Patologia Generale
Prof.ssa Batetta LEZIONE 45
21-03-2013 II ora
Riepilogo della prima ora
Glicazione dell’emoglobina
Nel soggetto normale la percentuale di emoglobina glicata rappresenta il 4-6.5% dell’emoglobina totale.
Se il soggetto diabetico ha uno scarso controllo metabolico questo può presentare livelli di HBA 1C, anche
doppi rispetto al soggetto normale. I livelli di HBA1C forniscono un indice retrospettivo del controllo
glicemico degli ultimi due mesi. Il glucosio si lega alla valina e alla lisina occupando il sito di legame per il
2-3 difosfoglicerato. Tali modificazioni potrebbero essere responsabili di una maggiore affinità per
l’ossigeno da parte dell’emoglobina del paziente diabetico, favorendo sia l’ipossia tessutale che alle varie
alterazioni emoreologiche.
Inizio seconda ora:
Abbiamo discusso sull’emoglobina glicosilata per la sua importanza dal punto di vista della valutazione del
compenso metabolico del pz. Però ,dal punto di vista fisiopatologico, sappiamo che non è solo l’Hb ad
essere stata glicosilata, ma anche tutte le altre proteine a livello sistemico. Quello che ci preoccupa è che
siano state glicosilate le proteine della membrana basale dei capillari che ,come abbiamo detto , sono
responsabili dell’alterazione degli scambi tra compartimento circolatorio e tessuti e quindi sono
responsabili di livelli di sofferenza notevoli.
La glicazione del collagene è responsabile dell'ispessimento delle membrane basali dei piccoli vasi
(microangiopatia) causando patologie d'organo tra le quali la retinopatia e la nefropatia diabetica.
Abbiamo anche già indicato quali sono i tessuti che ne risentono immediatamente. Abbiamo citato la
RETINA E Il RENE. Pensate al glomerulo. Questo è costituito da capillari che si sfioccano e che sono in intimo
contatto con quella che è la parete interna, viscerale, della capsula di Bowman. Tra i due elementi c’è
ovviamente la membrana basale che è costituita da vari strati. Il glomerulo deve consentire il passaggio
dell’ultrafiltrato che, per quanto riguarda la composizione, è uguale al plasma senza cellule e senza
proteine. In condizioni normali le proteine rimangono nel compartimento plasmatico perché sono negative
e perché la membrana basale è ricca di cariche negative. Questo è molto importante ed è fondamentale il
riassorbimento successivo all’ultrafiltrazione perché se ciò non avvenisse saremo costretti ad urinare in
continuazione. Ora potete immaginare che cosa succede a livello di rene se si ispessisce la membrana
basale e se si ha un passaggio di proteine nell’ultrafiltrato.
Abbiamo parlato anche della RETINA. Questa rappresenta un organo che, come il cristallino, deve essere
anatomicamente perfetto. Cosa succede ad una retina,soprattutto dal punto di vista vascolare, che ha delle
alterazioni nel passaggio dell’ossigeno, dello zucchero , dei nutrienti etc? Essa risponde all’ipossia come
qualunque altro tessuto, cioè con la neoangiogenesi ( producendo nuovi vasi sanguigni). Questo è vero
anche per quanto riguarda i tumori o nel caso del miocardio infartuato. La neoangiogenesi però è
responsabile del danno. Infatti la neoformazione di vasi interferisce con il meccanismo di trasmissione del
messaggio visivo ed il soggetto può andare incontro a cecità.
La cecità del pz diabetico è la prima causa di cecità negli Stati Uniti.
La retinopatia viene suddivisa in differenti stadi clinici:
1) fase non proliferativa caratterizzata da essudati e aneurismi con aumentata permeabilità;
2) fase pre-proliferativa, con piccole emorragie;
3) fase proliferativa caratterizzata da angiogenesi, grosse emorragie, depositi ialini ecc.
La retinopatia del diabetico può essere di grado diverso e solitamente quando un pz presenta piccoli
essudati si effettua una laserterapia; si sfrutta una molecola fluorescente per verificare se ci sono delle
alterazioni nella retina e per vedere quindi se la molecola ha superato l’endotelio ed è fuoriuscita. Se ciò
accade è indice di sofferenza. Ma se abbiamo intensa neoangiogenesi si vedrà una miriade di nuovi capillari
che portano ad una drastica riduzione del visus. Non a caso questo tipo di retinopatia viene definito
PROLIFERANTE e può comportare problemi nel recupero della vista.
Quando aumenta la quantità di glucosio nel sangue si verifica però anche un altro problema. Ovvero il
glucosio ,essendo osmoticamente attivo, si porta appresso tanta acqua. Succede che, a livello di capillari, si
determina un aumento della pressione idrostatica che peggiora ulteriormente il quadro clinico. Infatti
l’aumento della P. idrostatica stimola la produzione di fattori di crescita , la produzione di collagene etc.
Questa situazione è particolarmente grave in quei soggetti che hanno delle glicemie oscillanti (alte-bassealte-basse..); la situazione in cui il pz presenta glicemie oscillanti è ritenuta peggiore( come effetti sugli
organi) rispetto a quella di un pz con glicemie costantemente elevate. Questo è vero perché, oltre a tutti i
problemi che abbiamo esaminato prima, quando la glicemia aumenta e poi diminuisce comporta una
sollecitazione continua causata dai trasferimenti di acqua in un versante o nell’altro. Il risultato , assieme a
tutti i problemi che abbiamo visto prima, è dato dall’ispessimento della membrana basale.
A proposito della retinopatia c’è da dire che essa è particolarmente suscettibile alle ipoglicemie perché
durante un’ipoglicemia la risposta attuata dall’organismo per superare questa condizione è ,prima di tutto,
un aumento del glucosio, ma ci sarà anche una risposta adrenergica che porta a vasocostrizione a livello dei
vasi della retina. Questo peggiora ulteriormente il quadro. Tutto ciò è stato oggetto di discussione anche
per i diabetologi; alcuni ritenevano che allora fosse meglio non portare il soggetto in ipoglicemia ma tenerla
alta. Ma non è corretto ragionare così. E’ stato infatti visto che nei primi tempi c’è un peggioramento
durante la normalizzazione però poi il benessere generale e quello della retina ci guadagna. Mai tirare
conclusioni facili.
Nefropatia diabetica: la valuteremo meglio quando faremo il rene. Però ricordate che il danno a livello del
glomerulo può innescare un processo infiammatorio e fibrosi con perdita del tessuto funzionante. Questo
può essere causa di iniziale insufficienza renale cronica.
Gli organi che risentono maggiormente della glicosilazione delle proteine sono quegli organi il cui
microcircolo deve essere privo di alterazioni per poter esplicare bene la loro funzione.
Neuropatia diabetica
Per neuropatia diabetica si intende “un disordine evidente sia clinicamente che subclinicamente che si
manifesta in corso di malattia diabetica in assenza di altre cause di neuropatia”. Può essere sia somatica
che autonomica, per cui può manifestarsi con sintomi svariati e differenti; si tratta quindi di un’altra
complicanza cronica del pz diabetico molto importante che è a carico del sistema nervoso. Diciamo che
molti degli effetti possono essere anche devastanti. I pz diabetici per esempio non avvertono sintomi in
corso di infarto. Ciò è dovuto alla neuropatia diabetica che toglie questa sensibilità. Questo si verifica
soprattutto a livello viscerale, infatti ad altri livelli abbiamo un aumento della sensibilità,mentre a livello
viscerale si riduce. Anche l’infarto intestinale, che solitamente è accompagnato da dolori pazzeschi, nel pz
con neuropatia può non dare sintomi. Oggi si sa che esiste l’infarto intestinale , ma fino a non molti anni fa
veniva trascurato in pz che avevano diarrea , dolori e spesso il pz moriva. Solo all’autopsia si faceva la
diagnosi di infarto intestinale perché era possibile osservare l’intestino completamente necrotico. La
mancanza di sensibilità al dolore può provocare molti danni.
[La prof racconta che anni fa, mentre faceva tirocinio in un reparto ospedaliero, era arrivato un signore che
volendo riscaldarsi i piedi davanti al camino , ma avendo perso la sensibilità, se li ustionò.]
Si ha perdita di sensibilità perché si verifica :
-
Attivazione della via dei polioli;
Ipossia - ischemia secondarie alle microangiopatie;
Glicazione delle proteine tissutali con formazione di AGE.
C’è un altro aspetto importante che riguarda il mioinositolo, un acido grasso di membrana. La via dei polioli
porta ad una modificazione del mioinositolo con riduzione della pompa ATPasica sodio-potassio.
Uno degli esami che si sfrutta per fare prevenzione del diabete è proprio quello che valuta la conducibilità
nervosa. Detto ciò voglio segnalarvi che la variabilità glicemica oggi è imputata notevolmente per quanto
riguarda le complicanze d’organo. C’è una sollecitazione continua a carico del microcircolo.
La variabilità glicemica con i conseguenti stress osmotici può indurre una condizione di stress sulla
parete vasale.
Quando si valuta l’emoglobina glicosilata bisogna sempre ricordare che si tratta della media dei valori e
non evidenzia eventuale variabilità glicemica.
Ci sono altri due pathway di cui vi parlo velocemente.
-
Uno è l’attivazione della fosfochinasi c (PKC). Questa è attivata indirettamente per aumento della
sintesi degli acilgliceroli. La PKC è un fattore di trascrizione importante. L’attivazione di questo
importante fattore modifica l’espressione genica e aumenta la produzione di numerose molecole
coinvolte nelle alterazioni dell’endotelio vasale quali:
•
Molecole pro-angiogenetiche
•
Molecole della matrice extracellulare (collagene IV e fibronenctina)
•
Produzione di endotelina-1 ET1 accompagnata da riduzione dell’attività dell e-NOS.
•
Produzione di citochine pro infiammatorie
Quando abbiamo parlato di aumento della pressione idrostatica abbiamo detto che una delle molecole che
viene attivata è proprio la PKC.
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L’altro pathway ,più recentemente studiato, è la via delle esosamine;
Questa determina: Aumento del fruttosio-6-fosfato che serve da substrato per la glicosilazione dei
gruppi carbossilici ( e non di quelli amminici) e per la produzione di proteoglicani.
L’Iperglicemia, ma anche l’iperlipemia , a livello di qualsiasi cellula, determina un’alterazione per quanto
riguarda la sintesi delle proteine; si innesca quello che è uno stress. Questo porta non solo alla produzione
di proteine alterate, ma anche all’attivazione di sistemi infiammatori.
Vediamo velocemente la macroangiopatia diabetica.
La macroangiopatia diabetica riconosce vari fattori scatenanti. Oltre ai fattori di rischio già descritti quali la
dislipoproteinema e l’ipertensione arteriosa, sono state chiamati in causa i meccanismi che intervengono
nel determinare la microangiopatia. Un aspetto importante è quello che riguarda la glicazione delle
lipoproteine.
Inoltre per quanto riguarda la macroangiopatia diabetica non c’è niente di diverso rispetto a quello che
abbiamo detto facendo l’aterosclerosi; solo che, ai fattori che abbiamo indicato facendo l’aterosclerosi,
dobbiamo aggiungere tutti quelli visti oggi , ovvero:
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L’ iperglicemia ; l’ aumento di sintesi di VLDL che non vengono adeguatamente smaltite dal circolo
in quanto la lipoprotein-lipasi non funziona bene; non smaltendo le VLDL non si possono formane
buone LDL, non si possono innalzare i valori di HDL e abbiamo questo fenotipo aterogeno.
Ma non c’è solo questo.
Non ci sono solo le VLDL che sono aterogene. Infatti anche le APO B e tutte le apolipoproteine delle
lipoproteine si legano al glucosio quindi diventano glicate. Quindi quando le LDL passeranno a livello subendoteliale, l’LDL glicata verrà immediatamente riconosciuta come estranea dai macrofagi. Quindi vengono
riconosciute come non self non solo quelle ossidate, ma anche quelle glicosilate. I RAGE (AGE receptors)
sono i recettori presenti nei macrofagi che riconoscono tutte le proteine glicate, compresa l’APO B100. Il
legame di composte AGE con questi recettori attiva la risposta infiammatoria. Tutto ciò si aggiunge al
danno sul pz diabetico. Considerate anche che le lipoproteine glicosilate si ossidano più facilmente. Avremo
l’attivazione di quella via che porta alla formazione di cellule schiumose.
In pratica, per sintetizzare, le complicanze del diabete mellito ( sia I che II) sono dovute a due fattori : uno è
la glucotossicità ( livelli glicemici superiori alla norma inducono varie vie metaboliche responsabili della
microangiopatia. Essendo il glucosio substrato per la lipogenesi contribuisce all’iperlipemia quindi alla
lipotossicità ) e una è la lipotossicità [ aumento dei lipidi (insulino-resistenza) con deposito di questi oltre
che nel tessuto adiposo anche in sedi ectopiche (fegato, muscolo, cuore). Produzione di molecole
infiammatorie non solo dal tessuto adiposo ma anche dal fegato infiammato.] Glucotossicità e Lipotossicità
collaborano e concorrono nel determinare il danno d’organo.
Sono state scoperte nuove molecole implicate nell’insulino-resistenza quali :
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PPAR gamma : che la limitano
Endocannabinoidi: la favoriscono
Gli endocannabinoidi sono molecole simili ai cannabinoidi la cui produzione aumenta nel soggetto obeso.
Sono quelle molecole che riconoscono gli stessi recettori riconosciuti dai cannabinoidi. Gli
endocannabinoidi sono fondamentali per quanto riguarda la regolazione del nostro appetito , ma
soprattutto regolano LA GOLOSITA’. Essere golosi non significa avere appetito ; uno può non avere fame
ma può continuare a mangiare. Sono quindi responsabili del bisogno compulsivo di cibo e sono correlati con
la gratificazione alimentare , ma anche sessuale etc...
Purtroppo però gli endocannabinoidi favorisco la resistenza all’insulina, perciò sono state ricercate delle
molecole antagoniste ad essi; queste molecole si legano ai recettori per gli endocannabinnoidi, ma sono
state ben presto ritirate dal commercio per degli effetti importanti. La terapia con queste molecole è stata
sospesa perché si è visto che queste molecole antagoniste , compromettendo l’azione degli
endocannabinoidi, inducevano molte persone al suicidio. Ciò conferma quanto questi ultimi siano
importanti per la gratificazione.
