera autonoma la capacità di produrre l'ormone tiroideo, come nel
caso di noduli singoli e multipli: noduli che a un certo punto si mettono a funzionare
producendo ormone tiroidei in effetti. Diversa è la malattia di Basedow: qui abbiamo anticorpi
anti-recettore TSH che stimolano in maniera continua la ghiandola in modo da produrre
ormoni in eccesso.
Le cause primarie sono di solite le cause più comuni di ipertiroidismo. Queste forme di
ipertiroidismo primarie sono evidenziate da un eccesso di captazione del radioiodio alla
scintigrafia. Le forma di tireotossicosi senza ipertiroidismo sono caratterizzate da una ridotta
captazione e dal fatto che l'ormone viene liberato in seguito a fatti flogistici; questo tipo di
meccanismo è tipico delle tiroiditi, come la silente, la subacuta e la cronica di Hashimoto.
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Ci sono anche situazioni extratiroidee in cui l'eccesso di ormone è esogeno: la tireotossicosi
fittizia dovuta all'assunzione per esempio di Eutirox per il dimagrimento.
Ricordiamo ancora anche la possibilità di produzione endogena dovuta al fatto che possono
esserci tumori al tessuto ovarico o altri carcinomi funzionali: in queste condizioni il TSH sarà
soppresso e siccome il meccanismo è basato su una produzione primaria dell'ormone a livello
ghiandolare come abbiamo visto per l'adenoma, il gozzo o il Basedow, la captazione di iodio a
livello tiroideo sarà ridotta in questi casi: la scintigrafia permette dunque di fare diagnosi
differenziale di tireotossicosi con o senza ipertiroidismo (anche se ora si usa sempre meno
perché con ecografia e esami di laboratorio si riesce quasi sempre a fare diagnosi finale).
1.7.2
DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON IL M. DI BASEDOW
Il Basedow è la causa più comune dell'ipertiroidismo, più frequente nelle donne giovani oppure
nella fascia più avanzata, nell'anziano, in cui l'insorgenza è veloce perché gli anziani sono più
sensibili all'ormone tiroideo e quindi bastano anche piccoli aumenti per scatenare quadri
clinici. C'è anche una sorta di familiarità e ricorrenza nelle famiglie che mostrano già malattie
autoimmuni. La patogenesi è autoimmune ed è legata alla formazione di anticorpi che
stimolano il recettore per il TSH stimolando in maniera continua la tiroide. Se i livelli ematici
di TRAb (anticorpi anti-recettore TSH) sono elevati allora la diagnosi di Basedow (senza noduli
e con gozzo) è quasi certa.
Anche la patogenesi dell'oftalmopatia è autoimmune; non si conoscono bene gli antigeni ma è
sicuramente una condizione che va in maniera autonoma rispetto all'ipertiroidismo: spesso
l'ipertiroidismo si mette sotto controllo e regredisce, l'esoftalmo permane e può anche
peggiorare.
Il gozzo dal punto di vista anatomopatologico è caratterizzato dalla ghiandola ingrandita con
aumento della vascolarizzazione. Per quanto riguarda l'oftalmopatia infiltrativa vi è deposito di
tessuto retrorbitale (mucopolisaccaridi essenzialmente) che danneggio la parete retrooculare
ma anche i muscoli oculari, con compromissione della motilità.
Vedete che il gozzo è sempre presente nel Basedow (è strano il contrario) mentre
l'oftalmopatia è presente nel 50% dei casi circa, ma può manifestarsi in concomitanza della
tireotossicosi, seguirla o addirittura precederla (c'è quindi un decorso che diciamo
indipendente dell'oftalmopatia).
L'esordio può essere graduale e subdolo: nervosismo, intolleranza al caldo, iperidrosi,
palpitazioni, astenia, segni oculari (la diagnosi se ci sono è più semplici), nelle donne
amenorrea, e infine parliamo della crisi tireotossica, molto grave ma adesso si arriva presto alla
diagnosi e quindi alla terapia, dunque si vede poco.
La crisi tireotossica, come già visto con l'ipotiroidismo grave (mixedema) è grave e mette a
rischio la vita del soggetto. L'ipertiroidismo importante ha una sintomatologia imponente e
può presentarsi nel caso in cui ci siano degli interventi chirurgici, quindi il messaggio è: se uno
ha un ipertiroidismo non deve essere operato, ma messo sotto controllo un mese prima, perché
il rischio è che possa manifestare un ipertiroidismo molto più grave e marcato.
Chi deve togliere la tiroide per esempio deve essere comunque preparato, altrimenti c'è il
rischio di una crisi, con sintomi molto gravi: tachicardia, nausea vomito e delirio, quindi tutte
le manifestazioni già viste si vedono insieme in maniera amplificata sino alla perdita di
coscienza e alla morte. Questo può avvenire anche in seguito a lesioni o traumi, oltre che a
interventi chirurgici. Vediamo delle immagini sull'esoftalmo di alcuni pazienti, sono classiche:
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è facili riconoscere un paziente quando ha questo aspetto: vedete lo sguardo fisso, sbarrato, lo
sguardo di terrore? palpebre allargate, ammiccamento ridotto e bulbo oculare protrudente?
Può essere bilaterale ma anche monolaterale. Questo configura la tipica faces del Basedow.
L'esoftalmo impedisce anche la corretta chiusura delle palpebre e questo facilita l'irritazione
della cornea, quindi cheratiti e congiuntiviti (usare collirio per assicurare buona idratazione).
Oltre all'esoftalmo c'è anche l'interessamento dei nervi cranici, in particolare dell'oculomotore
a causa dell'accumulo di mucopolisaccaride che comporta un'anomalia nell'attuazione dei
movimenti oculari, con quadri di diplopia e strabismo.
Irritazione congiuntivale ed edema palpebrale comportano un quadro che può essere molto
grave dato che non c'è una terapia specifica (normalmente si usano colliri e terapia steroidea
ad alte dosi per molte settimane, una terapia impegnativa che funziona perché il meccanismo è
autoimmune). Spesso la terapia steroidea è poco efficace e si deve passare ad una terapia
chirurgica di rimozione del mucopolisaccaride.
C'è poi l'aspetto della dermopatia infiltrativa definita a buccia d'arancia per le caratteristiche
che quasi sempre è localizzata a livello delle gambe.
1.7.3
LA TERAPIA
La terapia delle tireotossicosi si basa su tre vie: farmacologica, radioiodio e chirurgica. La più
utilizzata è la farmacologica che prevede utilizzo di tionamidi che inibiscono la produzione di
ormone tiroideo. Il Metinazolo e il Propiltiouracile, sono gli unici due farmaci disponibili, ma
in Italia il Propiltiouracile è disponibile solo nelle farmacie ospedaliere sotto prescrizione
specialistica (o nelle farmacie vaticane e di san marino).
La dose del Metinazolo è 30-60mg, si inizia con 30mg, si valuta il paziente e poi si cerca di
ridurre la dose sino alla minima indispensabile. Il Propiltiouracile inibisce la conversione del
T4 in T3. Tra gli effetti collaterali di questi farmaci c'è la granulocitosi: un effetto che può
verificarsi a breve distanza dall'inizio della terapia, quindi è buona regola fare un esame ai
pazienti per valutare emocromo, formula leucocitaria, piastrine ecc.. oppure abbiamo anche
manifestazioni cutanee e in casi rari anche epatiti.
Possono essere usati anche in gravidanza (nell’ipertiroidismo che può peggiorare in
gravidanza) e devono essere utilizzati a dose minime (passano la placenta e potrebbero
provocare ipotiroidismo al feto). Il morbo di Basedow è caratterizzato da ciclicità, con fasi in
peggioramento e miglioramento dei sintomi. Questa è la terapia classica della tireotossicosi
con ipertiroidismo, ma che non funziona nelle tiroiditi: qui l'ormone è riversato ma non c'è
iperproduzione, lì la terapia si basa su β-bloccanti per ridurre la sintomatologica cardiaca.
Possono essere usati anche i cortisonici perché hanno anche loro un'azione nel ridurre la
conversione T4->T3 e lo iodio in dosi forti è in grado di inibire la produzione di ormoni
tiroidei: può essere usato per avere un'azione acuta e rapida, anche perchè i tionamidi
richiedono per fare effetto 2-3 settimane, in caso di crisi tireotossica viene molto usato lo iodio.
Per avere un rapido miglioramento dei sintomi si usano i β-bloccanti non selettivi, tipo il
Propanololo che agisce sia sui β1 che sui β2. Se il paziente non può essere trattato con un βbloccante non selettivo (asma bronchiale per esempio) si deve usare un β-bloccante selettivo,
come il Visoprololo, che hanno un importante effetto a livello cardiaca, riducendo la
sintomatologia cardiaca ma in maniera minore aiuta anche la sintomatologia neurologica
(tremore per esempio).
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Vi è anche una terapia ablativa con radioiodio o chirurgica. Il radioiodio è molto utilizzata e
valida (in Italia meno che in altri paesi, anche se si sta usando sempre più), è molto efficace,
sicura e non comporta rischi. Unica precauzione: non va utilizzata nelle donne che hanno una
gravidanza o prevedono di averla entro un anno. Negli anziani è molto efficace e in generale
l'esito è quello di una normalizzazione o più spesso un ipotiroidismo, quindi questo tipo di
terapia determina una tiroidite che dopo la somministrazione può dare anche sintomi di
dolore a livello del collo e infiammazione, ma dopo una o due settimane fa effetto riducendo la
funzione della ghiandola. Quando non funziona il radioiodio o non può essere usato e non
funziona nemmeno la farmacologica, si può usare la chirurgia con tiroidectomia parziale o
totale: il paziente va preparato prima di essere sottoposto all'intervento, oltretutto si possono
avere delle complicanza come lesione del nervo ricorrente, ipoparatiroidismo (transitorio nella
maggior parte dei casi nella prime settimane post intervento) e infine l'ipotiroidismo che
richiede una terapia sostitutiva (questo è certo ovviamente). Per quanto riguarda
l'oftalmopatia usiamo cortisonici, terapia radiante o terapia chirurgica. Il paziente con
esoftalmo deve essere valutato dall'oculista, che misura il grado di esoftalmo con
l'esoftalmometro, e si fa una valutazione completa delle lesioni e l'oculista, in accordo con
l’endocrinologo, stabiliscono la terapia più corretta, come il cortisone ecc.....
1.7.4
TIREOTOSSICOSI DA ADENOMA
Si tratta di un adenoma benigno (generalmente), quasi sempre isolato, che a un certo punto
acquisisce autonomia funzionale: fatto è che tipicamente aumenta la produzione di ormone
tiroideo e il nodulo aumentato di volume genera il gozzo, determinando una soppressione dei
livelli di TSH e quindi il tessuto circostante all'adenoma tenderà ad andare incontro ad una
sorta di inibizione funzionale, quindi rimarrà solo il nodulo che produce ormone in eccesso.
La produzione dell'ormone da parte dell'adenoma è svincolata alla produzione di TSH e dai
suoi livelli. Abbiamo la fase pretossica e la fase tossica: nella fase tossica si ha il TSH basso e gli
ormoni T3 e T4 alti, mentre nella pretossica abbiamo TSH basso e ormoni normali, il tessuto
circostante non è compromesso.
In questa situazione è molto importante la scintigrafia perché permette di evidenziare un
nodulo ipercaptante rispetto al tessuto circostante, infatti il nodulo risulta più colorato. Non è
solo importante per confermare l'ipotesi diagnostica di un nodulo iperfunzionante, ma anche
per monitorare i livelli di assorbimento di iodio da parte del nodulo e quindi anche per
valutare la possibilità di terapia con il radioiodio.
La terapia con radioiodio è una possibilità in questa patologia applicabile negli adulti e negli
anziani, ma nei giovanissimi è preferito l'approccio chirurgico e anche in questi pazienti si può
usare la terapia medica con tionamidi, anche se i risultati non sono brillanti come la
radioterapia.
1.7.5
GOZZO TIREOTOSSICO
Simile all'adenoma abbiamo il gozzo tireotossico, sostanzialmente con stesse caratteristiche,
ma abbiamo nel gozzo alcuni noduli e alcuni di questi possono attivarsi e acquisire funzione
con risultato finale praticamente identico all'adenoma.
Anche qui la scintigrafia è molto utile alla diagnosi, poiché permette di quantificare
l'ipercaptazione di iodio nella ghiandola per valutare la possibilità di usare il radioiodio, che è
importante per diagnosi e terapia. Se abbiamo gozzi molto grandi che possono dare problemi
di compressione, la terapia consigliata è quella chirurgica.
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Questa è una condizione abbastanza comune soprattutto negli anziani, che possono avere uno
o più noduli di vecchia data.
1.8 TIROIDITI
Le tiroiditi sono fenomeni infiammatori che interessano la tiroide e possono essere classificate,
in base alla loro durata, in acute (intorno ad una settimana), subacute (da 2 a 6 mesi) e
croniche.
1.8.1
TIROIDITE ACUTA
La forma acuta ha una causa batterica. È un processo infiammatorio, tipo un ascesso della
tiroide. Ci sono germi classici tipo stafilococchi, streptococchi, pneumococchi che possono
localizzarsi anche nella ghiandola tiroidea. Si localizzano di regola in uno solo dei due lobi con
un quadro settico: febbre elevata, dolore alla base del collo, brividi, si evidenzia l'ascesso da un
punto di vista ecografico, tutti i parametri della flogosi acuta sono alle stelle.
Questi batteri tendono anche a suppurare, a fare delle fistole, a volte anche cutanee,
all'esterno. Ovviamente il quadro è complicato anche da ipertiroidismo transitorio perché il
tessuto (dove c'è la tireoglobulina, deposito per gli ormoni tiroidei), che è stato invaso dal
germe, è necrotizzato e gli ormoni vanno in circolo tutti insieme e si manifesta quindi questa
tireotossicosi transitoria. Il quadro è impegnativo ma la diagnosi è facile.
1.8.2
TIROIDITE SUBACUTA
Invece la tiroidite subacuta è più subdola dal punto di vista diagnostico. È dovuta a dei virus, di
regola sono soprattutto Coxsackie virus che si localizzano all'interno della tiroide. Qui c'è
un'attivazione di linfociti, macrofagi, si formano dei granulomi.
La patologia si chiama anche tiroidite subacuta granulomatosa perché istologicamente si
vedono dei granulomi, cioè accumuli di istiociti, macrofagi, cellule giganti. Si hanno delle aree
di fibrosi e successivamente si va incontro a degenerazione follicolare.
Il processo dura 2-6 mesi, a volte, in casi eccezionali, anche un anno. Un'altra cosa
caratteristica è che è migrante, può passare da un lobo a un altro lobo, da un lato guarisce e va
nell'altro perché il virus trova un'altra sede di localizzazione.
Per quanto riguarda la clinica a volte l'inizio è brusco con febbre, dolore e tumefazione della
ghiandola. Quando si hanno febbre e dolore al collo la prima cosa che si pensa, perché è la più
comune, è la faringite. Spesso i pazienti con tiroidite virale vengono da terapia antibiotica per
sospetta faringite. In realtà il faringe sta dietro e più su.
Come si fa diagnosi? Palpando la tiroide, che come sappiamo sta alla base del collo, il paziente
sente forte dolore; se ne accorge anche perché ha dolore quando mangia, l'esofago è lì vicino.
Quindi abbiamo dolore alla palpazione e deglutizione dolorosa. Questo già deve indirizzare.
Per essere sicuri ovviamente si fa l'ecografia. L'ecografia è molto diagnostica, si riconosce
subito con delle aree marezzate, ipoecogene, senza vascolarizzazione (queste aree
granulomatose non sono vascolarizzate), dolenti alla pressione con la sonda solo dove c'è l'area
marezzata. Quindi si individuano bene sede ed estensione dell'infiammazione. Queste sono le
forme classiche con diagnosi più semplice.
A volte il quadro clinico è subdolo. Si presenta solo con malessere generale, lieve dolenzìa
evidenziabile solo alla palpazione, quindi bisogna pensarci. Si ha una lieve febbricola la sera a
37.5-37.3, i pazienti entrano in uno stato di allarme perché non si sentono in forma, si sentono
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male, sentono l'organismo debilitato (i pazienti riportano di avere qualcosa, alcuni ipotizzano
il cancro). In questi casi l'ecografia è fondamentale perché mostra l'area marezzata, che spesso
è una zona piccola, limitata, non è diffusa a tutta la ghiandola ed è dolente e quindi si arriva
alla diagnosi. In casi ancora più rari è capitato di trovare tiroiditi virali quasi del tutto
asintomatiche in cui i pazienti arrivavano a fare l'ecografia per un nodulo tiroideo, non era
questo ma la tiroidite virale. Ci vuole una certa esperienza ecografica anche perché l'aspetto
inganna, pensiamo al carcinoma neoplastico che ha una forma irregolare, però sono casi molto
rari. In ogni caso se per errore si fa l'agoaspirato poi col citologico si vede la presenza dei
granulomi e della flogosi.
Da un punto di vista ematochimico abbiamo dei parametri che possiamo utilizzare:
l'incremento della proteina C reattiva e della VES, due parametri di flogosi sistemica,
aumentano i globuli bianchi neutrofili, c'è un danno della tiroide quindi abbiamo T3 e T4
elevati con TSH ridotto. La scintigrafia non serve per la diagnosi però se venisse fatta per
errore dimostrerebbe che non c'è captazione nella ghiandola.
La terapia è basata sull'uso di antinfiammatori, se c'è febbre si usa il cortisone, lo steroide, a
scalare. La terapia è miracolosa, già dopo la prima compressa di steroide il paziente sta bene,
però va fatta per almeno un paio di mesi per evitare la recidiva.
1.8.3
TIROIDITE CRONICA
La tiroidite cronica classica è la tiroidite autoimmune di Hashimoto. Hashimoto era un
giapponese venuto in Europa un centinaio di anni fa, gli piaceva chirurgia e in Germania
frequentò un istituto che faceva diversi esami autoptici. C'erano quindi a disposizione delle
tiroidi e in molti casi si trovava aumento di volume, il gozzo, con una notevole infiltrazione
linfomonocitaria. Egli quindi fece una pubblicazione descrivendo questa cosa; all'epoca non si
sapeva niente a riguardo. Circa trenta anni dopo, quando si cominciava a studiare
l'autoimmunità, fu documentato che in queste tiroiditi c'era un processo autoimmune; quindi
collegarono ciò alla pubblicazione e si prese il nome di Hashimoto. Essa spesso si manifesta
all'esordio con il gozzo ma non sempre. La tiroidite autoimmune può presentarsi anche con un
volume tiroideo normale. In questo caso si parla di tiroidite cronica silente, termine più
appropriato dato che il termine tiroidite di Hashimoto viene storicamente associato al gozzo.
Per quanto riguardo l'altra forma di tiroidite autoimmune, che di regola è l'evoluzione di
queste due che vi ho nominato è la tiroidite atrofica autoimmune. Negli anni i follicoli sono
stati distrutti e è rimasta solo la struttura trabecolare, connettivale che piano piano si atrofizza,
si riduce perché la ghiandola ha un volume inferiore alla norma. È tutta la stessa famiglia che
riconosce un errore del sistema immunitario. L'ipotesi più accreditata è che il sistema
immunitario viene a contatto con dei virus che hanno una struttura antigenica simile a quella
della ghiandola tiroidea. I virus vengono attaccati e eliminati ma i linfociti attivati per errore
attaccano la tiroide. Quindi c'è infiltrazione linfocitaria di linfociti T nella tiroide. Sono
ovviamente prodotti anticorpi. Gli anticorpi specifici per la tiroide sono gli anti-TPO. Nella
tiroide c'è la proteina tireoglobulina, ci possono essere anche anticorpi anti-tg, ma questi
ultimi possono essere aspecifici. Possiamo trovare soprattutto persone anziane, sopra ai 65
anni di età e di sesso femminile, che hanno dei titoli alti di anticorpi anti-tg, ma non hanno per
niente la tiroidite autoimmune, quindi sono aspecifici. Mentre incontrare gli anti-TPO vuol
dire essere certi che c'è tireopatia autoimmune. Questa nelle fasi iniziali e anche per molti anni
può non dare nessun esito clinico, perché c'è infiltrazione linfocitaria, si iniziano a distruggere
i follicoli ma gli altri lavorano (come diabete tipo 1). Quindi per diversi anni si può avere solo
incremento degli anti-TPO ma TSH normale. In questi casi si fa monitoraggio ogni 6 mesi del
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TSH per verificare se si scompensa. Quando si scompensa? Spesso c'è una relazione con eventi
psicologici importanti, ad esempio un lutto, un abbandono, disagi importanti sul lavoro.
Queste cause grosse attivano il sistema immunitario, che è molto legato alla psiche: si
scompensa il sistema e compare il problema.
Questo vale anche per l'opposto, l'altra tiroidite autoimmune che dà ipertiroidismo, la malattia
di Graves-Basedow (legame psiche-sistema immunitario). Il quadro è quello dell'ipotiroidismo.
Ci possono essere effetti locali legati al gozzo: modesto fastidio locale, disfagia, raucedine,
tosse, raramente esoftalmo (raro nella tiroidite di Hashimoto, tipico del Basedow).
La diagnosi si fa dosando il TSH, che è il parametro più sensibile. Adesso si fa il TSH reflex, il
TSH in automatico e se è alto si fanno T3 e T4. In questi casi abbiamo TSH elevato e T3 e T4
ridotti, se è la forma subclinica solo il TSH è aumentato. Già un TSH di 5-6 può essere
sintomatico, poi dipende da persona a persona. Qualcuno con 7-8 sta bene, un altro con 4-5
non riesce a concentrarsi, ha sonnolenza pomeridiana, astenia, incremento del peso (questi
regolano il metabolismo energetico quindi piano piano determinano incremento del peso). In
questi casi si fa subito il trattamento, si basa sia sul TSH che sulla sintomatologia riportata dal
paziente. In terapia non vanno dati gli steroidi, questi sono per la forma virale, questa è una
forma diversa, autoimmune. È possibile che un medico di famiglia dia il cortisone per errore.
La terapia è sostitutiva perché non possiamo andare a sopprimere il sistema immunitario, si dà
il prodotto finale della tiroide che è L-tiroxina, in dosi tali da normalizzare il TSH.
Una evoluzione delle tiroiditi croniche, molto rara, è una variante della tiroidite di Hashimoto,
caratterizzata da un processo fibrotico molto importante, tanto importante che in questa
fibrosi il tessuto connettivo tende a infiltrare, a legare la trachea, le strutture vicine. Abbiamo
un quadro di tipo meccanico-ostruttivo sintomatico, caratteristico della tiroidite fibrosa di
Riedel. Sono molto rare queste tiroiditi e va fatta la diagnosi differenziale con il carcinoma
tiroideo. La terapia può essere soltanto chirurgica di questa tiroide che stenotizza con il
sistema connettivo perché vi sono una serie di sintomi di compressione importanti.
1.9 VALUTAZIONE DEL TSH
Questo è uno schemetto per riassumere come comportarsi una volta misurato il TSH:
TSH diminuito: siamo nel 99% dei casi di fronte a un ipertiroidismo o rarissimamente a
un ipofunzione ipofisaria. A questo punto siamo autorizzati a valutare anche T4: se è
aumentato è ipertiroidismo, poi dovremo capire di cosa si tratta nello specifico (il
motivo dell'ipertiroidismo). Nel caso in cui T4 è normale si può valutare anche il T3,
esistono condizioni di T3 tossicosi, in cui ad aumentare è solo il T3 in quel caso siamo
sempre nell'ipertiroidismo.
TSH aumentato: abbiamo ipotiroidismo, misuriamo gli anticorpi, se sono alterati, si ha
quasi sempre tiroidite autoimmune, che è la più comune.
TSH normale: non si procede ad altre analisi.
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2 IL SURRENE
I surreni sono ghiandole poste al polo superiore del rene, sono retroperitoneali e sono
caratterizzati da una struttura a livelli, c'è una zona esterna vicina alla capsula che è la zona
glomerulare, poi la fascicolata e poi la reticolare. Questi tre strati costituiscono la corteccia
surrenalica all'interno della quale è presente la zona midollare del surrene. La corticale e la
midollare danno prodotti diversi:
La corticale, soprattutto la zona glomerulare, produce aldosterone (sotto il controllo
del sistema renina-angiotensina-aldosterone), la fascicolata e la reticolare sono quasi
un'unica entità sotto il controllo dell’ACTH: la fascicolata produce soprattutto cortisolo
e la zona reticolare produce soprattutto androgeni.
La midollare produce le catecolammine, in maniera molto semplice, abbiamo una
struttura un po' particolare: può essere vista quasi come un ganglio simpatico fuori dal
sistema nervoso centrale, ha origine neurectodermica e può sintetizzare adrenalina,
noradrenalina e dopamina.
2.1
LA MIDOLLARE
2.1.1
LE CATECOLAMINE
Le catecolamine sono composti chimici
derivate dall’amminoacido tirosina; sono
molecole idrosolubile e nel torrente ematico
per il 50% sono legate a proteine plasmatiche.
Le catecolamine più importanti sono
l’adrenalina, la noradrenalina e la dopamina.
Per la sintesi delle catecolamine tutto parte
dalla tirosina che viene idrossilata dalla tirosina
idrossilasi con formazione di DOPA che viene
decarbossilata a formare dopamina (una
catecolamina); successivamente la dopamina
viene idrossilata a noradrenalina e poi, per
effetto della metiltransferasi, si ottiene
l'adrenalina. La metiltransferasi si trova solo
nella midollare del surrene, quindi l'adrenalina
viene prodotta solo qui e non negli organi
extrasurrenalici (come i gangli simpatici) che producono solamente noradrenalina. La
metiltransferasi è un enzima attivato dai glucocorticoidi che raggiungono la midollare del
surrene attraverso un sistema portale (quindi a
concentrazioni elevate) e grazie a questo
sistema la midollare è in grado di produrre
l'adrenalina.
Le catecolamine hanno emivita breve, vengono
degradate a livello neuronale in modo rapido
per effetto di ricaptazione presinaptica e in
seguito metabolizzate (ricordiamo che la
maggior parte della noradrenalina in circolo è
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quella prodotta a livello sinaptico). Un altro tipo di metabolismo delle catecolamine si realizza
negli organi periferici (fegato, rene, ecc...) e ad opera di enzimi come la COMT (catecol-Ometil transferasi) che converte la noradrenalina in normetanefrina e l'adrenalina in
metanefrina, prodotti importanti dal punto di vista diagnostico; la metanefrina e la
normetanefrina prodotte vengono convertite dalla MAO (monoaminoossidasi) in acido
vanilmandelico (VMA). I dosaggi ematici di metanefrine, normetanefrine e acido
vanilmandelico possono essere utilizzati come come marker diagnostici per il feocromocitoma.
Le catecolamine agiscono su recettori adrenergici di vario tipo, α1, α2, β1, β2, β3; questi
recettori agiscono con meccanismi diversi: gli α hanno effetto normalmente eccitatorio, con
eccezione del tratto gastro intestinale, dove hanno effetto inibitorio, i recettori beta sono in
genere inibenti con eccezione del cuore dove hanno effetti eccitanti.
La diapositiva (quale non so) è interessante perché fa vedere gli effetti delle catecolamine e il
tipo di recettore, per esempio vedete che a livello del cuore l'effetto principale è mediato dal
recettore β1, con effetto di stimolo su tutti e quattro i parametri. I β-bloccanti selettivi che
inibiscono i recettori β1 sono farmaci specifici per il cuore; la muscolatura di bronchi e trachea
si rilassa attraverso l'attivazione del recettore β2, il farmaco per l'asma è un farmaco β2stimolante.
A livello pancratico si hanno i recettori α2 che hanno effetto diverso a seconda della cellula: a
livello della cellula β inibiscono la secrezione di insulina, mentre nella cellula α il recettore α2
stimola la secrezione di glucagone: stimoliamo la secrezione di glucagone e riduciamo il
rilascio di insulina, come nel caso di ipoglicemia.
Questa tabella mostra quelli che sono i parametri che possono essere determinati per valutare
lo stato di secrezione delle catecolammine:
2.1.2
Adrenalina, noradrenalina, dopamina nel sangue (anche se non tutti i laboratori lo
fanno, almeno in maniera accurata)
Dosaggio dei metaboliti urinari: metanefrine e acido vanilmandelico (si fa più spesso)
con sistema HPLC (cromatografia liquida ad alta pressione)
Eccezionalmente si possono valutare le catecolamine del …….
IL FEOCROMOCITOMA
Il surrene deriva dalla cresta neurale, dalla quale derivano dei simpatogoni e successivamente
due linee cellulari: simpatoblasti che vanno a formare i gangli e i feocromoblasti che vanno a
formare il tessuto surrenale. Da queste cellule cromaffini può originare il feocromocitoma.
Questo tumore può localizzarsi a livello extrasurrenalico perché le cellule cromaffini si trovano
anche lungo il decorso dei grossi vasi del torace e dell’addome: interessa infatti i gangli
simpatici paraortici intraddominali, l’organo di Zukerkandl (alla biforcazione dell’aorta), la
vescica urinaria, l’ilo epatico e renale e in minor parte (<2%) torace e collo. In questi casi
prende il nome di paraganglioma.
Il feocromocitoma è un adenoma (tumore benigno del tessuto epiteliale ghiandolare) che
interessa quasi sempre la ghiandola surrenalica (85-90% dei casi) e si caratterizza per un
eccesso di secrezione delle catecolammine. La sua incidenza è molto bassa (0-8 casi su 100000
persone) con frequenza uguale in entrambi i sessi e con incidenza maggiore intorno ai 30-50
anni.
Per il feocromocitoma vale la “regola del 10”:
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10% dei casi è extrasurrenalico,
10% dei casi è maligno,
10% dei casi è bilaterale (forma sporadica)
10% dei casi è familiare (forma genetica). Quest’ultima può essere nella serie:
o MEN (che colpisce il cromosoma 10) e del quale abbiamo due forma (tipo 2A,
nella quale abbiamo in concomitanza al feocromocitoma il carcinoma midollare
tiroideo e iperparatiroidismo; tipo 2B, dove al feocromocitoma si associa
carcinoma midollare tiroideo, neuromi multipli e habitus marfanoide).
o Von Hippel-Lindau (VHL, cromosoma 3), caratterizzata da anche altre
patologie neoplastiche, che ne caratterizzano la malattia.
Questi tumori producono normalmente catecolammine, ma possono produrre anche altre
sostanze: ormoni e peptidi, per es. il VIP (che può dare arrossamento al volto), sostanza P,
ACTH, IL6, paratormone, endotelina, cromogranina A (prodotta anche da diversi tumori del
tessuto neuroendocrino e rappresenta un marker).
Sintomatologia
La sintomatologia del feocromocitoma deriva da un’immissione incontrollata ed accessuale di
catecolammine:
Ipertensione arteriosa (90-100% sia in forma sporadica, acuta, caratterizzata da crisi
ipertensive) sia in forma cronica (più difficile in questi casi è la forma stabile, essenziale
in cui non si sa la causa, c’è una causa renale, c’è anche una causa endocrina.) Il
sospetto viene nel caso di ipertensione stabile, non controllabile perché la risposta ai
farmaci può essere non soddisfacente (nei pazienti che utilizzano più farmaci).
Cefalea (conseguenza dell’ipertensione) 80%
Sudorazione algida 71%
La triade ipertensione cefalea e sudorazione deve far pensare ad un sospetto di eccesso di
catecolammine.
Ovviamente potremo avremo anche:
Palpitazioni 64%
Pallore (vasocostrizione periferica) 42%
Dolore toracico (ischemico per aumento della pressione arteriosa e un maggior
impegno del miocardio e circolo coronarico, in un cuore che già soffre di aterosclerosi,
potrebbe precipitare in sindrome coronarica). 64%
Debolezza 28%
Dispnea 19%
Sensazione di calore 18%
Parestesia 11%
Disturbi visivi 11%
Perdita di peso 6%.
L’ipertensione può complicarsi in eventi cardiovascolari o cerebrali (emorragia cerebrale).
Diagnosi
Per effettuare diagnosi di feocromocitoma va dimostrato un aumento delle catecolamine
circolanti.
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Una delle possibili alternative diagnostiche valida in caso di ipertensione stabile è il dosaggio
dei metaboliti urinari come l’acido vanilmandelico (oggi ha perso un po’ di valore) o le
metanefrine, che danno un risultato più preciso. Vi sono farmaci che possono interferire col
dosaggio (se è possibile si sospendono).
In determinate circostanze, ad esempio se si verifica una crisi ipertensiva per feocromocitoma
in ospedale, si può dimostrare la presenza di catecolamine plasmatiche (hanno infatti
un’emivita di 3 minuti); questa indagine non va richiesta in condizioni stabili ed in ambienti
non ospedalieri.
Può essere anche effettuato il dosaggio della cromogranina A e dell’adrenomedullina: questi
test vengono considerati marker tumorale, ma possono subire un incremento anche per
insufficienza renale, quindi va esclusa un’alterazione renale.
Un’ultima possibilità è la richiesta di test dinamici (utilizzati in passato molto, ora no):
Test alla clonidina: agonista centrale α2 recettore e sopprime il rilascio delle
catecolamine (è un farmaco viene utilizzato per l’ipertensione). Se non si ha una
riduzione delle catecolamine urinarie al di sotto del 50% questo è un indice a favore.
Test alle fentolamina: farmaco α-bloccante a somministrazione endovenosa che porta
alla riduzione della pressione arteriosa. Oggi si usa meno. È presente solo in ospedale.
Test di stimolo con glucagone: il glucagone stimola la secrezione di catecolamine
nell’adenoma surrenalico (normalmente non lo fa). Veniva utilizzato nei casi dubbi di
ipertensione, è un test pericoloso: potrebbe indurre crisi ipertensive; bisogna utilizzare
in caso la clonidina.
A seguito della diagnosi biochimica bisogna localizzare l’adenoma, e per farlo si può effettuare
l’ecografia, la TC (o RX o PET TC) con 18F-dopamina o la scintigrafia con 131I-MIBG
(metaiodiobenzilguanidina); questo composto va a legarsi selettivamente alle cellule
cromaffini perfuse e permette di stabilire anche la localizzazione di tumori extrasurrenalici
(contenendo iodio si lega normalmente anche alla tiroide e per evitare di ottenere risultati
alterati si prepara il MDC con il liquido di Lugol 48h prima dell’esame).
Diagnosi differenziale
Dal punto di vista clinico la sintomatologia può essere confusa con altre patologie:
Ipertensione essenziale
Ipertiroidismo (vasodilatazione nell’ipertiroidismo con sudore e caldo, diverso da
vasocostrizione, pallore con sudore algido da eccesso di catecolamine)
Diabete mellito (perché la secrezione stabile nel feocromocitoma ha influenze nel
metabolismo glucidico quindi aumenta la glicemia che se perdura può dare, se non
diabete, intolleranza ai carboidrati)
Ipotensione ortostatica idiopatica (abbastanza comune, a volte può essere anche la
manifestazione principale al posto della ipertensione: l’eccesso di catecolamine in
circolo induce una contrazione del sistema vascolare cerebrale diffusa con riduzione
del volume circolante: in posizione supina stanno bene, ma quando assumono una
posizione ortostatica, per la forza di gravità, hanno una diminuzione del volume
circolante e quindi dovrebbero avere un’ulteriore vasocostrizione a livello venoso ma
ciò non avviene e vanno incontro a ipotensione ortostatica)
Attacchi di panico (sono comuni, tenete sempre presente che può essere caratterizzato
da ipertensione, sudorazione, tremore, cardiopalma)
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Ipoglicemia: crisi ipoglicemica è caratterizzata da una controregolazione e in
particolare da quella adrenergica e quindi ci sarà anche tachicardia, sudorazione
fredda, pallore, pressione può essere aumentata,
Angina
Manovre manuali possono stimolare la secrezione di glucagone durante il
feocromocitoma che potrebbe stimolare una crisi ipertensiva nel corso di un esame
diagnostico nel quale non sia nota la causa.
Vi sono anche situazioni come l’utilizzo di stupefacenti che possono simulare i sintomi
feocromocitoma.
Terapia
La terapia è sostanzialmente chirurgica, ma può essere anche medica per stabilizzare la
pressione arteriosa durante una crisi ipertensiva o prima dell’intervento chirurgo (il paziente
deve essere preparato per diversi giorni dopo la diagnosi): vengono somministrati α-bloccanti,
che determinano vasodilatazione, e viene effettuata terapia reidratante al fine di espandere il
volume circolante. L’obbiettivo è quello di stabilizzare la pressione arteriosa al di sotto di
160/90mmHg evitando però l’ipotensione ortostatica.
I farmaci α-bloccanti possono essere selettivi o non selettivi: i primi sono α1-inibitori
(prazosina, terazosina e daxazosina), mentre i secondi vengono somministrati solamente in
ospedale e sono la fentolamina (solamente per e.v.) e la fenossibenzamina per os. Una volta
avviata la terapia con gli alfabloccanti potremmo andare incontro a tachicardia quindi va
associata una terapia β-bloccante con propranololo, atenololo o metoprololo. Il β-bloccante
non va mai eseguito all’inizio perchè andremmo a peggiorare la vasocostrizione: bisogna
sempre dare prima gli α-bloccanti.
Nelle crisi acute si può somministrare il labetalolo (α/β-bloccante), che dà buoni risultati.
Si possono utilizzare anche altre classi di farmaci come i Ca 2+-antagonisti (nifedipina,
nimodipina, verapamil), i vasodilatatori diretti (nitroglicerina e.v. durante l’intervento
chirurgico) o gli inibitori delle vie di sintesi delle catecolamine.
Quando si effettua l’operazione chirurgica si chiudono le vene renali e ciò determina un calo
delle catecolamine circolanti con una possibile crisi ipotensiva importante che va controllata
tramite somministrazione e.v. di noradrenalna. L’accesso chirurgico può essere laparotomico
(taglio mediano per avere un accesso più ampio) o laporoscopico (meno traumatico, ottimi
risultati, tempi di degenza più brevi).
Generalmente la forma benigna è tumore ben definito, localizzato, mentre la forma maligna
tendere ad invadere la capsula rendendo necessario effettuare trattamento chemioterapico.
2.2 LA CORTICALE
Nel parenchima della corticale
è
possibile
differenziare
istologicamente
e
funzionalmente tre zone che,
dall’esterno verso l’interno,
sono la glomerulare, la
fascicolata e la reticolare.
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2.2.1
LA GLOMERULARE
La zona glomerulare del surrene è
responsabile della produzione di
mineralcorticoidi
e
risponde
principalmente all’attivazione del
sistema
renina-angiotensina,
quindi stimoli per la secrezione
dell’aldosterone sono l’ipovolemia
e l’iponatremia (riduzione del
volume circolante plasmatico e la
riduzione sodio plasmatico); in
queste condizioni nel rene, a
livello
delle
cellule
iuxtaglomerulari, viene prodotta
renina
che
cliva
l’angiotensinogeno prodotto dal
fegato ad angiotensina I che viene poi convertita ad angiotensina II dell’enzima ACE
(Angiotensine Converting Enzyme) localizzato sull’endotelio dei capillari polmonari.
L’angiotensina II, oltre ad essere un potente vasocostrittore, stimola la secrezione di
aldosterone.
L’incremento di aldosterone, per un meccanismo di feedback negativo diminuisce la
secrezione di renina, cercando di ristabilire l’equilibrio del volume del plasma e della
concentrazione di sodio; anche livelli alti di sodio e bassi di potassio riducono la secrezione di
renina.
2.2.2 LA FASCICOLATA E LA RETICOLARE
La secrezione del cortisolo è controllata dall’asse ipotalamoipofisi-surrene: l’ipotalamo secerne CRH, il quale stimola la
produzione di ACTH a livello dell’ipofisi; anche la vasopressina e
le citochine proinfiammatorie stimolano la produzione di
ACTH.
L’ACTH è un ormone proteico che a livello del surrene stimola
la secrezione di cortisolo che agisce a livello periferico. Il
cortisolo, una volta prodotto, induce un feedback negativo
retroattivo a livello ipofisario e ipotalamico, cercando di
ristabilire il livello fisiologico di concentrazione di ACTH;
questo vale anche per gli ormoni sessuali, quindi i meccanismi
che regolano gli ormoni glucocorticoidi e gli steroidi sono simili.
L’ ACTH svolge un ruolo fondamentale nella sintesi e secrezione
e degli ormoni steroidei; viene prodotto dalle cellule basofile
dell’ipofisi come proormone proteico, la pro-opiomelanocortina
(POMC). Dal clivaggio di questa molecola derivano diverse
molecole come ACTH (corticotropina), γ-lipotropina, βendorfine e l’ormone melanocita stimolante (MSH), sia β che α: l’α-MSH deriva direttamente
dal clivaggio di ACTH ed è implicato nella sintesi di melanina, quindi nel processo di
pigmentazione cutanea e nel controllo dell’appetito.
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La secrezione dell’ACTH non è continua ma pulsatile nell’arco delle 24h con dei picchi
massimi al mattino, e si riduce durante il giorno; al ritmo di ACTH segue il ritmo del cortisolo.
Questo ritmo è fondamentale per il normale ritmo del cortisolo: se questo è alterato si verifica
una disturbo che è tipico della malattia di Cushing.
La sintesi degli steroidi inizia con il colesterolo: per azione degli enzimi che hanno a che fare
con il citocromo p450 si hanno delle sostanze che avviano il colesterolo verso la sintesi di
cortisolo, aldosterone o ormoni sessuali. Tutto questo richiede enzimi fondamentali come:
17-α-idrossilasi, che trasforma il pregnenolone in 17-OH-pregnenolone
3-deidroidrogenasi coinvolta in tutte e tre le vie di sintesi di questi ormoni.
Andando più giù, per azione di idrossilasi, si forma il desossicortisolo dal 17-OH-progesterone;
questo enzima manca nella zone fascicolata. Deficit genetici di questi enzimi possono dare
luogo a specifiche patologie non molto frequenti che si presentano già alla nascita.
Gli steroidi si legano in circolo alla proteina CBG (globulina legante i corticosteroidi o
transcortina) in percentuale molto alta: solo una piccola frazione rimane libera ed è proprio la
frazione rimasta libera che è in grado di determinare gli effetti biologici. Nel caso in cui la
richiesta di ormone aumenti è possibile che la concentrazione aumenti per rilascio della parte
legata.
Effetti metabolici dei glucocorticoidi
I glucocorticoidi svolgono diverse azioni biologiche sull’organismo:
Aumentano glicemia poiché attivano la gluconeogenesi
Aumentano gli acidi grassi liberi, per azione lipolitica, i quali possono competere per
l’utilizzo tissutale ma non solo: l’ossidazione può produrre energia per la
gluconeogenesi facendo sì che la glicemia aumenti e anche in maniera significativa in
soggetti predisposti al diabete
Attività proteolitica (catabolismo muscolare)
Riduce l’assorbimento di calcio a livello intestinale e aumenta la sua escrezione,
insieme al fosforo, a livello renale aumentando il rischio di calcolosi delle vie urinarie
Tendono a ridurre i livelli di potassio in relazione all’aumento dell’assorbimento sodio
A livello cardiovascolare hanno un effetto mineralcorticoide (effetto molto minore
rispetto a quello dell’aldosterone): aumento della volemia (questo spiega perché questi
ormoni aumentino la pressione arteriosa)
Hanno effetto cronotropo, dromotropo e inotropo
A livello polmonare hanno rilevanza durante la vita intrauterina nella formazione del
surfattante il quale permette l’espansione polmonare, in particolare al momento della
nascita. Nei neonati che nascono pretermine si fa una trattamento con cortisone per
stimolare la formazione del surfattante
Effetto psicotropo con alterazione dell’umore che determina stati di euforia o di
depressione con effetti variabili. In seguito a terapie per patologie come neoplasie si ha
aumento di cortisolo e per questo si possono presentare problemi psicotici che vanno
tenuti sotto controllo
Effetti endocrini con riduzione della risposta a livello ipofisario per quanto riguarda
GH, TSH e ACTH
Effetto antiinfiammatorio: il cortisone è utilizzato nella terapia antiinfiammatoria
insieme ad antiinfiammatori non steroidei (FANS)
Attività immunosoppressiva
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L’utilizzo di cortisone fa aumentare globuli bianchi, in particolare neutrofili, e
riduzione di linfociti e monociti per questo quando si interpreta l’emocromo e si
trovano globuli bianchi elevati va chiesto se il paziente sta assumendo del cortisone.
A livello gastrointestinale causano un aumento della secrezione di acido cloridrico e
predispone all’insorgenza ulcerosa a livello gastroduodenale. In genere durante terapia
cronica con cortisone si usano protettori gastrici per evitare il rischio di ulcere
Causano aumentano la pressione intracranica che può favorire lo sviluppo di glaucoma
Il cortisolo è un farmaco naturale prodotto dal nostro organismo. Per la terapia farmacologico
si utilizzano molti prodotti di sintesi che si caratterizzano rispetto al cortisolo per una durata
d’azione diversa e per diversa azione antiinfiammatoria e sodio ritentiva. A seconda delle loro
caratteristiche vengono usate nelle diverse patologie:
Per la terapia antiinfiammatoria si usa prednisone e prednisolone, che rispetto
all’idrocortisone hanno una potenza d’ azione di quattro volte maggiore, o il
triamcinolone che ha un’azione cinque volte più potente dell’idrocortisone e viene
utlizzato in preparazioni topiche.
Desametasone e betametasone, che risultano essere 25 volte più potenti
dell’idrocortisone.
In relazione al cortisolo ci sono farmaci molto più potenti che possono essere usati con un
dosaggio più basso con meno effetti per quanto riguarda l’azione mineralcorticoidi.
2.2.3
IPERCORTISOLEMIA
L’ eccesso di cortisolo è tipicamente noto come sindrome di Cushing o malattia di Cushing,
termini che non risultano essere interscambiabili: si parla infatti di malattia di Cushing quando
la causa della sindrome è un tumore ipofisario ACTH secernente.
Nell’ ipercortisolismo l’alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene sono differenti a seconda
della patologia: nelle malattia di Cushing i livelli circolari di ACTH sono aumentati (anche di
poco) e si verifica la perdita del ritmo circadiano; la concentrazione di ACTH è aumentata in
modo continuo e c’è aumento di cortisolo stimolato da ACTH. L’aumento di cortisolo induce
feedback negativo che dovrebbe essere esercitato dall’aumento di cortisolo, ma non riesce a far
diminuire la secrezione di ACTH. Nella sindrome, invece, l’ACTH può aumentare anche perché
prodotto da neoplasie ectopica (ma non dall’ipofisi), a livello surrenalico aumenta la secrezione
di cortisolo che agisce con meccanismo feedback negativo a livello dell’ipofisi quindi l’ACTH
ipofisaria tende ad abbassarsi ma i livelli rimangono elevati poiché viene prodotto da tessuti
neoplastici ectopici; un’alternativa a questa situazione si realizza quando il cortisolo aumenta
poiché prodotto da adenomi o carcinomi e questo eccesso esercita a livello ipofisario un
feedback negativo con soppressione di ACTH. Se l’adenoma, carcinoma o neoplasia è
localizzata ad una sola ghiandola, come spesso succede, l’altra ghiandola va incontro ad atrofia.
Sindrome si presenta con una frequenza di 8-10 casi per milione; in Umbria possono esserci 56-7 casi all’anno; colpisce prevalentemente soggetti adulti. Può essere conclamata, ciclica o
subclinica.
Dal punto di vista clinico si divide in ACTH dipendente e ACHT indipendente: la forma ACTH
dipendente (malattia di Cushing) è legata ad eccessiva secrezione di ACTH da parte dell’ipofisi
(adenoma) o da una secrezione ectopica (20% dei casi); la forma ACTH indipendente è legata
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ad una secrezione primitiva a livello surrenalico le cui cause più comuni sono un adenoma
surrenalico, un carcinoma surrenalico o l’iperplasia surrenalica.
In generale la causa più comune di sindrome di Cushing è la somministrazione esogena di
cortisone, la patologia infatti è poco comune, ma la sidrome di Cushing iatrogena ha un’alta
frequenza: non solo per assunzione di steroidi per os o per anche per e.v. e, spesso, anche per
via topica: le creme contenenti cortisoni hanno assorbimento sistemico e se utilizzate per
molto tempo possono dare vita a sindrome di Cushing. Pazienti che seguono una terapia
steroidea cronica avranno l’ACTH soppresso e, quindi, le ghiandole surrenali atrofiche; la
sospensione improvvisa della terapia mette il paziente a rischio iposurrenalismo e morte,
quindi le terapie vanno sospese lentamente per permettere la riattivazione dell’ACTH e della
zona fascicolata delle surrenali. La terapia cortisone non si sospende mai improvvisamente se la
patologia è cronica!!!!
Condizioni che possono provocare un eccesso di ACTH sono micro e macroadenomi ipofisari,
tumori polmonari, del pancreas, del timo, o somministrazioni esogene; la secrezione ectopica
di ACTH si realizza nel 50% dei pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule
(SCLC o microcitoma polmonare).
Segni
Spesso la diagnosi risulta difficile poiché alcune condizioni cliniche causano problemi di
diagnosi differenziale che vanno sotto il nome di pseudo-Cushing. Ci sono delle situazioni
fisiologiche e fisiopatologiche come gravidanza, malnutrizione, alcolismo cronico che
sviluppano caratteri simili a quelli di Cushing.
Quello che colpisce nella sindrome di Cushing è l’obesità localizzata nella zona cervicale con la
protuberanza tipica dei pazienti detta “gibbo di bufalo”, ossia depositi di grasso anche a livello
sopraclavicolare. Altri segni che si possono rilevare sono: acne, ipertricosi, strie rubre, fragilità
capillare e cutanea (per questo le ferite tendono a guarire lentamente), riduzione delle masse
muscolari a livello degli arti. I pazienti sono caratterizzati da obesità centrale, tronco
addominale con perdita di massa a livello degli arti. L’iperpigmentazione cutanea si manifesta
solo nel caso in cui vi sia eccesso di ACTH.
Il volto dei pazienti con ipercortisolismo hanno il volto rotondo, arrotondato, con presenza di
peli, quasi barba; il volto è rubeosico cioè rosso. Presentano alterazioni dell’umore, senso di
fatica, obesità, dolore lombare spesso per frattura di una o più vertebre, ridotta capacita di
concentrazione, ridotta libido, insogna, alterazioni a carico della memoria.
Clinicamente si manifesta ipertensione arteriosa, qualora la causa sia primaria è possibile
rilevare una massa a livello duodenale, osteoporosi, resistenza insulina, ipokaliemia,
predisposizione ai calcoli renali e predisposizione ad infezione anche da germi inusuali, in
particolare tubercolosi.
Diagnosi
Innanzitutto c’è sempre un sospetto clinico anche se ci possono essere casi di pseudo-Cushing,
quindi per avere la certezza dobbiamo richiedere degli esami:
Cortisoluria nelle 24h
Determinazione del cortisolo salivare (meno comune e più recente come esame)
Test di soppressione con desametasone, glucocorticoide di sintesi, che è un potente
antiinfiammatorio, circa 25 volte più potente del cortisone; viene utilizzato per stabilire
il grado di feedback della patologia. Essendo un prodotto di sintesi non interferisce con
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la determinazione del cortisolo, per quanto riguarda la determinazione del cortisolo
libero urinario
Il test di determinazione
del cortisolo urinario è il
test di primo livello che
viene eseguito facilmente,
ma può essere gravato da
falsi positivi e negativi.
Quando il valore è
notevolmente elevato ad
esempio se il valore è 4
volte superiore, l’esame
ha un valore diagnostico
attendibile di sindrome di
Cushing. Il test al
desametasone può essere
a basse dosi: se la
secrezione di cortisone si
riduce di 1,8μg/dL si fa
diagnosi di sindrome di
Cushing. Vi è anche la
possibilità di eseguire un
test ad alte dosi.
Per stabile la diagnosi
differenziale
tra una
neoplasia surrenalica e
ipofisaria si effettuano
altri test: fondamentale è
il dosaggio dell’ACTH
(bisogna trovarlo elevato
oltre 20μg/dL, se sono ridotti sotto 5-10μg/dL pensiamo ad una forma ACTH indipendente);
possiamo eseguire anche il test al desametasone ad alte dosi (8mg): se è inferiore al 50% la
soppressione del cortisolo pensiamo al Cushing; o possiamo eseguire un test con CRH.
Per comprendere la localizzazione abbiamo esami di immagine: RMN ipofisaria, surrenalica,
scintigrafia (diversa da quella per la diagnosi di feocromocitoma) e altri.
2.2.4 IPERALDOSTERONISMO
L'aldosterone è il più potente mineralcorticoide prodotto dai surreni. Nel rene, l'aldosterone
provoca lo spostamento del Na+ dal lume del tubulo distale al citoplasma delle cellule tubulari
in scambio con il K+ e l'idrogeno, determinando ritenzione di sodio ed escrezione di potassio.
Lo stesso effetto si verifica nelle ghiandole salivari, nelle ghiandole sudoripare e nelle cellule
della mucosa intestinale, nonché negli scambi tra i liquidi intracellulari e quelli extracellulari.
La secrezione dell'aldosterone è regolata dal sistema renina-angiotensina e in misura minore
dall'ACTH. La renina, un enzima proteolitico, si trova depositata nelle cellule iuxtaglomerulari
del rene e la sua secrezione è indotta dalla riduzione del volume e del flusso ematico nelle
arteriole renali afferenti. La renina causa la trasformazione epatica dell'angiotensinogeno (una
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α2-globulina) in angiotensina I, un polipeptide a 10 aminoacidi, che viene a sua volta convertita
in angiotensina II, un polipeptide a 8 aminoacidi. L'angiotensina II provoca la secrezione di
aldosterone e, in misura molto minore, di cortisolo e deossicorticosterone. La ritenzione di Na +
e acqua derivante dall'aumento della secrezione di aldosterone fa aumentare la volemia e
riduce la secrezione di renina.
Per iperaldosteronismo si intende definire la condizione in cui si verifica un eccessiva
produzione di aldosterone, che può essere autonoma, e si parla in questo caso di
iperaldosteronismo primario, o conseguente allo stimolo da parte dell’angiotensina II
iperaldosteronismo secondario. Per distinguere le due forme, quindi, oltre a dosare i livelli
plasmatici di aldosterone, dovremo anche effettuare il dosaggio della renina plasmatica.
Se c’è la causa dell’eccessiva produzione di aldosterone è surrenalica questo determinerà un
riassorbimento di Na+ a livello renale e uno scambio di ioni con perdita di K+; l’aumento del
volume circolante conseguente al riassorbimento di Na determina uno stato di ipertensione
che provoca l’abbassamento della concentrazione di renina (iperaldosteronismo primario).
Se invece abbiamo patologie in cui c’è l’aumento della renina (stenosi dell’arteria renale, cirrosi
epatica con sequestro di liquidi a livello della cavità peritoneale, scompenso cardiaco o altre
situazioni in cui in generale c’è un ridotto afflusso di sangue al rene), avremo un aumento
dell’aldosterone e in questo caso si parlerà di iperaldosteronismo secondario. Ma
l’iperaldosteronismo secondario riguarda altri casi in medicina e non è un argomento
strettamente endocrinologico al contrario dell’iperaldosteronismo primitivo o primario come
patologia primitiva del surrene.
L’aumento dell’aldosterone (iperaldosteronismo primitivo) provoca ipertensione arteriosa e
questo rappresenta il segno tipico e unico che caratterizza l’iperaldosteronismo primitivo, da
qui la difficoltà di inquadrare questi casi nell’enorme numero di pazienti con ipertensione
arteriosa essenziale. Un’altra importante caratteristica è che non ci sono edemi, c’è un
aumento del volume circolante di sangue ma questo non determina fuoriuscita di liquidi dai
vasi sanguigni ed è proprio per questo motivo che l’aumento del volume circolante di sangue si
traduce in ipertensione. Poi si avrà un’ipopotassiemia legata al fatto che l’aldosterone, agendo
a livello renale, riassorbe Na e lo scambia con il K per cui si tratterrà il Na (motivo alla base
dell’ipertensione) e si avrà perdita di potassio; l’ipopotassiemia darà luogo a tutta una serie di
segni clinici o disturbi quali la stanchezza muscolare (associata a facile stancabilità),
un’alcalosi ipokaliemica (modificazione del pH poiché il K+ viene scambiato con l’H+),
nefropatia ipokaliemica (quando è molto grava l’ipopotassiemia ci può essere un danno
tubulare-renale), segni elettrocardiografici. (N.B: l’ipopotassiemia non è obbligatoria; la
maggior parte dei casi di iperaldosteronismo primitivo mostrano ipertensione con normali
livelli di potassio plasmatici → l’ipopotassiemia è senza dubbio un motivo di sospetto in più
nella pratica clinica per un’eventuale diagnosi di iperaldosteronismo ma non è un criterio
indispensabile).
Ma l’iperaldosteronismo è una realmente una patologia rara come si pensava una vola negli
anni 40’-50’ quando Conn la descrisse per la prima volta o è fondamentalmente una situazione
molto frequente come qualche studio tende a dire? Conn descrisse l’iperaldosteronismo
primario osservando la patologia nella sua forma più grave e severa, cioè associata all’adenoma
della corteccia surrenale (adenoma di Conn) nella sua manifestazione più clamorosa,
all’ipopotassiemia, a ipertensione severa, ecc…; ma questa condizione rappresenta solamente la
punta dell’iceberg delle forme di iperaldosteronismo primitivo ed effettivamente questa
condizione è poco frequente. Nel momento in cui però è stato introdotto questo rapporto,
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senza tener conto dell’ipopotassiemia oppure di un eventuale adenoma a livello del surrene, si
è scoperto che le situazioni di aumento dell’aldosterone sono molto più frequenti e appunto
nella maggioranza dei casi si associano a normali livelli di K+. Per questo motivo non si deve
considerare l’aldosterone solo quando il potassio è basso altrimenti si andranno a perdere i 2/33/4 dei casi di iperaldosteronismo primitivo; l’ipopotassiemia si riscontra soltanto nel 25% dei
casi di iperaldosteronismo e che sono di solito i casi più clamorosi in genere associati
all’adenoma.
L’adenoma surrenalico (adenoma di Conn) è una causa di iperaldosteronismo primitivo ma
rappresenta soltanto il 25-30% delle cause di iperaldosteronismo. Molto più frequente è il
cosiddetto iperaldosteronismo idiopatico, cioè una situazione in cui c’è l’iperaldosteronismo
ma alla TC o alla risonanza del surrene non si osservano patologie, non si vede alcun adenoma
né alcuna modificazione dell’anatomia del surrene; è quello che si ritiene sia dovuto ad una
iperplasia surrenalica che può essere bilaterale, ci possono essere micro o macro-noduli oppure
potrebbe anche non esserci nulla.
Infine ci sono una serie di forme estremamente rare come le forme familiari (chimerismo tra il
gene del recettore dell’ACTH e il gene dell’ultimo enzima della tappa di sintesi dell’aldosterone
per cui queste forme sono forme in cui l’iperaldosteronismo è provocato dall’ACTH il quale
normalmente non ha un grosso effetto sull’aumento dell’aldosterone ma regola
fisiologicamente la produzione di cortisolo; in questo caso l’iperaldosteronismo di cura con
glucocorticoidi come il desametasone che usiamo ad esempio nei test di soppressione, il quale
serve per abbassare i livelli di ACTH e curare l’iperaldosteronismo). Carcinomi e tumori extra
surrenalici sono rarissimi.
Diagnosi
A differenza della sindrome di Cushing dove non ci sono dei criteri assoluti e precisi per
richiedere test di screening ma avremo piuttosto un quadro clinico fatto di segni e sintomi
quali obesità, diabete, ipertensione, osteoporosi, riduzione della massa muscolare che può far
sospettare il clinico e farlo propendere per una diagnosi piuttosto che per un’altra, nel caso
dell’iperaldosteronismo primitivo la diagnosi è più facile ed immediata. Le linee guida dicono
che per sospettare di iperaldosteronismo primitivo basta la presenza di ipertensione severa, la
quale da sola rappresenta un criterio per fare lo screening: stadio 2 (ipertensione pari a 160180mmHg di pressione sistolica) o stadio 3 (ipertensione superiore a 180mmHg); da un puto di
vista pratico in genere è allo stadio 3 che viene fatto lo screening in quanto, nonostante si
diminuisca il rischio di perdere qualche caso clinico rilevante, farlo allo stadio 2
significherebbe farlo ad una grande fetta di pazienti che presentano ipertensione. Un altro
criterio che rende legittimo un test di screening per l’iperaldosteronismo primitivo è
rappresentata dall’ipertensione resistente ai farmaci (soggetto che nonostante la terapia
farmacologica a base di antidiuretici, ACE-inibitori, β-bloccanti continua ad avere
ipertensione). L’assenza di ipopotassiemia non è un criterio di esclusione come si vede!
Un ulteriore criterio è rappresentato dall’incidentaloma surrenalico (rilevabile tramite TC,
risonanza magnetica o ecografia addominale), il quale da solo è motivo di screening per il
Cushing così come per il feocromocitoma ma non per l’iperaldosteronismo primario in quanto
in questo caso per richiedere il test di screening è necessario anche che il paziente in questione
sia iperteso (altrimenti non si procede al dosaggio dell’aldosterone e della renina).
Un altro caso che suggerisce lo screening è: ipertensione e una storia familiare di ipertensione
o eventi cardiovascolari (ictus, infarto) in età giovanile (forme familiari di iperaldosteronismo,
molto rare).
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Ultimo criterio: ipertensione + familiare al quale è stata fatta la diagnosi di iperaldosteronismo
primitivo. Sulla base di questi criteri si può andare a fare il test di screening.
Per quanto riguarda lo screening dobbiamo determinare l’aldosterone e la renina; il dosaggio
migliore in assoluto non è il dosaggio del peptide della renina ma è il dosaggio dell’attività
reninica plasmatica (PRA). Il dosaggio dell’attività reninica plasmatica è però tecnicamente
complicato pertanto nel caso in cui il laboratorio non dia risultati certi, solitamente si fa il
dosaggio diretto della renina, meno preciso ma più semplice e immediato da effettuare. Si
effettua il dosaggio di renina e aldosterone poichè nelle forme di iperaldosteronismo primitivo
ci aspettiamo un aumento dell’aldosterone e una riduzione della renina (nel caso di un
aumento di entrambi, si rientrerà nella casistica dell’iperaldosteronismo secondario; in altri
casi sono basse tutte e due o una è bassa e una è alta: ad esempio nel morbo di Addison
abbiamo un abbassamento dell’aldosterone e un aumento della renina nell’ambito di una
carenza di mineralcorticoidi; sindromi adrenogenitali; forme di Cushing, etc..).
Per valutare il test di screening, dopo aver dosato l’aldosterone e la renina è fondamentale
calcolarne il rapporto: quello che ci fa lo screening non è l’aldosterone alto, ma il rapporto
aldosterone/renina. Un aumento di questo rapporto (cut-off) rappresenta la prima tappa nella
diagnosi di iperaldosteronismo. Ciò significa che non potrà mai essere fatta una diagnosi di
iperaldosteronismo primitivo dosando solo l’aldosterone e che si dovrà sospettare
iperaldosteronismo primario anche con normali livelli di aldosterone se associati ad una
soppressa produzione di renina o ad un basso livello di attività reninica plasmatica. Lo studio
dell’iperaldosteronismo è importante non soltanto per il discorso dell’ipertensione (e delle sue
conseguenze) ma anche perché l’aldosterone ha un effetto diretto, genomico o non genomico,
di aumentato rischio di ictus, aterosclerosi, patologie cardiache in generale come fibrosi
miocardica, ipertrofia ventricolare, alterazioni del ritmo, alterata funzione sistolica e diastolica
e inoltre perché ha un effetto sui vasi (aumentato rischio di aterosclerosi, disfunzione
endoteliale, infiammazione, rimodellamento vascolare) oltre che dare insufficienza renale,
fibrosi renale, infiammazione e determinare un aumento del rischio di diabete (in relazione
all’ipopotassiemia, soprattutto se cronica, poiché il potassio è un elemento fondamentale nel
meccanismo di rilascio di insulina da parte delle cellule β). Secondo alcuni studi
l’iperaldosteronismo aumenta di 4-5 fino a 12 volte il rischio per queste patologie alcune delle
quali normalmente associate all’ipertensione.
La renina risente del passaggio di posizione da clinostatica a ortostatica e questo rappresenta il
meccanismo attraverso il quale fisiologicamente non abbiamo ipotensione ortostatica, in
quanto durante il passaggio si attivano tutta una serie di sistemi tra cui l'aumento della renina
che determina una rapida produzione di angiotensina la quale ha un effetto vasocostrittore;
per cui avremo diversi valori della renina in relazione alla condizione di clinostatismo od
ortostatismo. E' ormai documentato che il test migliore e l'unico da fare è il semplice prelievo
di aldosterone e renina in ortostatismo! Il paziente si alza, 1-2 ore prima di andare a fare il
prelievo, va in laboratorio si mette seduto e fa il prelievo; non serve a niente fare il prelievo
anche in clinostatismo perché le informazioni che ci dà il laboratorio sono meno precise.
Molti dei farmaci che agiscono sulla pressione (ACE-inibitori, sartani, diuretici) interferiscono
sul dosaggio quindi sarebbe bene che il paziente per almeno 10-15 giorni non assumesse questi
farmaci se possibile nonostante recentemente siano state adottate delle linee guida che
permettono di interpretare il dato aldosterone-renina anche in presenza di questi farmaci (ad
esempio i pazienti con scompenso non possono sospendere la terapia a base di diuretici).
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Quindi si effettua il dosaggio dell’aldosterone e della renina, si fa il rapporto tra i due e se
questo è normale si esclude la possibile diagnosi di iperaldosteronismo; se è positivo questo
non si fa diagnosi perché questi dosaggi possono essere imprecisi; bisogna quindi fare un test
di conferma e poi successivamente l'imaging (TAC o risonanza, in relazione alla qualità dello
strumento e all'esperienza del radiologo, a Perugia i radiologi preferiscono la risonanza); in
caso di adenoma si sottopone il paziente ad un intervento. Esistono potenzialmente quattro
test di conferma:
Carico orale di sale, l'iperaldosteronismo porta un aumento di sale, i livelli di Na e K
regolano l'iperaldosteronismo e in condizioni normali il carico orale di sale fa abbassare
l'aldosterone; è un test che non viene applicato in quanto particolarmente sgradevole e
pesante per il paziente
Test da infusione endovenosa salina, è il test che viene abitualmente effettuato; si
somministrano 2l di
soluzione fisiologica
in 4h e si fa
l'aldosterone prima
e
dopo,
in
condizioni normali
l'aldosterone scende
al di sotto 5ng/dL o
50μg/mL (unità di
misura
del
laboratorio
di
Perugia)
Se non è possibile
fare un test da
carico salino perché
magari il paziente è
cardiopatico
e
sarebbe a rischio di
edema polmonare
in
seguito
all'infusione
endovenosa salina
allora si può fare il
test al captopril: il
captopril
è
un
vecchio
farmaco
ACE-inibitore
ancora usato nelle
urgenze
di
ipertensione in quanto fa abbassare la pressione; riduce i livelli di aldosterone e
permette di dare conferma del dosaggio renina-aldosterone; si somministrano 25-50mg
di captopril e un paio di ore dopo si fa il prelievo dell'aldosterone, in questo caso ci
dovrebbe essere una riduzione almeno superiore al 30% dei livelli di aldosterone, se
non si sopprime è confermato l'iperaldosteronismo.
Talvolta è necessario fare l'incanulamento della vena surrenalica, l'arteriografia selettiva
o il dosaggio selettivo perché non sempre è così chiaro se questa produzione di elevati
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livelli di aldosterone proviene da un solo surrene o da entrambi (nel caso ad esempio di
difficoltà ad evidenziare un adenoma a livello di uno dei due surreni nell'analisi tramite
imaging); in questo caso si può quindi fare il cateterismo della vena surrenalica per
dosare l'aldosterone da un lato e dall'altro: questo serve per mirare l'intervento
chirurgico e soprattutto per evitare interventi chirurgici inutili perché se c'è
un'iperplasia bilaterale o se c'è un adenoma in tutti e due i lati è inutile andare a fare
l'intervento su un lato perché tanto l'iperaldosteronismo primitivo non si corregge,
l'indicazione chirurgica è quindi solo nelle situazioni in cui c'è l'adenoma da un alto e
basta, in questo caso infarto l'intervento chirurgico risulta curativo. L'intervento
chirurgico non si fa in tutti i pazienti ma solo in alcune situazioni particolari. In tutte
quelle situazioni in cui non è possibile fare l'intervento chirurgico, abbiamo a
disposizione dei farmaci che comunque sono anti-aldosteronici quali ad esempio il
canrenone, il canreonato, lo spironolattone e l'ultimo arrivato l'eplerenone i quali
portano ad una rapida normalizzazione della pressione e spesso anche dei livelli di K
quando c'è ipopotassiemia (lo spironolattone soprattutto e il canreonato, in misura
minore il canrenone e ancora minore l'eplerenone, hanno un'azione progestinica e
vengono utilizzati per la loro azione anti-androgena nel caso ad esempio dell'irsutismo
nella donna mentre nell'uomo possono determinare ginecomastia ovvero la crescita
della ghiandola mammaria perchè riducono i livelli di testosterone e alterando il
rapporto testosterone/estradiolo).
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3 L’IPOFISI
3.1 ANATOMIA
L’ipofisi è una ghiandola che pesa circa 600mg ed è posta
all’interno della sella turcica; sono distinguibili,
anatomicamente e funzionalmente parlando, un lobo
anteriore (o adenoipofisi) ed un lobo posteriore (o
neuroipofisi). La sella ossea contrae rapporti con
strutture vascolari e nervose tra cui i seni cavernosi,
nervi cranici ed il chiasma ottico, dove avviene la
decussazione della vie ottiche, nello specifico della
componente che innerva le due emiretine nasali
(importante ai fini di una valutazione clinica del
paziente!).
Le cellule ipotalamiche sintetizzano specifici ormoni
(stimolanti o inibenti) che vengono secreti direttamente
nel circolo portale del peduncolo ipofisario. La
vascolarizzazione dell’ipofisi è garantita dalle arterie ipofisarie superiore ed inferiore; il plesso
portale ipotalamo-ipofisario costituisce la principale vascolarizzazione dell’ipofisi anteriore,
rendendo possibile la trasmissione degli ormoni ipotalamici senza che si verifichino
significative diluizioni sistemiche. Le cellule ipofisarie essendo quindi esposte direttamente al
rilascio di fattori inibenti o stimolanti, rispondono con la sintesi e l’immissione in circolo di
ormoni in maniera pulsatile.
L’ipofisi posteriore viene vascolarizzata dalle arterie ipofisarie inferiori; a differenza dell’ipofisi
anteriore, il lobo posteriore è innervato direttamente da neuroni ipotalamici (tratti
sopraottico-ipofisario e tubero-ipofisario) che decorrono lungo il peduncolo ipofisario. Questo
lobo è responsabile della produzione di vasopressina ed ossitocina e risulta essere
particolarmente sensibile al danno neuronale da lesioni che interessano il peduncolo ipofisario
o l’ipotalamo.
Vediamo
queste
immagini reali di
un taglio sagittale
dell’encefalo,
a
livello del corpo
calloso, dove si
vede che ci sono
una
serie
di
strutture
anatomiche quali
l’osso sfenoide, la
sella turcica e
questa struttura ovalare che è l’ipofisi. La ghiandola pituitaria ha due componenti, una più
grigia (adenoipofisi) ed una più bianca (neuroipofisi), che sono in connessione con l’encefalo,
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in particolare con l’ipotalamo, tramite il peduncolo ipofisario. Un’altra struttura importante è
quella che sta davanti al punto di congiunzione tra il peduncolo ipofisario e l’ipotalamo che è il
chiasma ottico.
Questa invece è una
sezione coronale dove
vediamo lo sfenoide, il
seno sfenoidale, la
sella turcica, l’ipofisi,
il peduncolo ipofisario
e il chiasma ottico. Si
vedono
anche
le
strutture ipotalamiche
e i seni cavernosi che,
fra
l’altro,
sono
attraversati dal sifone carotideo.
L'ipofisi fa parte di un sistema ipotalamo-ipofisario. Parlando di ipotalamo dobbiamo ricordare
che questo è costituito da diversi tipi di neuroni, e fondamentalmente ne distinguiamo tre:
Neuroni magnocellulari: hanno il corpo cellulare a livello del nucleo sopraottico e
paraventricolare e prendono il nome dal fatto che hanno assoni lunghi che proiettano a
livello dell'ipofisi posteriore; in effetti l'ipofisi posteriore è in gran parte costituita dagli
assoni di questi neuroni e da cellule di sostegno di natura gliale. Gli assoni dei neuroni
magnocellulari permettono di veicolare nel circolo sanguigno dell'ipofisi posteriore la
vasopressina (ADH) e l’ossitocina, sintetizzati dai corpi cellulari.
Neuroni parvicellulari: hanno assoni più corti ed i loro corpi cellulari si trovano nel
nucleo paraventricolare, periventricolare e nel nucleo arcuato. Questi neuroni sono
responsabili della sintesi e della secrezione dei fattori di rilascio, i releasing hormones,
che regolano la funzione dell'adenoipofisi. Gli assoni dei neuroni parvicellulari
proiettano a livello della parte alta del peduncolo ipofisario, dove abbiamo la prima rete
di capillari del sistema portale ipotalamo-ipofisario (sistema sanguigno organizzato con
due plessi capillari uniti fra loro da vasi portali). In questi capillari vengono quindi
raccolti gli ormoni di rilascio che da lì, con il sistema portale, arrivano al secondo
plesso di capillari che irrora le cellule secernenti bersaglio dell’ipofisi anteriore. Il
sistema portale è molto efficace perché, attraverso questa organizzazione anatomica,
l'ipotalamo regola la secrezione delle tropine ipofisarie.
Altri neuroni: hanno proiezioni diverse che assolvono ad una serie di funzioni quali il
senso di appetito e sazietà, la sete e la termoregolazione.
3.2 ORMONI PRODOTTI
Parlando di produzione ormonale ipofisaria vanno distinte la neuroipofisi dalla adenoipofisi.
La neuroipofisi produce:
ADH (o vasopressina) che ha come organo bersaglio il rene, in particolare i dotti
collettori, dove regola il riassorbimento dell'acqua libera.
Ossitocina che agisce soprattutto nella parte finale della gravidanza, regolando il parto
con le contrazioni della mucosa uterina. Un’altra funzione è quella di favorire la
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montata lattea e quindi la contrazione delle cellule della ghiandola mammaria,
permettendo la fuoriuscita di latte.
L’adenoipofisi, invece, produce e secerne fondamentalmente sei ormoni:
ACTH,
prodotto
dalle
cellule
adrenocorticotrope; in realtà viene prodotta
la pro-opiomelanocortina da cui, per
clivaggio differenziale, si ottengono, oltre
all’ACTH, anche altri peptidi, compresi βlipotropina, β-endorfina, met-encefalina, αMSH e
β-MSH
Prolattina,
prodotta
dalle
cellule
mammotrope
FSH e LH, prodotti dalle cellule
gonadotrope
TSH, prodotto dalle cellule tireotrope
GH, prodotto dalle cellule somatotrope.
Andando ad analizzare un immagine istologica
dell'ipofisi posteriore noteremo che ci sono poche
cellule, pochi nuclei cellulari, ma molta mielina in
relazione agli assoni che provengono dei neuroni
ipotalamici. Invece nell’adenoipofisi abbiamo un
tessuto ricco di cellule sia acidofile che basofile che
cromofobe (cellule che non si colorano); queste
cellule rappresentano i diversi tipi cellulari che
producono le diverse tropine. Le cellule acidofile
producono
tropine
polipeptidiche
(GH e
prolattina), le cellule basofile producono tropine
glicoproteiche (TSH, FSH, LH e ACTH), poi abbiamo le cellule cromofobe, quelle che si sono
degranulate o che rappresentano le cellule staminali, la riserva cellulare.
3.3 IPOPITUITARISMO
Per patologie del sistema endocrino ci riferiamo a problemi legati alla deficienza ormonale o
ad un’eccessiva produzione, ed entrambe le condizioni disregolano l'omeostasi e hanno un
impatto patologico.
Cominciamo analizzando il problema dell’ipopituitarismo, ossia della carente produzione di
ormoni ipofisari. La definizione corretta è: condizione caratterizzata da una riduzione
patologica della secrezione di uno o più ormoni dell'ipofisi anteriore o posteriore e,
conseguentemente, da una difettosa regolazione delle ghiandole periferiche.
Fra gli ipopituitarismi possiamo distinguere due condizioni: il panipopituitarismo, che
comporta un deficit totale di tutti gli ormoni ipofisari, e l’ipopituitarismo multiplo o isolato che
comporta deficit parziali e compromissione di specifiche funzioni. Un aspetto interessante è
che se un paziente sviluppa una patologia di tipo compressivo o infiammatorio dell’ipofisi,
avviandosi così un deficit parziale con progressione di disfunzioni multiple, ci sarà una sorta di
ordine con cui si perderanno gli ormoni: prima saranno danneggiate le cellule somatotrope che
producono il GH, poi verranno meno le gonadotropine, seguite da TSH e ACTH. C’è quindi
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una gerarchia che stabilisce l'importanza dei diversi ormoni per la sopravvivenza: senza GH si
sopravvive in maniera decente, così come anche senza gonadotropine (in realtà si cresce poco
e si perde la funzione riproduttiva), ma senza TSH e ACTH non si sopravvive o si sopravvive
veramente per poco tempo.
Quanto è frequente l’ipopituitarismo? Non si hanno numeri ben precisi ma ci sono casistiche
ben diverse. C'è chi stima che l'incidenza sia di 42 nuovi casi per milione all’anno, con una
prevalenza di 455 casi per milione1. Facendo fede a questa casistica e rapportandola all’Umbria
avremo un’incidenza di meno di 40 casi nuovi ogni anno, con una prevalenza di 400 casi. In
altre casistiche si stima invece che il problema sia un po' più raro: 11-12 casi per milione all'anno
con la prevalenza di 300 casi per milione di soggetti. Il professore ritiene che la prima casistica
sia più veritiera perché nei loro ambulatori sono abbastanza frequenti i pazienti con questa
patologia, si contano circa 12 accessi a settimana per l'ipofisi e la maggior parte di questi sono
ipopituitari.
Qual è l'eziologia dell’ipopituitarismo, il danno a livello dell'ipofisi che comporta una ridotta
secrezione ormonale? Ci sono forme congenite di cui abbiamo già parlato e ci sono forme
acquisite che includono:
Malattie neoplastiche che si sviluppano a partire da cellule dell'ipofisi o che si
sviluppano nei dintorni della sella danneggiandola
Malformazioni come la sella vuota
Alterazioni dello sviluppo della ghiandola che può mostrarsi ipoplastica o ectopica,
comportando un deficit di funzionamento
Processi infiammatori che possono compromettere la secrezione ipofisaria. Fra questi
c'è l’ipofisite, un’infiammazione su base autoimmunitaria con caratteristiche molto
simili alla tiroidite, alla surrenalite o all’ovarite. Possiamo avere anche processi
infiammatori di tipo granulomatoso, si pensi alla sarcoidosi o all’istiocitosi x, dove ci
sono tutta una serie di [infiltrati infiammatori di cellule di Langerhans (ma nella
registrazione originale non si capisce cosa dica)] a localizzazione tubercolare che
comportano un danno dell'ipofisi
Lesioni vascolari quali infarto dell'ipofisi con interruzione della circolazione sanguigna,
che può avvenire per fenomeni tromboembolici. A questo riguardo è tipica la sindrome
di Sheehan, una necrosi ipofisaria post-partum la cui patogenesi è legata ad emorragia
abbondante, e si riscontra soprattutto dove non c'è una ginecologia e un’ostetricia
avanzata e attrezzata. La donna sopravvive al grave evento emorragico ma subisce
shock e calo della pressione a cui conseguirà un’ipoperfusione dell'ipofisi talmente
grave da determinarne la necrosi.
Apoplessia ipofisaria, sempre un problema vascolare, di solito un infarto di tipo
emorragico con rottura dei vasi arteriosi a livello dell'ipofisi, e succede soprattutto nel
caso in cui ci sia un adenoma benigno dell'ipofisi riccamente vascolarizzato. La
patogenesi è correlata alla debolezza dei vasi nell’adenoma che possono facilmente
rompersi, creando un’espansione acuta con danno emorragico ed ischemico
1
La prevalenza misura la proporzione di eventi presenti in una popolazione in un dato momento; più
genericamente, la prevalenza misura la proporzione di individui che, in un dato momento, presentano la
malattia (senza quindi distinguere tra nuovi e vecchi casi). Indica quindi la probabilità di avere una
malattia.
L’incidenza misura la proporzione di nuovi eventi che si verificano in una popolazione in un dato lasso di
tempo; quindi l’incidenza indica la proporzione di individui che vengono colpiti dalla malattia in un
determinato periodo temporale. Indica quindi la probabilità di sviluppare una malattia.
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Traumi dell'encefalo che possono comportarne slittamenti all'interno della scatola
cranica e, poiché l’ipofisi è bloccata a livello della sella turcica, ci può essere una
resezione del peduncolo. Questa situazione non è rara
Forme iatrogene, perché se si scopre un tumore al cervello la terapia prevedrà
un’irradiazione della neoplasia, ma in questo modo viene irradiata collateralmente
anche ipofisi che così si danneggia
Forme infettive, da tubercolosi, da Pneumocystis carinii, per infezioni fungine
(istoplasmosi) o parassitarie (toxoplasmosi)
Cause idiopatiche, forme di ipopituitarismo di cui non si sa francamente quale sia la
causa.
La differenza tra ipopituitarismo congenito e acquisito e, fra quelli acquisiti, quello che si
riscontra durante l'infanzia o dopo la pubertà, è legata al diverso impatto sullo sviluppo. La
patologia che viene acquisita nell'età adulta manca di tutte quelle caratteristiche di alterato
sviluppo che possono esserci invece nell’ ipopituitarismo congenito o acquisito prima della
pubertà. Va ricordato che l’ipofisi, producendo FSH, LH, ormoni tiroidei e soprattutto il GH,
gioca un ruolo fondamentale durante l’infanzia per lo sviluppo e poi, al momento della
pubertà, per la maturazione sessuale.
3.3.1
QUADRI CLINICI
Dipendono dagli ormoni che mancano. In generale c’è da aspettarsi che a seconda della
tropina deficitaria si svilupperà un quadro sovrapponibile a quello che si ha se perdiamo la
funzione della corrispettiva ghiandola bersaglio, regolata appunto dalla corrispettiva tropina
ipofisaria, ad eccezione del GH.
Deficienza di TSH
Se abbiamo una carenza di TSH il paziente manifesterà i sintomi tipici dell'ipotiroidismo e
quindi intolleranza al freddo, stitichezza ostinata, sonnolenza, deconcentrazione, depressione,
astenia, facile affaticabilità, metabolismo rallentato.
Deficienza di ACTH
Se abbiamo una carenza di ACTH il quadro clinico sarà parzialmente sovrapponibile al quadro
dell’ipocorticosurrenalismo primitivo che è caratterizzato da astenia grave (sintomo tipico),
affaticabilità, perdita di peso, possibile ipoglicemia, nausea, vomito, dispepsia, collasso
circolatorio (questo va preso con le pinze).
Le differenze fondamentali fra l’ipocorticosurrenalismo primitivo e quello secondario risiedono
nel fatto che nel primo caso il soggetto si presenta iperpigmentato (perché nel primitivo
abbiamo una riduzione di cortisolo e quindi attivazione dell'asse che stimola le cellule
adrenocorticotrope, inducendo un aumento non solo di ACTH ma anche dell’ormone
melanocito-stimolante) e con carenza di mineralcorticoidi; quest’ultima caratteristica è
rilevante perché comporta una mancata regolazione sul tubulo contorto distale: viene alterato
il riassorbimento di sodio e di acqua e l’escrezione di potassio e idrogenioni. Le conseguenze
sono una caduta dei livelli di sodio, quindi ipotensione (ipovolemia) fino allo shock, e aumento
del potassio a cui è associata l’acidosi metabolica.
Nell’ ipopituitarismo secondario non viene compromessa la secrezione dei mineralcorticoidi,
di conseguenza i pazienti non sono ipovolemici e non manifestano shock, oltre a non avere il
potassio alto e quindi l’acidosi. In realtà si riscontra una lieve ipotensione, dato che comunque
manca il cortisolo che ha un effetto di potenziamento dell'azione delle catecolamine, di
aumento della pressione e migliora le performance dell'apparato cardiocircolatorio. I soggetti
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con tale patologia possono essere anche iponatriemici, dove l'iponatremia è legata al fatto che
manca l’ACTH che ha un feedback negativo sull’ ADH; per cui se manca l’ACTH possono
aumentare i livelli di ormone antidiuretico, con il risultato di un aumentato riassorbimento di
acqua libera che diluisce il sodio.
Deficienza di gonadotropine
Nel maschio la carenza di FSH ed LH si manifesterà nell’età adulta con riduzione della libido,
impotenza ed infertilità (la gametogenesi non può attuarsi). Per quanto riguarda i caratteri
sessuali secondari comporterà un ridotto volume dei testicoli.
Nella femmina questa carenza si traduce in ipogonadismo con alterazioni dell’ovulazione,
alterazioni mestruali fino ad amenorrea e, la mancanza di estrogeni, può inoltre essere causa di
osteoporosi.
Se l’ipopituitarismo si manifesta prima della pubertà e non si interviene in tempo avremo una
compromissione più pesante dello sviluppo dei caratteri sessuali secondari, al momento della
pubertà, rispetto a quello che si manifesta nell’ adulto.
Deficienza di somatotropina
Se abbiamo una carenza di GH si riscontra un’alterazione della crescita, se avviene prima della
pubertà, con una condizione di bassa statura.
Il quadro è più complesso nell'adulto perché il GH non ha più un’azione di stimolatore della
crescita, dato che l’accrescimento si è compiuto; vengono però mantenuti alcuni meccanismi
di accrescimento che comunque sono il risultato degli effetti metabolici, più consistenti.
Gli effetti metabolici del GH prevedono l’aumento del peso corporeo e della massa adiposa, la
riduzione della massa magra, modificazioni scheletriche che possono provocare osteopenia e
osteoporosi e quindi aumento del rischio di frattura. Ci può essere anche una riduzione della
performance cardiaca perché GH e IGF-1 agiscono sull'apparato cardiovascolare e poi, in
generale, si riscontra un alterato senso di benessere piuttosto invalidante. Da questo tipo di
quadro clinico si evince che, seppure non sia un ormone fondamentale per la sopravvivenza,
quando manca nei soggetti adulti diventa invalidante tanto da dover effettuare una terapia
sostitutiva.
Deficienze della neuroipofisi
La carenza di ossitocina non è un problema perché si sopravvive benissimo anche senza.
La carenza di ADH provoca quello che chiamiamo diabete insipido, la cui caratteristica
principale è una poliuria legata alla disfunzione dell’assorbimento dell'acqua libera. Questa
patologia induce quindi una perdita di acqua libera e produzione di una grossa quantità di
urina, possiamo arrivare anche a casi di emissione di 16-20 litri di urina al giorno, il che
comporta la necessità nel soggetto di bere altrettanto. Si avrà anche polidipsia che diventa
squilibrata nei momento in cui il soggetto non ha possibilità di bere.
3.3.2
DIAGNOSI
Ci sono degli elementi che aiutano a sospettare la condizione di ipopituitarismo quali
un'accurata anamnesi ed esami clinici, ma comunque alla base ci devono essere indagini
ormonali dato che l’obiettivo è quello di verificare se ci sono delle carenze. Le indagini
ormonali possono essere eseguite basalmente oppure dinamicamente, con i cosiddetti test di
stimolo.
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Oltre a verificare la presenza o meno della patologia bisogna capire poi qual è la causa, perchè
talvolta può essere importante per prevenire complicazioni e per cercare di risolvere il
problema. A questo scopo si utilizzano indagini strumentali che possono essere radiologiche
oppure oculistiche (perché se c'è un adenoma ci può essere una compressione del chiasma
ottico con un’alterazione della vista).
C’è da considerare che l'ipopituitarismo va comunque sospettato se c'è l'evidenza di una
patologia ipotalamo-ipofisaria. Ad esempio capita molto spesso di scoprire, in persone che
fanno la risonanza al cervello per qualche ragione, una sella vuota; questo è un classico
paziente a cui si fanno le indagini ormonali per verificare se ha o meno ipopituitarismo in
relazione alle sue condizioni di sella vuota. In altri casi troviamo incidentalmente un adenoma
dell'ipofisi che fra l'altro è frequente, si stima che circa il 10% della popolazione sia portatrice di
un adenoma dell'ipofisi generalmente piccolo e non secernente, e in questo caso dobbiamo
assicurarci se il tumore sia secernente o meno e se c’è una disfunzione associata dell’ipofisi.
La diagnosi su base clinica non è facile perché i sintomi sono piuttosto generici e aspecifici.
Possiamo avere di fronte una persona che dice di non star bene, di essere affaticato, di non
riuscire a concentrarsi, di sentirsi debole o di non avere più la stessa attività sessuale. Questi
sintomi potrebbero avere mille altre cause e per tale ragione non è facile associarli all’
ipopituitarismo, caratterizzato fra l’altro da uno sviluppo molto lento e sfumato del quadro
clinico. Ovviamente l'endocrinologo ha un po' il pallino e quindi pensa più facilmente a fare
esami sull'ipofisi, mentre i medici generali hanno più difficoltà perché incontrano molto spesso
persone che si lamentano di sintomi che magari non sono correlati all’ ipopituitarismo.
Indagine ormonale
Se sono danneggiate le cellule gonadotrope si vanno a dosare i livelli di FSH, LH e di
testosterone (nel maschio) o 17-β-estradiolo (nella femmina) prodotti a livello di testicolo e
ovaie, e la cui produzione è regolata dalle gonadotropine. Nella donna sarebbe ideale valutare
le concentrazioni di FSH, LH e 17-β-estradiolo in fase follicolare precoce, intorno al quinto o
settimo giorno, periodo in cui si hanno valori basali più standard rispetto a quelli ad esempio
nel ventisettesimo giorno, quando iniziano le mestruazioni.
Oltre ai classici livelli ormonali si considera la concentrazione di SHBG (sex hormone binding
globulin) che serve per valutare il livello di testosterone e 17-β-estradiolo legati, in relazione
alle frazioni totali che troviamo nel sangue. In effetti per avere un giusto giudizio sulle
concentrazioni di testosterone e 17-β-estradiolo dobbiamo essere sicuri che i livelli di SHBG
siano normali, perché se questi sono bassi potremmo rilevare valori falsamente bassi di
testosterone e 17-β-estradiolo o, viceversa, questi possono essere alti se la SHBG è alta.
Misuriamo TSH ed fT4 in relazione alla tiroide o meglio in relazione all'asse tireotropo. Il TSH
può avere scarsa rilevanza e non è il valore di riferimento su cui bisogna basarsi per la diagnosi;
piuttosto bisogna necessariamente misurare l’fT4. Prima si usava il TSH reflex ma ora non più,
perché il TSH può essere apparentemente normale eppure associato ad fT4 basso.
Si misurano cortisolo e ACTH per deficit legati alle corticotropine. Va tenuto a mente che
entrambi gli ormoni hanno una secrezione condizionata da un ritmo circadiano: un picco
secretivo al momento del risveglio e poi, durante la giornata, una riduzione progressiva fino a
raggiungere valori molto bassi la sera, verso le 22:00. Da tale considerazione si evince che
misurare un unico valore potrebbe non essere completamente indicativo di quella che è la
produzione di cortisolo, per cui può essere utile analizzare la cortisoluria delle 24h, il cortisolo
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libero urinario su una raccolta di urine nelle 24 ore, che dà una visione integrata della
produzione di cortisolo nell’ arco dell’intera giornata.
Il GH non si dosa perché ha una secrezione di tipo pulsatile, di conseguenza se non si becca il
momento in cui c'è rilascio si rischia di vedere valori bassissimi anche in persone normali.
Bisogna quindi misurare l'ormone che dipende dal GH, l’IGF-1, che è prodotto dal fegato in
relazione allo stimolo del GH.
Per valutare l'attività dell'ipofisi ADH-secernente non possiamo misurare direttamente l’ADH
dato che ha un'emivita molto breve, di pochi minuti, ma dobbiamo fare riferimento al volume,
al peso specifico e all’ osmolarità dell’urina che dipendono dalle concentrazioni di ADH. Sulla
stessa scia si misurano anche le concentrazioni degli elettroliti plasmatici.
Talvolta i risultati delle indagini ormonali sono assolutamente chiari (per esempio se si trovano
l’FSH, l’LH e il testosterone vicini a 0 è ovvio che c’è un ipogonadismo ipogonadotropo, così
come se la cortisoluria è bassissima ecc…) talvolta però può esserci una situazione poco certa
per cui non è chiaro se l'ipofisi funzioni o meno. Oramai i valori basali a cui fare riferimento
sono molto più accurati.
Sono disponibili test dinamici per valutare la riserva ipofisari; questi test sfruttano il fatto che
si è in grado di sintetizzare in laboratorio i vari releasing hormone ipotalamici di cui
conosciamo la sequenza (sono molecole composte da pochi aminoacidi e quindi non è difficile
sintetizzarli, anche senza le tecniche del DNA ricombinante). Si possono sintetizzare il GnRH
per lo studio delle gonadotropine, il TRH per lo studio del TSH e della prolattina (TRH stimola
sia le cellule tireotrope che le cellule mammotrope), il GHRH per il GH e il CRH (ovino,
purificato dall'ipofisi di pecora) per valutare la riserva funzionale dell’ACTH. Di solito si
iniettano questi fattori via endovena e si fanno le misurazioni a 30, 60, 90, 120 minuti. Per
l’interpretazione dei risultati ci sono dei valori a cui si fa riferimento, dei valori di normalità
della risposta, per cui se la risposta risulta al di sotto della normalità si ha la conferma di una
condizione di ipoproduzione di una di queste tropine e quindi compromissione delle rispettive
linee cellulari.
Oltre a questi test ce n’è uno un po’ barbaro che si faceva tempo fa, l'insulin tolerance test o
ipoglicemia insulinica, che consisteva nell’ iniettare al paziente l'insulina, all'incirca una unità
ogni 10kg. La conseguenza immediata era l’ipoglicemia e quindi una condizione di stress
ipoglicemico accompagnato dall'attivazione di alcuni assi ipofisari connessi allo stress: l’asse
adrenocorticotropo, l’asse somatotropo e la prolattina. E’ chiaro quindi che tramite questo test
si potevano valutare la riserva ipofisaria di ACTH, di GH e di prolattina che risponde bene allo
stress. Questo metodo di indagine non è più usato perché si mette in pericolo la vita del
paziente anche se, essendo in ospedale, si ha la situazione piuttosto sotto controllo avendo a
disposizione glucagone o glucosio al 10% o al 33%. Ciò non toglie che si possono avere risposte
abbastanza pesanti e si può provocare una ipoglicemia grave.
Negli ambulatori a Perugia preferiamo utilizzare i test basati sui fattori di rilascio degli ormoni.
Si possono usare anche indagini per immagini per studiare l'ipofisi e cercare di capire qual è la
causa della ipofunzione. Qualche anno fa le TC erano una rarità come anche la risonanza
magnetica (c’era una risonanza forse a Firenze e una TC a Perugia), quindi si faceva molto
affidamento alla radiologia tradizionale con l’RX della sella turcica, in proiezione frontale o
laterale. Questi mezzi sono stati oramai soppiantati per cui oggi non si chiede più l’RX della
sella turcica e nemmeno la TAC, che su questa regione non è molto accurata perché c’è l’osso,
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si chiede invece la risonanza magnetica che è diventata il gold standard dell’imaging
diagnostico.
Ovviamente ci sono anche delle indagini di tipo oculistico quali l'oftalmoscopia, per andare a
guardare se c'è una sofferenza del nervo ottico ad esempio in seguito a compressione
importante, oppure lo studio della campimetria visiva.
3.3.3
IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO
Una mancata o insufficiente secrezione di gonadotropine determina un quadro di
ipogonadismo secondario, anche definito ipogonadismo ipogonadotropo. Al contrario,
nell’ipogonadismo primitivo si avranno bassi livelli di ormoni sessuali ma con elevati quantità
di gonadotropine circolanti (tanto da venir definito ipogonadismi ipergonadotropo).
Nel maschio l’ipogonadismo ipogonadotropo si manifesta con ridotti livelli di testosterone e
livelli bassi o normali di gonadotropine (si può anche avere resistenza periferica alle
gonadotropine).
Nelle femmine, invece, se i flussi mestruali sono regolari è da escludere che ci sia un difetto di
FSH ed LH e quindi non va fatto nessun test, l'elemento anamnestico da solo è in grado di
definire se il soggetto ha una carenza di gonadotropine o meno. Di conseguenza solo se
abbiamo alterazioni mestruali quali oligomenorrea (le mestruazioni arrivano con una maggiore
distanza e avvengono meno frequentemente) e amenorrea (il ciclo non c'è almeno da sei mesi.
Può essere primaria se non c'è stato nemmeno il menarca o secondaria se c'è stata almeno una
mestruazione) andiamo a misurare i livelli di FSH ed LH, in modo da fare una diagnosi
differenziale di una malattia ovarica o un ipopituitarismo. Bassi livelli di estradiolo associati a
valori normali o bassi di gonadotropine sono suggestivi di un ipogonadismo ipogonadotropo;
se c'è un deficit ovarico avremo alti livelli di FSH ed LH. Una volta appurato che c'è un
ipogonadismo ipogonadotropo bisogna considerare che la causa può essere non solo un danno
a livello delle cellule gonadotrope ma anche un difetto funzionale con la coesistenza di
iperprolattinemia, quindi va dosata sempre anche la prolattina.
3.3.4 DEFICIT DI ACTH
Per diagnosticarlo è sufficiente effettuare due determinazioni di cortisolo libero urinario che
evidenziano valori compromessi. I valori normali sono tra i 30 e 150μg nelle 24 ore, con
variazioni minime che dipendono dai laboratori. Due valori di cortisolo urinario al di sotto di
30μg/24h sono indice di un problema per cui, dopo aver posto diagnosi, va immediatamente
iniziata la terapia sostitutiva adeguata. Se invece i valori di cortisolo urinario sono dubbi
possiamo fare un test di stimolo con CRH, andando a misurare cortisolo e ACTH dopo stimolo.
Se c'è un difetto delle cellule adrenocorticotrope avremo una risposta patologica con un
cortisolo al di sotto dei 18μg/dL dopo stimolo.
Assieme alla cortisoluria possiamo fare il dosaggio di ACTH, cortisolo e DHEA-S della mattina
e di solito, avendo rilevato le concentrazioni di cortisolo libero urinario, non c'è bisogno di
considerare il ritmo circadiano. Il valore ideale di cortisolo è di 17μg/dL la mattina, con valori
ritenuti nella norma fra i 10 e i 25μg/dL. Se troviamo dosi di cortisolo al di sotto di 10μg/dL,
associato a bassi o normali valori di ACTH, dobbiamo sospettare che ci sia un problema di
deficit ipofisario; nel morbo di Addison, invece, è tipico un innalzamento dell’ACTH perché,
mancando la produzione di cortisolo dalla ghiandola surrenalica, manca il feedback negativo
del cortisolo sull’ ACTH.
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La tempestività nella somministrazione della terapia è fondamentale perché
l’ipocorticosurrenalismo, sia esso primitivo o secondario, comporta grandi rischi per il paziente
che non è in grado di superare nessuno stress. Se si aspetta troppo il paziente potrebbe morire
nel frattempo per un incidente stradale o un intervento chirurgico o un infezione acuta.
Caso clinico (un caso che sta seguendo recentemente il professore):
Questo paziente, signore giovane del 1958, è stato portato al pronto soccorso perché da
qualche settimana si sentiva male, era astenico e sonnolente. Al pronto soccorso gli hanno
fatto una TC cerebrale e degli esami del sangue. Dalle analisi viene riscontrato un adenoma
dell’ipofisi, una grossa palla a livello della adenoipofisi, e il sodio basso, intorno a 128mEq/L,
che giustificava questa sintomatologia. Il paziente viene quindi mandato in neurochirurgia e
poi viene chiesta una consulenza all'endocrinologo. Dagli esami risulta che aveva un cortisolo
bassissimo, inappropriatamente basso per le condizioni in cui si trovava: il paziente aveva una
erisipela sottocutanea a livello del volto che probabilmente derivava da un brufolo. L’ infezione
durava da qualche giorno e, probabilmente, il peggioramento della sua condizione generale era
legato al fatto che la carenza di cortisolo non stesse compensando lo stress infettivo. Il
paziente ha cominciato a fare una terapia con idrocortisone ma c'era anche un ipotiroidismo
secondario, un ipogonadismo con testosterone bassissimo e anche bassi livelli di IGF-1.
Comunque sei ore dopo la terapia con idrocortisone il paziente si sentiva decisamente meglio.
Alla fine è stato operato ma è andato a finire in rianimazione perché c'è stata una complicanza
legata all'intervento chirurgico, un ascesso cerebrale. La situazione è precipitata per cui hanno
richiamato l’endocrinologo per riadattare la terapia. La massa che era stata individuata tramite
la TC era un macroadenoma ipofisario non secernente che determinava un ipopituitarismo.
3.3.5
IPOTIROIDISMO SECONDARIO
Si riscontrano bassi livelli di fT4 e valori bassi o inappropriatamente normali di TSH; al
contrario, nell’ipotiroidismo secondario si osservano elevati valori di TSH.
Il test di stimolo con TRH non serve mai perché il test per il TSH è di terza generazione e
quindi molto preciso.
3.3.6 DEFICIT DEL GH
Non è facile da definire perché il GH ha una secrezione pulsatile, per cui non possiamo fare
riferimento al GH ma dobbiamo fare riferimento all’ IGF-1 e, là dove è possibile, possiamo
cercae anche la proteina di trasporto di IGF-1 che è l’ IGF binding protein 3. Questa è una
proteina sierica che trasporta IGF-1 e ovviamente i suoi valori dipendono dal GH. In realtà IGF1 e IGFB-3, nonostante dipendano come concentrazioni dal GH, non hanno un effetto
diagnostico assoluto.
In passato veniva fatto il test di tolleranza
all'insulina per vedere se l'ipopituitarismo avesse
compromesso le cellule somatotrope. Nei
soggetti normali il GH schizza su, nei soggetti
con ipopituitarismo il GH può rimanere più
basso (c' è da considerare un cut-off).
Oggi il test di stimolo che utilizziamo sfrutta GHRH associato all'assunzione di arginina, che è
un amminoacido a cui risponde il GH (risponde a stimoli metabolici). La combinazione di
releasing hormone e arginina permettono di standardizzare il test inducendo un forte effetto
di stimolo sul GH, in modo da valutare un eventuale deficit. Dato che quest’ ormone è
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influenzato da fattori metabolici, i risultati del test di stimolo non sono assoluti ma si deve
tener conto, nei limiti di riferimento, del BMI del paziente. Pazienti che hanno tanta massa
grassa generalmente hanno ridotta risposta del GH.
Per quanto riguarda i dati storici raccolti tramite il test di tolleranza all’insulina si evidenzia
che, su scala logaritmica, in soggetti normali il GH si alza di molto mentre nei soggetti
ipopituitari rimane basso.
Per quanto riguarda invece i dati raccolti
con il test di stimolo GHRH-arginina, si
sono divisi i risultati in percentili: la
maggior parte di soggetti adulti normali ha
una risposta allo stimolo che fa aumentare
il GH sopra il terzo percentile, quindi
sopra 16,5μg/L, mentre soltanto pochi
stanno tra il primo e il terzo percentile. Il
cut-off che quindi utilizziamo è quello di
9μg/L, per cui se il risultato del test si
trova al di sopra del cut-off abbiamo una
normale riserva di GH, se sotto no. I
soggetti con ipopituitarismo si concentrano per la maggior parte sotto 16,5μg/L e quindi se
consideriamo questo come cut-off includiamo il 90% degli ipopituitari, se invece usiamo un
cut-off più basso comprendiamo l’80%. Questo per dire che non è facile fare la diagnosi dato
che ci può essere una sovrapposizione dei risultati di alcuni soggetti ipopituitari con la
condizione di normalità (fra 16,5 e 9μg/L).
3.3.7
DIABETE INSIPIDO
Il diabete insipido è una sindrome poliurica polidipsica con quantità di urina prodotta
maggiore di 2,5/3 litri al giorno, limite al di sotto del quale non si può definire la presenza di
suddetta patologia. Se un paziente dichiara di urinare più di 2,5 litri al giorno e beve tanto
dobbiamo pensare che abbia il diabete insipido, soprattutto se le urine emesse sono ipotoniche
o ipostenuriche e quindi caratterizzate da un’osmolarità inferiore ai 300mOsm/kg, inferiore all’
osmolarità del sangue. Questi segni indirizzano verso una diagnosi di difetto di assorbimento
dell’acqua libera, che talvolta può essere espressione di ipopituitarismo e, nello specifico, di
una compromissione dell’ipotalamo o del peduncolo o dell'ipofisi posteriore dove viene
prodotto ADH.
3.3.8 IPOFISITE LINFOCITARIA
E’ una malattia autoimmune che si associa ad altre malattie autoimmuni organo specifiche,
perché legata allo stesso meccanismo di predisposizione. A causa dell’infiammazione si ha
spesso un aumento di volume della ipofisi che può provocare cefalea e disturbi del visus.
L'aumento della massa non è quindi legata ad una crescita tumorale ma ad un’infiltrazione
infiammatoria da cui deriva un malfunzionamento, l’ipopituitarismo: ci può essere un
panipopituitarismo o un danno specifico, ipopituitarismo parziale, a carico di tipi cellulari
particolari. Spesso in questi soggetti possiamo riscontrare anche diabete insipido, perché ci
può essere un danno specifico alla neuroipofisi che comporta un minor rilascio di ADH ed
eventualmente di ossitocina.
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3.3.9 APOPLESSIA IPOFISARIA
Qui c'era l'ipofisi normale (A) mentre
qua (C e D) abbiamo una grossa massa
tumorale che ha subito un infarto
emorragico ed è aumentata di volume. L’
aumento di volume è causa di cefalea e
compressione del chiasma ottico, quindi
alterazioni visive, e dell'ipotalamo.
Questa condizione è drammatica perché
un malfunzionamento dell'ipotalamo, al
di là dei potenziali danni legati alla
compressione dell’ipofisi o alla sezione
del peduncolo ipofisario, ha una serie di
altri effetti legati all’ alterazione della
termoregolazione o del senso di fame e
sazietà, oltre ad altre funzioni del SNA.
Questo è un altro caso di
apoplessia ipofisaria dove
sono ispessite anche le
meningi, perché è in atto
una meningite sierosa. In
questo caso si è scatenato
probabilmente uno di quei
meccanismi autoimmuni
legato al danno a livello
dell'ipofisi, che ha indotto
l’infiammazione di tutto il
rivestimento meningeo. E’ quindi una situazione estremamente critica.
3.3.10 SINDROME DELLA SELLA VUOTA
E’ una condizione un po' particolare in cui abbiamo un’erniazione delle cisterne
soprachiasmatiche, fondamentalmente dell'aracnoide, all'interno dello scavo sellare; questo
determina una dislocazione, una compressione del peduncolo che a sua volta comprime il
tessuto ipofisario.
Possiamo avere una sella vuota primaria per cui si è congenitamente portatori di questa
patologia, probabilmente legata ad un difetto dell’aditus sellare che è il punto di passaggio fra
la sella e la parte sovrastante. (Le meningi formano una sorta di diaframma che separa la sella
turcica dalla parte sovrastante delimitando l’aditus. Un apparato osseo protegge la sella
turcica) In questo tipo di sindrome il soggetto nasce quindi con l’aditus più grande,
comportando l’erniazione delle strutture chiasmatiche.
Altrimenti ci può essere una forma secondaria che può essere legata ad un intervento
chirurgico sull’ ipofisi, alla colliquazione di un adenoma ipofisario, ad un’apoplessia ipofisaria
con riassorbimento della lesione. La conseguenza è la riduzione della pressione ed un aumento
dello spazio all'interno della sella turcica, il che permette l’erniazione delle cisterne
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soprachiasmatiche che schiacciano l'ipofisi. Questa condizione può associarsi, per un danno a
livello del peduncolo oppure per una compromissione del tessuto ipofisario, ad un'alterazione
della produzione delle tropine ipofisarie.
3.3.11 TRATTAMENTO DEGLI IPOPITUITARISMI
La terapia è di tipo sostitutivo e i regimi terapeutici ottimali sono spesso un compromesso tra
teoria, pratica e convenienza per i pazienti. In effetti i pazienti che hanno ad esempio un
ipocorticosurrenalismo secondario devono seguire la terapia sostitutiva con un analogo del
cortisolo (diidrocortisone o cortone acetato), però non ci sono ancora dei preparati che ci
permettono di sostituire in maniera perfetta la produzione endogena e, anche con i nuovi
preparati che cercano di superare questo limite, comunque si somministra sempre un eccesso
di ormoni di cui il paziente risente (c’è chi si gonfia e comincia ad avere fattezze del Cushing).
Purtroppo però questo è un compromesso da accettare perché, se si somministrano quantità
insufficienti di ormoni, il paziente starebbe molto male. Con la terapia sostitutiva qualcosa la
perdiamo, non è una terapia perfetta, e giustamente i regimi ottimali sono un compromesso
tra teoria pratica e convenienza.
Un altro problema è che gli ipopituitari sono i malati più difficili da seguire perché
chiaramente fanno una terapia complicatissima per stare meglio, dato che gli mancano tutta
una serie di funzioni, e quindi per cercare di assicurarli una condizione di benessere bisogna
affidarsi a centri specializzati dove ci sono persone più competenti a riguardo.
Obiettivo principale della terapia sostitutiva è quello di garantire una buona qualità di vita e,
soprattutto, garantire un’aspettativa di vita il più normale possibile (ad esempio troppo
cortisone riduce l’aspettativa di vita perché ha i suoi effetti negativi). Il principio è sostituire le
funzioni carenti in maniera diretta, somministrando gli ormoni ipofisari, oppure in maniera
indiretta somministrando gli ormoni delle ghiandole che non funzionano correttamente. La
scelta dipende dall’obiettivo da raggiungere e dalla convenienza: sicuramente usare tropine
ipofisarie è sconveniente dato che dobbiamo iniettarle (essendo proteine non possono essere
somministrate per via orale), facendo una terapia multi iniettiva; mentre nelle terapie
sostitutive principali per gli organi bersaglio, ad esempio per tiroide e ghiandole surrenali,
possiamo somministrare gli ormoni per bocca.
La terapia si seleziona anche in base alla praticità perché, ad esempio, se dobbiamo effettuare
la terapia sostitutiva per l’ipogonadismo possiamo somministrare testosterone nella forma di
gel o cerotti, lo stesso vale per gli estrogeni (oltre la pillola). Come già detto il tipo di terapia
dipende dagli obiettivi che si vogliono raggiungere: se l'obiettivo è di ristabilire la fertilità, nel
maschio la spermatogenesi e nella femmina l'ovulazione, dobbiamo dare per forza le
gonadotropine ipofisarie.
Deficit di ACTH
La terapia è sempre sostitutiva e sono usati diversi preparati come l’idrocortisone, il cortone
acetato, il desametasone o il prednisone, che sono i più vicini al cortisolo. Questi preparati
sono degli steroidi sintetici molto più potenti rispetto al cortisolo e per questo bisogna stare
attenti alle concentrazioni: un eccesso potrebbe causare iperglicemia, osteopenia, osteoporosi,
una serie di altri problemi legati alla pressione arteriosa, ecc...
Deficit di TSH
Non inietteremo mai il TSH ma somministriamo tiroxina sintetica, LT4 (levotiroxina). La dose
è molto simile a quella che usiamo per le forme primitive: per un ipotiroidismo subclinico
0,8μg/kg/die, per un ipotiroidismo franco 1,5-1,6μg/kg/die. Il dosaggio sarà circa dai 50 ai
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150μg/die, con una dose unica al mattino. Se la dose è troppo alta si avranno effetti indesiderati
come un aumento dell'attività osteoclastica, quindi osteoporosi, e alterazioni dell'apparato
cardiovascolare e quindi causando aritmie cardiache. Nel caso di un paziente anziano con
cardiopatia ed un ipotiroidismo grave, anche nel caso di un ipotiroidismo secondario,
dobbiamo iniziare la terapia con dosi basse per poi aumentarle progressivamente.
Ipogonadismo
La terapia è abbastanza complicata. Gli obiettivi nel maschio sono assicurare lo sviluppo, se
ancora non è avvenuto, o il mantenimento dei caratteri sessuali secondari quali la barbara, la
muscolatura, la forza. Altri obiettivi sono il ripristino della libido e della normale funzione
sessuale, che chiaramente sono compromessi, e in alcuni casi può interessare anche il
ripristino della spermatogenesi. Di conseguenza a seconda dell'obiettivo considerato cambia il
tipo di terapia.
I benefici della terapia sono sulla composizione corporea (il testosterone influenza il rapporto
massa grassa /massa magra a favore della massa magra), sulla densità ossea (testosterone ed
estrogeni mantengono una mineralizzazione ossea adeguata stimolando l'attività
osteoblastica), ma ovviamente il testosterone può avere anche effetti collaterali e il più temuto
è l'ipertrofia prostatica. Questo aspetto non è molto rilevante nei giovani e se usiamo dosi
fisiologiche, ma se si somministra un eccesso di testosterone si può stimolare la crescita della
prostata. C’è anche la probabilità che il paziente sia portatore di una neoplasia missconosciuta
pregressa a livello prostatico, che è ferma perchè il paziente è ipogonadico, ma nel momento in
cui si somministra il testosterone viene stimolata a crescere. Per tale considerazione è
raccomandato un controllo ecografico della prostata prima dell’inizio della terapia.
Se l'obiettivo è quindi quello di compensare la carenza di testosterone possiamo somministrare
dei preparati di testosterone iniettabili, a rilascio prolungato. I preparati classici sono il
testosterone enantato o proprionato che possono essere iniettati ogni 2-3 settimane con
un’iniezione intramuscolo di 200-250mg. Oggi abbiamo il testosterone undecanoato che si
inietta una volta ogni tre mesi circa (4 volte all’ anno) nelle dosi di 1 g, per cui è più molto
comodo e il paziente ha una terapia sostitutiva perfetta. Tra l'altro questo preparato ha una
formulazione che mantiene livelli stabili per diverso tempo, a differenza dei preparati
precedenti in cui c'era un picco di testosterone dopo la somministrazione, ipertestosteronemia,
e dopo una caduta di concentrazione con ripercussioni anche sul senso di benessere. Accanto a
preparati iniettabili esistono anche preparati per via transdermica: patchs scrotali oppure gel.
Se si vuole ristabilire una condizione di fertilità nel maschio si comincia somministrando hCG,
equivalente dell’LH, nelle dosi di 1000-3000 unità intramuscolo tre volte a settimana. Questa
prima fase continua fino a che non otteniamo una produzione di testosterone adeguata (prima
condizione affinché venga ristabilita la spermatogenesi) e, una volta raggiunta,
somministriamo l'equivalente dell’FSH nelle dosi di 75-150 unità a giorni alterni. Questa terapia
permette la ripresa della spermatogenesi che in questo modo, nella maggior parte dei casi,
permette di ristabilire la fertilità e la possibilità di riprodursi e avere dei figli.
Nella femmina la terapia sostitutiva ha come obiettivo assicurare lo sviluppo, se non è ancora
avvenuto, o il mantenimento dei caratteri sessuali secondari come lo sviluppo delle mammelle,
adeguata adiposità. Altri obiettivi sono il ripristino dei cicli mestruali e l’induzione della
gravidanza e anche qui cambia la terapia in base a quello che si vuole ottenere. La terapia
sostitutiva porta benefici sulla densità ossea e sul benessere psicofisico ma ha anche effetti
collaterali che possono creare una serie di problemi a livello della mammella e dell’utero (nel
maschio c’è il corrispettivo problema della prostata). Quindi possiamo avere una neoplasia
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missconosciuta che in condizioni di ipogonadismo rimane silente ma che poi, dopo la terapia,
esprime recettori per gli estrogeni con effetti stimolanti sulla crescita. Per tali ragioni è
importante una visita ginecologica, un pap-test, e un esame senologico prima dell’ inizio della
terapia.
Un altro aspetto importante è che gli estrogeni, a livello epatico, inducono la produzione dei
fattori della coagulazione che, in persone con dei disturbi della coagulazione, causano una
condizione trombofilica associata al rischio di eventi tromboembolici sia venosi che arteriosi.
E’ chiaro quindi che va fatto un minimo di monitoraggio degli effetti trombofilici degli
estrogeni per prevenire, laddove ci sono delle alterazioni grossolane, eventi tromboembolici.
La terapia sostitutiva non è necessaria dopo la menopausa.
Se l'obiettivo è quello di mantenere soltanto i caratteri sessuali secondari e una ciclicità
mestruale la terapia è piuttosto semplice: bisogna somministrare estro-progestinico nella
forma di una pillola per bocca o cerotti e gel per via transdermica. Gli estrogeni vengono
associati ai progestinici a basse dosi per garantire un apporto simil fisiologico e non per avere
effetti anticoncezionali (in questo caso le dosi di progesterone sono più alte).
Se invece vogliamo ristabilire la fertilità nella donna si comincia somministrando FSH ogni
giorno, sotto la supervisione di un ginecologo che monitorizza la formazione e lo sviluppo del
follicolo. Quando il follicolo si avvicina alla maturità si somministrano alte dosi di
gonadotropina corionica che mima il picco di LH pre-ovulatorio, per indurre ovulazione. In
casi particolari si può anche ricorrere all’ infusione pulsatile di GnRH tramite una pompa. L’
infusione non può essere continua perché altrimenti il GnRH, anziché avere un effetto di
stimolo, avrebbe un effetto di inibizione; infatti i preparati a lunga durata d'azione di GnRH
vengono prodotti per pazienti con cancro alla mammella o alla prostata o in caso di
endometriosi per sopprimere la funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi.
[Prolattinomi e acromegalia sono argomenti abbastanza semplici e intuitivi di cui vi lascio le
slide]
Altre patologie
Per quanto riguarda gli adenomi secernenti che si possono sviluppare citiamo i TSH-omi (o
tireotropinomi) e la malattia di Cushing. Nei TSH-omi si riscontreranno quadri clinici legati ad
ipertiroidismo sovrapponibili a quelli delle forma primitiva; l'unica cosa che cambia è che,
anziché avere fT3 ed fT4 alti e il TSH soppresso avremo un TSH normale o più alto.
3.4 MALATTIE NEOPLASTICHE IPOFISARIE
3.4.1
ADENOMI IPOFISARI
Gli adenomi ipofisari sono la causa più frequente di ipo e iperproduzione di ormoni ipofisari
dell’adulto; costituiscono circa il 15% delle neoplasie intracraniche ed hanno una prevalenza
stimata di circa 80 casi su 100.000. Al reperto autoptico circa un quarto delle ghiandole
pituitarie presenta un microadenoma (<10mm) mai sospettato. Quasi tutti gli adenomi
ipofisari hanno origine monoclonale.
In base alla loro attività vengono distinti in adenomi non secernenti (circa 1 su 3) e adenomi
secernenti (circa 2 su 3): i primi derivano dalla proliferazione di cellule meno differenziate e
quindi perdono la proprietà di produrre tropine ipofisarie oppure derivano da tipi cellulari non
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secernenti; i secondi, invece, sono caratterizzati da una secrezione ormonale autonoma con
diminuita sensibilità ai feedback originati da pathway inibitori fisiologici.
Oltre a agli adenomi è possibile diagnosticare, seppur molto raramente, anche adenocarcinomi
ipofisari che si manifestano se la neoplasia è particolarmente aggressiva e tende a persistere o
recidivare nonostante tutte le terapie, portando il paziente a morte.
Nello sviluppo dei tumori ipofisari sono implicati numerosi eventi eziologici genetici; la
patogenesi di forme sporadiche di acromegalia è stata particolarmente studiata ed ha permesso
di fornire informazioni utili circa il modello di tumorigenesi delle neoplasie che interessano
questa ghiandola: il GHRH, dopo essersi legato alla proteina G del suo recettore posto sulle
cellule somatotrope dell’ipofisi, usa il cAMP come secondo messaggero per stimolare la
secrezione di GH e la proliferazione di questa popolazione cellulare. Circa il 35% dei tumori
ipofisari GH-secernenti presenta mutazioni sporadiche della subunità Gsα che attenuano
l’attività intrinseca GTPasica; questo determina livelli costitutivamente alti di cAMP,
l’induzione di Pit-1 (fattore di trascrizione specifico per l’ipofisi responsabile dello sviluppo e
della proliferazione di questa ghiandola) e l’attivazione di CREB (cAMP responsive element
binding protein), che promuovono quindi la proliferazione cellulare e la secrezione di GH.
Gli adenomi ipofisari si classificano in base a:
3.4.2
Dimensioni:
o Microadenoma quando il
tumore ha dimensioni
minori o uguali a 10mm
o Macroadenomi quando il
tumore ha dimensioni
superiori a 10mm
Localizzazione:
o Intrasellare quando il tumore è localizzato all’interno della sella turcica
o Extrasellare quando il tumore è localizzato al di fuori dell’aditus
Invasività:
o Invasivi: tipica è l’invasione laterale verso il seno cavernoso, ma ci possono
essere anche invasioni verso il basso, nel seno sfenoidale, o verso l'alto in
direzione del chiasma ottico
o Non invasivi: quando sono completamente all’ interno della sella turcica e non
invadono le strutture circostanti.
NEOPLASIE NON IPOFISARIE DELLA REGIONE IPOTALAMO-IPOFISARIA
La regione ipotalamo-ipofisaria può essere
interessata da tumori non ipofisari fra cui il
craniofaringioma che è un tumore che deriva
dai residui embriologici della tasca di Rathke.
Questa
struttura
corrisponde
ad
un'invaginazione da cui si sviluppa l’ipofisi
anteriore, è una piega della mucosa
dell'orofaringe primitiva che migra e si va ad
unire alla neuroipofisi per formare l'ipofisi.
Durante la migrazione possono rimanere dei
residui tissutali da cui nascono questi tumori,
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molto simili a teratomi, che derivando da cellule staminali hanno una potenzialità
differenziativa multipla (possono esprimere diverse cose tra cui tessuto osseo). I
craniofaringiomi possono diventare molto grandi perché non producono ormoni e, oltre a
questo, diventa difficile un intervento chirurgico perchè finché non si hanno disturbi visivi per
danno al chiasma ottico o finché non vengono rilevati quelli che sono i disturbi legati alla
compressione degli ipofisi, il tumore è ancora immaturo e quindi non operabile.
Fra i tumori non ipofisari si inseriscono anche i tumori che derivano dalle strutture gliali e
quindi gliomi e meningiomi.
L'ipofisi può essere interessata anche da metastasi e possono svilupparsi infiltrati linfomatosi o
leucemici.
3.4.3
DIAGNOSI
Questi sono esempi di
radiologia tradizionale: la
prima è un RX della sella
turcica
in
proiezione
sagittale dove si vede uno
slargamento sellare e un'area
che dovrebbe essere un
prolattinoma. La seconda è
una visione frontale e qui
sembra che ci sia il
pavimento di una sella
molto allargato.
Una volta ci si basava su
queste radiografie per fare la
diagnosi di un adenoma
dell'ipofisi, oltre che sulle
manifestazioni cliniche. Tali
manifestazioni sono legate a
fenomeni
compressivi
associati ad ipopituitarismo
o possono essere legate
all'eccesso di secrezione
delle tropina (Acromegalia,
iperprolattinemia, TSH-omi e la malattia di Cushing sono le più comuni da un punto di vista).
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Questa è una visione della sella turcica sul piano coronale dove vediamo che, accanto alla sera
turcica, c'è il seno cavernoso. C’è anche il sifone carotideo e, in prossimità del seno cavernoso,
a parte il ramo del facciale, abbiamo il sesto quarto e terzo nervo cranico. Questi sono i nervi
che regolano i movimenti oculari e di conseguenza, se il tumore si estende in questa direzione,
possiamo avere anche una compromissione della capacità di muovere gli occhi. Se il tumore si
estende verso l'alto, invece, abbiamo compressione del chiasma ottico. Il primo è un esempio
di microadenoma mentre il secondo invece è un macroadenoma che cresce al di fuori
dell’aditus sellare e che va a comprimere il chiasma ottico, causandone la dislocazione.
Se abbiamo una stiramento meningeo, legato ad un
tumore molto grande, possiamo avere cefalea e una
compromissione
del
flusso
del
liquor
cefalorachidiano con lo sviluppo di idrocefalo.
Questa situazione è estremamente rara.
Quando c'è una compressione del chiasma ottico si
determina una compressione della zona dove
avviene la decussazione delle vie nervose che
irrorano l’emiretina nasale. Il sintomo tipico che ne
consegue si chiama emianopsia bitemporale,
perché si perde la visione dell'emicampo
temporale, o monolaterale. Talvolta ci può essere
quadrantopsia e quindi perdita di un quarto del
campo visivo.
Se viene invaso il seno cavernoso si può avere
un’eventuale paralisi dei nervi cranici III, IV e VI
oppure si può arrivare a comprimere il lobo
temporale, innescando fenomeni epilettici.
Se viene invaso il seno sfenoidale si può avere ad
un’espansione della massa tumorale che può
arrivare alle cavità nasali, mettendole quindi in
connessione con l'encefalo. Il riscontro immediato
sarà una perdita di liquor cefalorachidiano dalle
narici, rinoliquorrea. Generalmente questo non
avviene spontaneamente ma piuttosto dopo un
intervento chirurgico, come complicazione legata
al fatto che il neurochirurgo entra e taglia le
meningi.
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4 PATOLOGIE OVARICHE
L'endocrinologia non si occupa di tutte le patologie ovariche, ma in particolare si interessa di
quelle in cui ci sono delle alterazioni ormonali che, oltre ad essere numerose, di fatto ruotano
come problematica clinica su due aspetti che alla fine sono il motivo per cui la donna si rivolge
allo specialista: l'alterazione del ciclo del flusso mestruale e la comparsa di segni associati ad
eccesso di androgeni (irsutismo, acne, ecc..).
4.1.1
DISTURBI DEL CICLO MESTRUALE
La ciclicità del flusso mestruale non è assoluta di 28 giorni, è normale un qualunque flusso che
va da 24 a 34 giorni.
L'amenorrea è una condizione in cui si verifica l'assenza di flussi mestruali; in molti testi
ginecologici si parla di amenorrea in relazione all'assenza di flussi mestruali per almeno 3 mesi,
però è più accettato, soprattutto dagli endocrinologi, parlare di amenorrea nel caso in cui
l'assenza di flussi mestruali si protragga per almeno 6 mesi. La causa più frequente in assoluto
di amenorrea è la gravidanza. L’amenorrea viene distinta in primaria e secondaia: per
amenorrea primaria si intende un'amenorrea in una donna in cui non è mai comparso il flusso
mestruale, mentre per amenorrea secondaria si intende un'amenorrea in cui è comparso il
menarca, il primo flusso mestruale, ma poi non c'è più stato il flusso mestruale stesso; in
quest'ultimo caso l'amenorrea può insorgere anche dopo il primo flusso o dopo mesi o anni di
flussi più o meno regolari.
Si parla di oligomenorrea nel caso di flussi mestruali presenti ma meno frequenti, cioè quando
l'intervallo è superiore a 34-35 giorni, un flusso ogni 2 mesi, ogni 40 giorni. In realtà poi le
cause della amenorrea e dell'oligomenorrea sono simili, le conseguenze dipendono
semplicemente dalla gravità, dall'intensità del problema.
La polimenorrea è una situazione opposta, i flussi mestruali sono più frequenti, ogni 24 giorni;
in genere la polimenorrea è più tipica di problematiche ginecologiche quali i fibromi uterini
per esempio. L'ipertiroidismo può dare polimenorrea così come può anche dare
oligomenorrea.
Poi ci sono delle definizioni che non sono legate all'intervallo di ciclo mestruale ma sono legate
all'intensità del flusso mestruale: l'ipermenorrea significa un flusso mestruale più abbondante e
prolungato, ipomenorrea un flusso mestruale scarso e/0 di breve durata. Ipermenorrea è anche
sinonimo di menorragia, ovvero l'emorragia uterina durante il flusso mestruale. Metrorragia
invece sta ad indicare un'emorragia uterina al di fuori del tempo previsto per la mestruazione.
La dismenorrea invece è il corteo di sintomatologia molto variabile e molto soggettivo che
accompagna il flusso mestruale: i dolori mestruali, l'abbassamento del tono dell'umore,
l'irritabilità; rappresenta quindi il quadro sindromico associato al flusso mestruale. È di
pertinenza endocrinologica soprattutto la parte che studia come le alterazioni ormonali
alterano la ciclicità dei flussi mestruali ed hanno un effetto sull'ovulazione.
4.1.2
DISTURBI DELLO SVILUPPO PUBERALE
Lo sviluppo puberale, cioè lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari, dell'altezza, dello spurt
puberale (scatto accrescitivo puberale), della comparsa del flusso mestruale nella donna ecc...
esordisce normalmente fra gli 8 e i 13 anni nella femmina come inizio dello sviluppo puberale e
un anno più tardi (tra i 9 e i 14 anni) nel maschio. Clinicamente per documentare l'inizio della
pubertà nelle femmine si osserva lo comparsa del bottone mammario palpabile, il quale
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rappresenta un possibile primo segno dell'inizio dello sviluppo puberale femminile; nei maschi
invece, l'inizio della pubertà è associato all'incremento del volume testicolare sopra i 4ml. Per
pubertà si intende l'attivazione dell'asse GnRH-FSH-LH-gonadi, cioè ci deve essere
un'attivazione centrale per poter portare alla pubertà. Un tumore che produce estrogeni e che
porta alla comparsa del bottone mammario non è pubertà, si chiama pseudopubertà. Quindi
quando compaiono questi segni lo scopo dello specialista è quello di documentare l'attivazione
di una vera pubertà e che non sia magari causata da altre patologie.
L'amenorrea primaria ovviamente rientra nel capitolo dei ritardi di sviluppo puberale e si parla
di pubertà assente quando non c'è stata la comparsa del bottone mammario e dei primi segni
di sviluppo puberale sopra i 13 anni nelle femmine e sopra i 14 anni nei maschi.
Cause del ritardo nello sviluppo puberale possono essere situazioni di carenze ormonali in cui
il problema può verificarsi a livello dell'ipofisi (ipogonadismi: carenze di testosterone ed
estradiolo; ipogonadotropo, bassi livelli di gonadotropina FSH-LH; ipergonadotropo,
aumentati livelli di FSH-LH; quindi cause ovariche o ipotalamiche-ipofisarie).
A che età si parla si amenorrea primaria? Dipende se c'è stata la comparsa di segni di sviluppo
puberale oppure no. Se non c'è stata alcuna comparsa di segni di sviluppo puberale dopo i 13
anni di sicuro si può ipotizzare una pubertà ritardata e quindi già a 13-14 anni si può già
iniziare a parlare di amenorrea primaria se non c'è flusso mestruale e non c'è nessuna
modificazione e non è comparso il bottone mammario. Se invece è partita la pubertà, siccome
poi la tempistica della pubertà è comunque variabile da soggetto a soggetto, in genere si tende
ad aspettare i 15-16 anni prima di poter parlare di amenorrea primaria. La pratica clinica sta
sempre di più anticipando questa tempistica, queste sono solo le classificazioni classiche
riconosciute da tutti ma dal clinico moderno devono essere presi in considerazione anche
diversi altri aspetti in materia in quanto si sa che la pubertà ad esempio è oggi in genere
anticipata rispetto al passato, si sa che le eventuali terapie sono tranquille e quindi non
avrebbe senso ad esempio aspettare. Si parla di amenorrea primaria anche se sono passati più
di 2 anni dall'inizio dei segni e il menarca in quanto normalmente sono 2 anni il tempo medio
tra la comparsa del bottone mammario e il primo flusso mestruale; se ad esempio una ragazza
ha avuto lo sviluppo del bottone mammario a 10 anni e a 12 anni e mezzo non ha avuto ancora
il primo flusso mestruale ci si dovrà porre il problema di un'eventuale amenorrea primaria.
In caso di amenorrea primaria (assenza di flussi mestruali secondo i criteri visti), il primo
elemento fondamentale da vedere è se ci sono o meno i caratteri sessuali secondari oppure no:
c'è il bottone mammario, lo spurt puberale, il picco di crescita oppure no? Perché se c'è stato lo
sviluppo puberale ci sono stati sicuramente gli ormoni perché lo sviluppo puberale, lo sviluppo
della ghiandola, dipende dall'estradiolo. Quindi se i caratteri sessuali secondari sono presenti e
la ragazza presenta un normale sviluppo puberale ma non ha flussi mestruali, il problema non
sarà quasi mai ormonale; sarà un problema molto più probabilmente di natura ginecologica
come competenza in relazione ad alterazioni, anomalie di sviluppo della vagina, dell'utero per
cui lo sviluppo puberale c'è ma meccanicamente e fisicamente non ci può essere il flusso
mestruale perché magari c'è una assenza dell'utero, in seguito magari a problemi di sviluppo
nella vita embrionale, o ci sono anomali delle vie utero-vaginali (chiusura o agglutinazione
delle labbra, setto vaginale trasverso), situazioni dunque per cui fisicamente non ci può essere
il flusso mestruale. Ci si pensa a queste situazioni nel momento in cui c'è un normale sviluppo
dei caratteri puberali perché vuol dire che i dosaggi ormonali sono normali e quindi non c'è un
problema di natura endocrinologica cioè ormonale.
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In questi casi già da un punto di vista prettamente clinico chiedendo alla ragazza alcune cose si
può sospettare se c'è o non c'è l'utero anche senza visitarla, perché se non c'è l'utero la ragazza
non lamenterà mai i dolori della mestruazione; se invece questa ragazza riferisce di dolori
senza le mestruazioni vuol dire che l'utero c'è, tenda a sfaldarsi ma c'è un difetto nelle vie
utero-vaginali di fuoriuscita del flusso mestruale, dell'endometrio che si è sfaldato e questo poi
andando a fare ecografie e risonanze si ritroveranno ematomi, raccolte di sangue legate a
questo problema. E' chiaro che di fronte a questa situazione immediatamente verrà richiesta
una visita ginecologica, uno studio dei caratteri sessuali (che solo il ginecologo può fare),
un’ecografia pelvica ed eventualmente una RMN per andare ad identificare queste situazioni.
Quando invece manca o c'è un ritardo nello sviluppo dei caratteri sessuali secondari è chiaro
che a maggior ragione si dovrà fare il dosaggio ormonale in quanto noi avremo delle situazioni
ormonali alterate e in particolare ci si potrebbero presentare due diverse situazioni: l'aumento
delle gonadotropine (ipogonadismo ipergonadotropo), e in questo caso le cause saranno
ovariche; oppure abbiamo una situazione in cui l'FSH e l'LH saranno basse o magari nel range
della norma ma non molto elevate (è importante ricordare che di fronte ad una carenza
ormonale, questo vale per l'ACTH, Il TSH, il testosterone, etc.. in presenza di segni di carenza
ormonale, livelli normali dell'ormone dell'ipofisi indicano un difetto ipofisario, in quanto
quando c'è una carenza ormonale per il normale feedback l'ipofisi deve produrre più ormoni,
se è sana), quindi ridotti o meglio ancora livelli normali/ridotti perché se ci fosse una patologia
ovarica l'FSH e l'LH sarebbero aumentati (questa situazione ormonale è quella che si trova in
menopausa, dove si ha la cessazione della funzione ovarica e non ipofisaria, calano gli
estrogeni, FSH ed LH schizzano alle stelle).
4.1.3
AMENORREA
La cause più frequente in assoluto di amenorrea primaria associata ad aumenti delle
gonadotropine è una situazione chiamata disgenesia gonadica che sta ad indicare un problema
nel normale sviluppo dell'ovaio la cui forma più classica è la sindrome di Turner (45X0), tale
per cui la prima cosa da fare nelle bambine/ragazze il cui quadro clinico è assimilabile
all'ipogonadismo ipergonadotropo è andare a vedere il cariotipo.
Nella sindrome di Turner si possono presentare forme di mosaicismo tale per cui si
svilupperanno differenti linee cellulari (46XX e 45X0) tali da rendere il quadro clinico
estremamente variabile; c'è un quadro sindromico clamoroso in cui ci può essere bassa statura,
forte ritardo mentale, aumentato rischio per cardiopatie, basso impianto delle orecchie,
pterigium colli, cubito valgo, aumentato rischio per tumori. Esistono poi altre situazioni di
disgenesie in cui si presentano altri cariotipi.
La sindrome dell'ovaio resistente, detta anche sindrome di Savage, è una malattia rarissima
(non è sinonimo di insufficienza ovarica primitiva) in cui c'è un normale cariotipo (46XX) ma a
livello dei follicoli primordiali e primari c'è una resistenza all'FSH e quindi manca il
reclutamento di questi follicoli: la diagnosi si fa in maniera definitiva solo con la biopsia
ovarica dove si trova l'ovaio pieno di follicoli primordiali e primari senza nessuna maturazione.
Quindi di fronte ad LH ed FSH ridotti la patologia è ipotalamo-ipofisaria e la prima cosa da
fare è la risonanza (tumori, processi infiammatori, difetti di funzione e sviluppo dell'ipofisi, in
generale tutte le patologie ipofisarie; la causa più frequente a questa età è il craniofaringioma,
tumore invasivo che richiede un intervento chirurgico spesso demolitivo con grandi alterazioni
anche del senso dell'appetito, ritardi mentali conseguenti); se invece c'è una RMN negativa
allora possiamo avere o una pubertà ritardata costituzionale (ritardo costituzionale di sviluppo
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di crescita, e qui si possono dare estrogeni e testosterone rispettivamente a femmine e maschi
per far partire lo sviluppo puberale) oppure c'è una situazione associata per esempio alla
sindrome di Kallmann causata da vari geni (in particolare il gene KAL1) in cui si associa ipoanosmia cioè problemi dell'olfatto. Una buona risonanza che studia anche il bulbo olfattorio
può già dare informazioni sennò nel dubbio si può richiedere ai colleghi otorini di fare il test
dell'olfatto per documentare un'iposmia o anosmia.
Ci sono poi delle situazioni funzionali in cui è tutto negativo ma non parte la pubertà per
motivi funzionali di soppressione: l'anoressia nervosa (il dimagrimento determina una
soppressione dell'asse ipotalomo-ipofisario perché si spegne un interruttore di qualcosa che
non è strettamente necessario alla sopravvivenza e da un punto di vista di protezione la
gravidanza in una donna con anoressia è potenzialmente pericolosa per la vita), stress
sostenuto o attività fisica particolarmente intensa.
Abbiamo 4 possibili cause o 4 possibili gruppi di patologie di fronte all'amenorrea:
Difetti anatomici (amenorrea primaria)
Difetto di produzione a livello ovarico, quindi ci sarà una carenza di estrogeni ed alti
livelli di gonadotropine; nell'amenorrea primaria abbiamo soprattutto patologie
congenite di disgenesia mentre nel caso dell'amenorrea secondaria abbiamo altre
situazioni di cui parleremo dopo
Anovularietà cronica, irregolarità mestruale perché la donna non ovula regolarmente in
cui si presentano normali livelli di estrogeno
Anovularietà cronica con estrogeni assenti, ma livelli di gonadotropine normali/bassi.
Le stesse cause che causano amenorrea primaria possono causare amenorrea secondaria, la
differenza talvolta è arbitraria ci servo solo da un punto di vista pratico arrivare alla diagnosi.
Quello che invece è praticamente sempre secondario è la situazione in cui i livelli di estrogeno
sono normali, i livelli di gonadotropine sono normali ma non c'è ovulazione regolare e quindi
ci sono alterazioni del ciclo mestruale, queste sono tra l'altro le cause più frequenti a parte la
gravidanza.
Come faccio a sapere io se ci sono gli estrogeni o meno in una donna che ovviamente ha già
avuto le mestruazioni (perché nel caso di amenorrea primaria lì non c'è lo sviluppo del seno)?
Si dosa l'estradiolo, però attenzione perché il dosaggio dell'estradiolo non è così affidabile (a
meno che non sia proprio indosabile) perché livelli bassi, nella norma, possono confondersi in
queste due situazioni. Un test utile, anche se anche questo non affidabile in assoluto, è il test al
progestinico o test al medrossiprogesterone acetato (MAP test): si dà un progestinico
(compresse per os o iniezione) e si vede se successivamente alla sospensione del progestinico
compare o non compare il flusso mestruale; questo test si basa sul concetto che l'utero nel
momento in cui vede alti livelli di progesterone, che nella fase luteinica serve per trasformare
l'utero in senso secretorio (mentre gli estrogeni hanno un effetto più proliferativo), quando
crolla il progesterone è l'informazione per l'utero che c'è stata la degenerazione del corpo luteo
e quindi deve mestruare. Questa mestruazione però ci sarà solo se l'utero si è ispessito
altrimenti non avverrà e l'ispessimento dell'utero dipende dagli estrogeni quindi un MAP test
negativo (cioè normale) in cui c'è il flusso mestruale vuol dire che ci sono normali livelli di
estrogeno ma vi sono eventualmente problemi di ciclicità o di normale ovulazione; se il MAP
test è positivo significa che la donna dopo aver assunto progesterone non mestrua perché non
c'è una quantità di estrogeni sufficiente per avere precedentemente fatto ispessire l'utero.
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Nell'insufficienza ovarica oltre alle disgenesie c'è tutto il grosso capitolo dell'insufficienza
ovarica prematura (associata più spesso ad amenorrea secondaria, ma talvolta può essere
anche primaria).
Anovulazione
Nel caso dell'anovulazione cronica con presenza di estrogeni le cause sono strettamente legate
a patologie di interesse prettamente endocrino: ovaio policistico, disfunzioni surrenaliche,
sindrome di Cushing, sindromi adrenogenitali, malattia di Addison, iper/ipotiroidismo e
tumori ovarici; sono tutte situazioni in cui i livelli di estrogeno sono normali, i livelli di FSH ed
LH sono normali ma c'è un problema di ciclicità ed ovulatorietà per cui manca il flusso
mestruale.
Nell'anovulazione cronica in assenza di estrogeni abbiamo le patologie ipotalamo-ipofisarie:
tumori, sindrome della sella vuota, sindrome di Sheehan, patologie genetiche, stress, eccessiva
magrezza (disturbi del comportamento alimentare), attività fisica intensa ma anche infezioni o
tumori più alte rispetto all'ipofisi ovvero a livello ipotalamico (il craniofaringioma ad esempio
non è un tumore specifico dell'ipofisi ma interessa un'area più vasta che comprende anche
regioni ipotalamiche).
Pertanto di fronte ad un'amenorrea secondaria poi orientarsi non è così difficile: test di
gravidanza (β-hCG), dosaggio di FSH, LH, 17-β-estradiolo e poi eventualmente la prolattina,
ormoni tiroidei; di fatto a noi interessa FSH e 17-β-estradiolo come primo approccio perché se
abbiamo un aumento dell'FSH e una riduzione dell'estradiolo (con MAP test patologico, la
donna non mestrua, magari con LH aumentati) il problema è ovarico, avremo un'insufficienza
ovarica primitiva (vuoi per una disgenesia gonadica vuoi per una delle patologie che causano
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un esaurimento precoce dell'ovaio). Se invece abbiamo FSH e LH nel range di normalità o
addirittura basso noi possiamo avere situazioni di bassa estrogenizzazione (estradiolo basso,
risposta patologica al MAP test) e allora in questo caso le cause sono ipotalamo-ipofisarie. Se
ancora FSH e LH sono nella norma, l'estradiolo è nella norma e se le diamo il progestinico la
donna mestrua regolarmente allora potremmo essere di fronte a casi di ovaio policistico,
sindromi adrenogenitali, Cushing, Addison, malattie genetiche etc..
4.1.4
IPERADNDROGENISMO
Spesso si associano patologie a irregolarità mestruali, non sempre è così; se c'è una causa
ipotalamo-ipofisaria, se c'è l'Addison, se c'è un ipotiroidismo c'è irregolarità mestruale ma non
c'è altro. Alcune patologie delle irregolarità mestruali invece si associano ad una aumentato
azione e produzione degli androgeni, il cui effetto si traduce fondamentalmente in vari aspetti
dei quali i più rilevanti clinicamente sono l'irsutismo e l'acne.
Per irsutismo si intende la presenza di peli terminali in sedi tipicamente maschili quindi il
termine irsutismo si riferisce solo alle donne ed è un segno di eccesso di androgeni. Molte
donne arrivano dicendo di avere problemi di peli alle gambe, in questo caso non si può parlare
di irsutismo. L’irsutismo di valuta in base allo score (indice) di Ferriman-Gallway (sviluppato
40 anni fa) in relazione alla presenza o meno di peli terminali nelle donna a livello di nove sedi
corporee specifiche (inizialmente ne avevano inserite altre due che erano l’avambraccio e le
gambe e poi le tolsero perché la presenza di peli in quelle sedi non ha alcuna rilevanza
ormonale ed è un fatto prettamente soggettivo legato alla sensibilità cutanea agli androgeni): il
labbro, il mento, la parte superiore del torace (regione mammaria, seno), la parte superiore
dell’addome, la sinfisi pubica, le braccia, le cosce, dorso superiore e dorso inferiore; per
ciascuna di queste sedi vi è uno score soggettivo e non quantitativo (cioè personale del medico
che valuta la donna, non è quindi un valore assoluto) e il valore massimo come punteggio è 36
dal momento che per ogni sedi si possono attribuire massimo 4 punti in relazione alla
presenza numerica dei peli e all’estensione della regione interessata dal fenomeno. La presenza
di singoli peli in queste sedi non fa però da sola la patologia, rientra nella variabilità della
normalità; non esiste un cut-off preciso di normalità perché dipende molto anche dall’etnia e
dalla zona ma in generale punteggi fino a 6-7 totali vengono considerati variabilità normale,
mentre valori superiori a 9-10 rientrano nell’ambito della definizione di irsutismo. Si parla di
peli terminali, neri, duri non il vello (o la sua accentuazione).
Quali sono le cause di iperandrogenismo: l’ovaio policistico (che ci dà anche irregolarità
mestruale), tumori ovarici, cause surrenaliche (anche il surrene produce l’androgeno:
l’androstenedione viene prodotto al 50% dall’ovaio e al 50% dal surrene; il
deidroepiandrosterone solfato è prodotto pressoché esclusivamente dal surrene, tutti questi
ormoni poi si trasformano in testosterone e il testosterone in diidrotestosterone che
rappresenta l’omone attivo dal punto di vista androgenico; quindi dosando
deidroepiandrosterone solfato possiamo avere un’idea della possibile provenienza del
problema), Cushing, farmaci, etc. Si parla di irsutismo idiopatico, la principale e più frequente
causa di irsutismo, è una situazione in cui effettivamente abbiamo i criteri secondo Ferriman e
Gallway di irsutismo, ma è tutto normale per il resto (i livelli ormonali sono normali, i cicli
mestruali sono regolari) ed è il risultato del segno di un’aumentata sensibilità cutanea al
normale livello di androgeni; questo richiederà fondamentalmente terapie locali,
dermatologiche come fotodepilazione, laser ed affrontare il problema dal punto di vista
medico.
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Sindrome dell’ovaio policistico
La patologia dell’ovaio policistico venne descritta negli anni ’30 da Stein Leventhal (per questo
detta anche sindrome di Stein-Leventhal), i quali ne descrissero la forma più clamorosa in cui
vi sono grosse, enormi cisti associate a problemi mestruali, alti livelli di androgeni ad un
quadro spesso di obesità. Per decenni si è discusso sulla diagnosi e ancora oggi si discute sui
criteri di diagnosi fino al quando nel 2003 una Consensus Conference a Rotterdam tenuta da
endocrinologi e ginecologi europei ed americani hanno stilato in maniera finale quelli che sono
i criteri tuttora validi per la diagnosi.
La sindrome dell’ovaio policistico è una condizione in cui c’è un’anovularietà cronica in cui ci
possono essere quindi irregolarità mestruali, eccesso di androgeni, etc.. ma la diagnosi deve
essere basata sulla presenza di almeno 2 di questi 3 criteri:
Irregolarità del ciclo mestruale (oligomenorrea o amenorrea con disturbi
dell’ovulazione cronici)
Segni clinici o biochimici di eccesso di androgeni (irsutismo, acne o aumenti dei livelli
di androgeni nel sangue)
Presenza di ovaio policistico all’esame ecografico pelvico.
Quindi la definizione di sindrome dell’ovaio policistico non è il riscontro ecografico di cisti
perché un aspetto micro-policistico multi follicolare si trova in tantissime donne (in fasi anche
transitorie) e può essere semplicemente il segno funzionale di un’irregolarità ovulatoria per
qualunque motivo. Quindi la sindrome dell’ovaio policistico non è la presenza dell’ovaio
policistico all’ecografia, se c’è è un criterio ma ne serve comunque un altro nel caso per fare la
diagnosi.
E’ importante ricordare che lo stesso quadro, siccome è una sindrome e quindi la diagnosi
viene data dalla somma di segni e di disturbi di varia natura, può essere correlato anche ad
altre malattie come il deficit dell’enzima 21-idrossilasi, la sindrome adrenogenitale, la sindrome
di Cushing, i tumori androgeno-secernenti (tumori virilizzanti), quindi la diagnosi di sindrome
dell’ovaio policistico si farà in presenza di almeno 2 dei 3 criteri dopo aver escluso queste altre
cause.
Nel 2006 un’altra società scientifica ha rivisto la letteratura e i dati e ha dato una definizione di
ovaio policistico un pochino più restrittiva: è necessario basarsi sui 3 criteri di Rotterdam ma
l’iperandrogenismo (che era solo uno dei 3 criteri) ci deve essere altrimenti non possiamo fare
diagnosi di ovaio policistico, deve essere presente in termini di irsutismo, acne, aumento di
androgeni nel sangue.
Quanto è frequente la sindrome dell’ovaio policistico? Riguarda, secondo i criteri stabiliti a
Rotterdam il 6-8% della popolazione generale fertile e addirittura il 30% della popolazione con
ridotta fertilità; le diagnosi vengono fatte molto spesso in modo frettoloso e superficiale. Ad
esempio quando si parla di aspetto ecografico, non è l’aspetto micro-multi-follicolare o micropolicistico in cui ci sono 5-6 piccole cisti ma parliamo di grosse e numerose formazioni
cistiche: questo è il criterio ecografico.
Che disturbi dà la sindrome dell’ovaio policistico? Non necessariamente tutte le donne hanno
tutti i disturbi per cui un’infertilità si troverà nei ¾ dei casi perché alcune donne con ovaio
policistico hanno comunque regolari cicli mestruali; l’irsutismo, secondo i criteri di Rotterdam
(quindi non indispensabile), è presente in un 70% delle donne con ovaio policistico;
l’amenorrea è presente per un 50%, più spesso le donne hanno oligomenorrea e per un 12% dei
casi presentano cicli mestruali regolari; obesità nel 40% dei casi.
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Nessun aspetto metabolico rientra nella diagnosi di ovaio policistico ma l’ovaio policistico è
una patologia in cui si intrecciano notevoli aspetti metabolici soprattutto di obesità e di rischio
per diabete di tipo II; se noi andiamo a vedere i livelli di insulina in queste donne li ritroviamo
più spesso aumentati rispetto ai soggetti sani di controllo e questo lo troviamo non soltanto
nelle donne con obesità (la quale determina una sorta di resistenza all’azione dell’insulina per
cui se ne deve produrre di più, questo è anche un meccanismo per cui a lungo andare si può
creare un esaurimento funzionale del pancreas e quindi diabete di tipo II; l’obesità porta anche
alla produzione di citochine, chemochine e adipochine infiammatorie, etc..) ma anche nelle
donne magre o comunque normopeso; questo aspetto correla con la gravità del quadro clinico,
cioè se la donna con ovaio policistico ha amenorrea o oligomenorrea tende ad avere livelli di
insulina più alti rispetto a quelli che hanno cicli mestruali regolari.
Non è comunque molto utile il dosaggio dell’insulina; è molto complicato, poco affidabile,
dipende molta dall’alimentazione, deve essere dosata in base alla glicemia e soprattutto non
esiste nella popolazione generale un cut-off assoluto per definire l’insulinoresistenza, ma è
importante dal punto di vista fisiopatologico.
Nell’ovaio policistico noi abbiamo un eccesso di androgeni che a livello del tessuto adiposo
vengono trasformati in estrogeni deboli (il tessuto adiposo contiene un’aromatasi che
trasforma gli androgeni in estrogeni, ma in estrogeni deboli non in estradiolo cioè in estrone il
quale viene prodotto in una forma che è aciclica, cioè costante; fa un po’ quello che fa la pillola,
cioè da questa quantità costante di estrogeni che hanno un effetto di soppressione sulla
produzione di FSH, perché nel ciclo mestruale la crescita del follicolo unita all’aumento
dell’estradiolo ha un effetto sulla soppressione di FSH, e invece fa aumentare l’LH; l’FSH va ad
agire sulle cellule della granulosa e determina l’aumento dei livelli di estrogeno e la
maturazione del follicolo mentre l’LH agisce sulle cellule della teca e facilita la produzione di
androgeni →in questo sistema si stabilisce un circolo vizioso per cui l’abbassamento dei livelli
di FSH e l’aumento dei livelli di LH e di androgeni determina un difetto di maturazione del
follicolo e quindi non si arriva a maturazione e quindi si accumulano questi follicoli, da cui
l’aspetto multi-follicolare e policistico all’ecografia, e aumenta la produzione di androgeni
sotto l’azione dell’LH).
Ma dove parte il problema? Inizia da un problema di regolazione dell’ipofisi o parte da un
eccesso di androgeni? Il punto di partenza, da un punto di vista genetico, si ritiene che sia
rappresentato da un eccesso di androgeni, cioè ci sono donne che costituzionalmente tendono
ad avere livelli di androgeni più alti, sia ovarici che surrenalici in quanto entrambi possono
indurre il quadro della sindrome dell’ovaio policistico ed è per questo che si devono escludere
il Cushing o i tumori surrenalici o la sindrome adrenogenitale perchè anche gli androgeni
surrenalici possono innescare lo stesso meccanismo e dare lo stesso quadro. Questo significa
anche però che tra le donne che noi diagnostichiamo con l'ovaio policistico ci rientrano sia
quelle che hanno una costituzionale o maggiore produzione di androgeni ovarici ma anche
quelle che, senza avere una patologia surrenalica, hanno una costituzionale o maggiore
produzione di androgeni surrenalici; se non hanno quelle patologie (Cushing, tumori
surrenalici, etc..) rientrano comunque poi nel quadro della diagnosi di ovaio policistico.
Un livello di aumentata insulina, magari dovuto all'obesità o eventualmente a fattori genetici
di predisposizione o di familiarità per il diabete di tipo II, fa sì che questa agisca a livello delle
cellule della teca dell'ovaio non sui recettori dell'insulina ma sui recettori dell'IGF-1 mediante
cross reattività e questo stimola la produzione di androgeni ovarici. Il fenomeno è poi
aggravato dall'obesità perché, oltre a questo meccanismo, nell'obesità si ha una riduzione della
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proteina legante gli ormoni sessuali (sex hormone-binding globulin o SHBG); gli ormoni
tiroidei, gli ormoni del surrene, gli ormoni sessuali circolano nel sangue legati a proteine o in
forma libera e se c'è questa riduzione delle proteine leganti gli ormoni c'è una maggiore
disponibilità di androgeni liberi e quindi questo quadro aggraverà l'irsutismo e allo stesso
tempo l'eccesso di androgeni innescherà quello che è il problema dell'anovulatorietà cronica a
causa del difetto di maturazione dei follicoli.
Pertanto la sindrome dell'ovaio policistico può essere una delle manifestazioni cliniche della
sindrome metabolica del diabete, dell'obesità o della predisposizione al diabete di tipo II. Però
questo fenomeno non avviene in tutte le donne con la sindrome dell'ovaio policistico, nel 4050% dei casi si tratta di forme magre, che non hanno familiarità con il diabete in cui magari i
livelli di insulina sono normali e quindi in questo caso dominerà il costituzionale aumento di
produzione di androgeni da parte dell'ovaio e del surrene. La prevenzione del diabete (attività
fisica, regime alimentare) ha quindi in queste donne un effetto anche spesso di
normalizzazione dell'irsutismo, dei cicli mestruali, etc. tanto che le donne che dopo essere
ingrassate presentano il fenomeno dell'irsutismo o dell'irregolarità dei cicli mestruali in alcuni
casi, seguendo uno stretto regime alimentare, possono, perdendo peso, far regredire la
patologia nonostante questa reversibilità non sempre si verifica nonostante la dieta (e in
generale lo stile di vita alimentare) rappresenti per queste donne comunque la prima
essenziale terapia. Ovviamente se c'è obesità, predisposizione per il diabete si tratterà di donne
che avranno un aumentato rischio per fattori cardiovascolari, dislipidemia, aumento del
colesterolo, etc. per cui l'ovaio policistico quindi non è una semplice patologia ginecologica
dell'irregolarità mestruali ma è legato a tutto questo quadro di rischio metabolico tale per cui
la patologia risulta di interesse anche endocrinologico ed internistico.
Dal punto di vista clinico talvolta si possono vedere dei segni: scurimento della cute (righe
nere e dure ipercheratosiche) a livello del collo o dell'ascella detto acanthosis nigricans la quale
può avere varie origini legate a patologie cutanee ma nel nostro contesto in donne con obesità
ed ovaio policistico è il classico segno dell'eccesso di insulina (iperinsulinismo). Per tale motivo
non serve spesso il dosaggio dell'insulina perché se si ha una donna obesa questa avrà di sicuro
un'iperinsulinismo tale per cui è inutile andare a dosare l'insulina o documentare l'insulinoresistenza; il problema nel caso si potrebbe porre nelle forme magre ma anche in questi casi
spesso poi la strategia terapeutica successiva è indipendente dal fatto che l'insulina sia più alta
o più bassa.
La diagnosi differenziale dell'ovaio policistico si deve porre con la sindrome adrenogenitale da
deficit della 21-idrossilasi (difetto enzimatico del surrene → elevati livelli di 17-OHprogesterone → analisi genetica conferma l'eccesso di androgeni surrenalici), sindrome di
Cushing, tumori virilizzanti ed irsutismo idiopatico familiare, nel quale non abbiamo
irregolarità mestruali, non abbiamo un aspetto policistico dell'ovaio ma abbiamo solo
l'irsutismo dove per altro spesso i livelli di androgeni spesso sono anche normali. Queste
patologie possono venire escluse in diagnosi differenziale dosando il 17-OH-progesterone o
facendo un test da stimolo, test al desametasone per escludere il Cushing, con l'imaging
surrenalico e ovarico per escludere tumori virilizzanti.
Insufficienza ovarica prematura
Una patologia relativamente frequente è quella che si chiama impropriamente menopausa
precoce, in quanto questo termine non è più riconosciuto a livello internazionale; oggi la
dobbiamo chiamare insufficienza ovarica prematura (premature ovarian failure, POF),
insufficienza ovarica primitiva. È un quadro apparentemente simile a quello della menopausa
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ma è diverso per alcuni aspetti. E' una situazione in cui c'è un'amenorrea secondaria, più
raramente primaria, con una cessazione della funzione ovarica (quindi analogo alla
menopausa), riduzione dei livelli di estrogeni, aumento dei livelli di gonadotropine (seconda
categoria delle amenorree, quelle delle patologie ovariche) e che insorge prima dei 40 anni
(insufficienza ovarica precoce). Tra i 41 e i 45 anni si parla di una forma prematura
(insufficienza ovarica prematura).
Da un punto di vista formale nelle diagnosi non si scriverà mai menopausa precoce ma
piuttosto insufficienza ovarica primitiva o insufficienza ovarica prematura. E' una patologia più
frequente si quello che si possa pensare che riguarda l'1% delle donne sotto i 40 anni, il 5%
delle donne sotto i 45 anni ma può comparire a qualunque età con una frequenza via via per
fortuna minore: 1/1000 prima dei 30 anni, 1/10000 prima dei 20 anni.
Le problematiche correlate a questa patologia sono: infertilità (cessazione della funzione
ovulatoria), carenza di estrogeni (ipoestrogenismo cronico, che si porta dietro problemi a
livello osseo in quanto gli estrogeni sono molto importanti per la mineralizzazione ossea →
rischio di fratture; anche nell'uomo dove il testosterone è importante, in quanto la sua carenza
determina osteoporosi, in realtà non è il testosterone che agisce a livello osseo bensì gli
estrogeni in quanto il testosterone si trasforma in estradiolo e questo determina un effetto a
livello osseo), vampate di calore, incontinenza urinaria, effetti metabolici e cardiovascolari (le
donne con POF non trattate hanno un aumentato rischio cardiovascolare). In questi casi si
provvederà con la terapia ormonale sostitutiva se non ci sono ovviamente controindicazioni
(tumori al seno, rischio trombo-embolico, patologie epatiche come cirrosi, diabete
scompensato pluricomplicato, diabete da oltre 20 anni, patologie cardiache).
Quando si parla di terapia ormonale sostitutiva non è la pillola; la pillola anticoncezionale
nasce per sopprimere l'asse ipofisi-ovaio quindi da una quantità di estrogeni eccessiva rispetto
alla sostituzione, è fatta da etinilestradiolo che è un estrogeno molto più potente, si usa in
quantità nell'ordine di μg perché è 50-100 volte più potente dell'estradiolo prodotto dall'ovaio.
La terapia ormonale sostitutiva è basata sull'uso di estradiolo, quindi lo stesso ormone
prodotto dall'ovaio, a dosi sostitutive ed è quindi più fisiologica, migliore anche per il discorso
legato alle ossa e quindi è questa la terapia che deve essere fatta dalla donne ed è importante
ricordare che non è anticoncezionale in quanto non sopprime l'ipofisi.
Si potrebbe pensare che quest'ultimo, in realtà, non dovrebbe essere un problema in quanto si
tratta di donne non feritili ma attenzione perché questa è la differenza rispetto alla menopausa
fisiologica ed è per questo che non possono essere chiamate donne con menopausa precoce
perché un certo grado di attività ovarica nel momento in cui si fa la diagnosi rimane e può
essere riattivata, ci possono essere occasionali ovulazioni. Ci sono stati casi di gravidanza
improvvisa, a sorpresa, in donne alle quali era stata confermata l'infertilità in quanto si
possono verificare occasionali ovulazioni dal momento che in questo processo, che non è un
processo fisiologico di esaurimento totale, ma patologico di cui non sempre conosciamo i
meccanismi, ci possono essere parziali danni e quindi eventuali fasi di recupero. La donna deve
quindi sapere che la probabilità di una gravidanza spontanea è remota e fortemente
compromessa ma nessuno può certificare che sia pari a 0 e che la terapia di prima linea, la
terapia ormonale sostitutiva, non è anticoncezionale; quindi se una donna dice per motivi
personali di non voler categoricamente una gravidanza il medico è obbligato a dare la terapia
con la pillola, se invece vuole lasciarsi comunque una possibilità remota la terapia di prima
linea da fare è quella con estradiolo (terapia ormonale sostitutiva) non quella con
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etinilestradiolo (pillola) e un progestinico (nelle pillole c'è il progestinico per avere il flusso
mestruale).
Nelle donne di 40 anni che non hanno più flussi mestruali è importante mantenere il flusso
mestruale (dando quindi insieme all'estradiolo anche un progestinico nella terapia ormonale
sostitutiva)? Non necessariamente. Il loro problema è la carenza di estrogeni, e a quello noi
dobbiamo sopperire, il fatto che poi abbiano o non abbiano il flusso mestruale è del tutto
irrilevante, non cambia nulla dal punto di vista di salute fisica o nervosa; certo, se questo
problema insorge a 18-20 anni psicologicamente avere cicli mestruali regolari può avere un suo
significato ma a 42-43 anni quando la donna ha avuto per tutta la vita flussi mestruali
sappiamo che dal punto di vista medico che ce l'abbia o meno non gli cambia nulla, quindi si
dà il progestinico? Si e se non lo si dà si rischia grosso dal punto di vista legale perché quello
che si è detto sul progestinico è giusto ma questo ha un altro scopo oltre a favorire il flusso
mestruale ed è quello di proteggere l'utero (da eventuali tumori ad esempio perché gli
estrogeni sono proliferativi). Pertanto, per evitare lo sviluppo di tumori, bisogna dare
progestinico insieme agli estrogeni; magari lo si darà in maniera continuativa in modo che non
ci sia interruzione progestinica e la donna non abbia flusso mestruale oppure lo si potrà
interrompere ogni mese per poterle permettere di avere il flusso mestruale. L'unica condizione
in cui non si deve dare il progestinico è quando la donna ha fatto un intervento all'utero
(isterectomia); in quel caso non serve a niente il progestinico (né per le mestruazioni né per la
protezione dell'utero) anche perché il progestinico è comunque associato ad un aumento del
rischio trombo-embolico, o rischio per il tumore al seno.
L'inibina è un ormone prodotto dalle cellule della granulosa che serve per inibire l'FSH,
potenzia l’effetto dell’estradiolo e serve per impedire ad ogni ciclo mestruale che ci siano più
follicoli che partono e serve per frenare l’effetto dell’FSH. Quindi in una donna che ha
un’insufficienza ovarica (POF), come nelle donne con post-menopausa, i livelli di inibina
saranno bassi.
Ci sono due tipi di inibina: inibina A (fase luteinica) ed inibina B (fase follicolare).
Nell’insufficienza ovarica, cioè nella “menopausa precoce”, come in menopausa, abbiamo livelli
di inibina bassi perché c’è un difetto della granulosa, un esaurimento della produzione. C’è una
riduzione anche dell’ormone antimulleriano (AMH), che serve per inibire lo sviluppo dei dotti
di Müller durante l’embriogenesi dell’apparato riproduttore femminile ed è fondamentale
perché, prodotto dai piccoli follicoli primordiali pre-antrali, blocca, frena il reclutamento degli
oociti indotto dall’FSH: in qualche modo, ad ogni ciclo, l’aumento dell’FSH fa partire dei
follicoli per la maturazione (dei quali uno di questi andrà incontro ad ovulazione) e se non ci
fosse l’ormone antimulleriano partirebbero tutti insieme e ci sarebbe un esaurimento di tutti i
follicoli nel giro di pochi cicli mestruali. È un ormone che noi utilizziamo quindi come misura
della riserva follicolare, non risente del ciclo mestruale essendo prodotto dai piccoli follicoli
che non sono entrati nel ciclo mestruale, non risente della terapia estro-progestinica e non
cambia in gravidanza: è una misura indiretta della massa di follicoli presenti nell’ovaio.
Quindi ci aspettiamo una riduzione totale della funzione, con riduzione di estradioli, inibina e
ormone antimulleriano ed un aumento dell’FSH e dell’LH. Questo è il quadro che è simile a
quello della menopausa fisiologica con la sola differenza che qui (POF) l’esaurimento non è
sempre così assoluto e totale come invece ci aspettiamo nella menopausa fisiologica.
Ma attenzione perché tra le cause di insufficienza ovarica sappiamo che un 30% è dovuto ad un
insulto esterno (intervento chirurgico sull’ovaio, radioterapia, chemioterapia infettiva) ma un
5-10% sono su base autoimmunitaria, sono forme rare ma da un punto di vista fisiopatologico
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sono molto importanti e sono forme in cui si trovano autoanticorpi diretti contro l’ovaio;
l’autoreattività interessa il circolo periferico del follicolo cioè riguarda le cellule della teca che
producono androgeni: gli nell’uomo gli stessi anticorpi cross-reagiscono con il testicolo e in
particolare con le singole cellule del Leydig, cioè quelle che producono testosterone e con il
surrene. Nei due sessi questi autoanticorpi trovano antigeni comuni quali la 17-idrossilasi e la
colesterolo desmolasi. Quindi gli anticorpi in queste donne con forma autoimmune sono
diretti contro questi antigeni. [Non confondere la 17-idrossilasi con la 21-idrossilasi:
quest’ultima è quella specifica del surrene nella malattia di Addison].
Se noi vediamo varie situazioni (pazienti con Addison senza insufficienza ovarica, donne con
Addison ed insufficienza ovarica, donne con insufficienza ovarica isolata) troviamo che questi
anticorpi, quelli che abbiamo detto specifici (per gli antigeni 17-idrossilasi e colesterolo
desmolasi) li troviamo solo nelle donne che hanno anche gli anti-21-idrossilasi; in altri termini,
un’autoimmunità ovarica si trova solo in donne che hanno un’autoimmunità surrenalica
associata. Quindi la diagnosi di insufficienza ovarica autoimmune si può fare solo in presenza
di questi anticorpi e non perché esistono altre malattie autoimmuni, perché se noi poi
andiamo a fare la biopsia ovarica noi non troviamo mai linfociti, non troviamo mai segni
dell’autoimmunità se gli anticorpi sono assenti anche in presenza di altre malattie
autoimmuni. Paradossalmente il marcatore più utile per la diagnosi di insufficienza ovarica
autoimmune non sono questi (17-idrossilasi e colesterolo desmolasi) ma sono gli anti-21idrossilasi; quindi nella pratica clinica di fronte ad una donna con insufficienza ovarica
idiopatica noi dobbiamo dosare gli anti-21-idrossilasi, se sono positivi abbiamo una forma
autoimmune e la loro positività suggerisce anche una problematica surrenalica e quindi
dobbiamo anche nel caso studiare il cortisolo, l’ACTH, etc..
Se noi andiamo a vedere dove avviene l’infiltrazione dei linfociti questa avviene intorno ai
grossi follicoli antrali (quelli già andati incontro a maturazione, contro le cellule della teca e lo
stroma) ma i piccoli follicoli per un certo periodo di tempo restano intatti, non vengono
danneggiati; quindi si tratta di un processo progressivo che si accanisce quando si
identificano/differenziano le cellule della teca intorno al follicolo. Inoltre, le donne avranno
livelli di inibina più alti della norma (non bassi, non normali) perché si avrà la distruzione delle
cellule della teca da parte dei linfociti, carenza di androstenedione, le cellule della granulosa
nella fase follicolare visto che hanno la membrana basale non possono più produrre estrogeni
perché gli manca il precursore/substrato ovvero l’androstenedione né possono produrli dalla
lipoproteine perché c’è la membrana basale che è impermeabile al colesterolo delle
lipoproteine stesse→ quindi queste cellule (della granulosa) sono vitali, non sono né distrutte
né danneggiate ma non possono produrre estrogeni, possono però produrre inibina e la
producono di più perché la carenza di estrogeni determina un aumento dell’FSH. L’inibina in
eccesso determina parziale riduzione dell’FSH: sono quelle situazioni in cui tutte e due le
gonadotropine sono aumentate ma l’LH è molto più alto dell’FSH. Se poi andiamo a vedere
l’ormone antimulleriano (AMH), i 2/3 di queste donne hanno, al momento della diagnosi,
normali livelli di ormone antimulleriano il che significa che hanno ancora tessuto ovarico
potenzialmente utile ai fini della fertilità, ancora non abbiamo la possibilità di proteggerlo ma
è importante identificarlo in queste donne perché hanno un rischio di Addison, hanno un
rischio di altre malattie autoimmuni e potenzialmente in futuro potranno fare qualcosa
(terapia steroidea, terapia immunosoppressiva) per sfruttare ai fini della fertilità questa riserva
follicolare ancora presente.
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