Screening del cancro del colon-retto

L’importanza dello Screening nel cancro del Colon-Retto
Epidemiologia
Il tumore del colon retto è una delle cause di morbilità e mortalità più frequenti: rappresenta circa l’11% sia
dei nuovi casi di tumore sia di tutti i decessi tumorali.
Il cancro colo-rettale in Italia colpisce circa 300.000 persone (150.000 maschi e 145.000 femmine). Con 564
persone affette ogni 100.000 abitanti.
La prevalenza per tumore del colon-retto è più che doppia nei maschi di 75 anni e oltre rispetto ai soggetti di
60-74 anni e quasi 10 volte maggiore rispetto ai soggetti di 45-59 anni
Sono state stimati circa 200.000 pazienti affetti da tumore del colon e 96.000 del retto. Il rapporto maschifemmine è complessivamente 1,1 con una lieve variabilità all’aumentare dell’età
Nel Centro-nord la prevalenza è quasi doppia rispetto al Sud
I tassi di sopravvivenza relativa a 5 anni, pur in aumento, mostrano una forte eterogeneità geografica con
valori più elevati nelle aree del Centro-nord.
Analizzando gli andamenti temporali, il tumore del colon-retto mostra una tendenza all’aumento
dell’incidenza a fronte di una riduzione della mortalità. Questo tumore costituisce pertanto un problema di
salute di notevole rilevanza sociale anche nel nostro paese.
Fattori di rischio
Diversi fattori di rischio sono stati chiamati in causa nell’eziologia dei tumori del colon-retto: tra questi ben
documentati sono lo stile di vita e la familiarità.
Molti studi hanno dimostrato che un aumentato apporto di carni rosse e insaccati è associato a un maggior
rischio di questi tumori e l’evitare il fumo e l’eccesso di alcol, prevenire il sovrappeso e una costante attività
fisica sono associati a una marcata riduzione del rischio.
Anche la familiarità è stata bene documentata: circa un terzo dei tumori del colon-retto mostra una
componente familiare e il 2-5% una componente ereditaria.
Si definisce prevenzione primaria l’identificazione di tutti i fattori genetici, biologici ed ambientali che
abbiano valore eziologico o patogenetico e di alterare i loro effetti sulla carcinogenesi
In termini di prevenzione primaria, le raccomandazioni utili a ridurre l’impatto dei tumori del colon sono
relative alla riduzione dell’abitudine al fumo, al consumo di superalcolici oltre che al controllo del peso.
Si definisce prevenzione secondaria l’identificazione delle lesioni, sintomatiche o asintomatiche,
preneoplastiche o neoplastiche ad uno stadio precoce, da trattare in maniera rapida e definitiva
Si definisce rischio intermedio per cancro del colon retto avere un’età > 50 anni, in soggetti asintomatici
Si definisce rischio alto quando il soggetto è affetto da malattie infiammatorie croniche intestinali, presenta
familiarità per cancro colo-rettale o adenomi, FAP, HNPCC o storia personale di adenomi o cancro coloretto
Razionale dello screening del cancro colo-rettale: è il secondo tumore in termini di incidenza, esiste la
lesione precancerosa che è l’adenoma, la lesione maligna se individuata in fase precoce può essere trattata
chirurgicamente in modo radicale, la ricerca del sangue occulto nelle feci è un test idoneo allo screening,
esistono strutture di riferimento in grado di assicurare livelli ottimali di trattamento
Presupposti Normativi
Il 2 dicembre 2003 il Consiglio dell’Unione Europea raccomanda agli Stati membri l’attuazione dei
programmi di screening
Nel 2004 viene siglato un accordo Stato-Regioni che definisce come uno degli elementi strategici lo
screening del tumore della mammella, cervice e colon
La Legge 138/2004 stanzia 50 milioni di euro per gli screening
Il 23 Marzo 2005 viene siglata l’intesa Stato-Regioni che riporta il Piano Nazionale della Prevenzione 20052007 con le risorse per gli screening oncologici
Caratteristiche di un test di screening
Il test di screening deve essere
Semplice: Facile da somministrare e utilizzabile dal personale sanitario non medico.
Accettabile: Accettabile da parte dei soggetti asintomatici che vi sottopongono volontariamente
Accurato: Deve dare una reale misura di ciò che cerchiamo
Poco Costoso: Il costo deve essere correlato al beneficio della diagnosi precoce.
Preciso (ripetibile): I risultati devono essere ripetibili
Sensibile: Deve essere positivo nei soggetti affetti.
Specifico. Deve essere negativo nei soggetti non affetti
Screening nel rischio intermedio
Negli ultimi anni, in forza del crescente numero di raccomandazioni per l’attuazione di programmi di
screening per il cancro del colon-retto e dello stanziamento di finanziamenti a sostegno della prevenzione
oncologica tramite i programmi di screening, molte Regioni italiane hanno avviato programmi regionali di
screening del tumore colo-rettale rivolti a persone in età compresa tra 50 e 69-70 anni.
L’obiettivo primario dello screening colorettale è ridurre la mortalità specifica per tumore del colon retto. La
verifica di questo obiettivo è difficile, anche perché esso si manifesta con una latenza di diversi anni. Perciò
vengono monitorati una serie di indicatori precoci, assumendo che se essi rispettano determinati standard è
ragionevole attendersi la riduzione di mortalità.
Test di screening
Sangue occulto fecale (FOBT/SOF)
Nel 1993 sono stati pubblicati i risultati di uno studio randomizzato (Minnesota Colon Cancer Control
Study), che hanno dimostrato una riduzione del 33% della mortalità per neoplasia colorettale in soggetti
sottoposti alla ricerca del sangue occulto con test al guaiaco annuale. Nel 1996 sono giunti a conclusione due
trials randomizzati condotti in Danimarca e Gran Bretagna, che hanno valutato l'efficacia di un programma
di screening basato su un test al guaiaco biennale. Entrambi gli studi riportano una riduzione statisticamente
significativa di mortalità nel braccio sottoposto a screening.
Più recentemente, è stata segnalata, in seguito ai risultati emergenti da un follow-up a 18 anni del trial del
Minnesota, una riduzione anche dell'incidenza del cancro colorettale di circa il 20% nel braccio biennale e
del 17% in quello annuale attribuibile allo screening con SOF, presumibilmente dovuta alla bonifica degli
adenomi colici conseguente all'alto tasso di colonscopie nei soggetti SOF-positivi che si è registrato in quello
studio.
I risultati dei trials finora condotti confermano l'effetto protettivo della ricerca del SOF già osservato in
numerosi studi caso-controllo condotti nell'ambito di programmi che utilizzavano test al guaiaco o i più
recenti test immunologici. Nel 2004 sono stati inoltre pubblicati i risultati di uno studio controllato di
popolazione condotto in Francia, anch'esso basato sull'impiego di un test al guaiaco non reidratato. Lo studio,
pur presentando problemi di randomizzazione, mostra risultati di riduzione di mortalità da neoplasia
colorettale (16%), coerenti con quelli già disponibili.
Utilizzando i dati provenienti da quattro studi randomizzati controllati è stata effettuata una metanalisi,
pubblicata dalla Cochrane Library nel 2000, che ha dimostrato una riduzione significativa del 16% della
mortalità per CCR con lo screening mediante test per la ricerca del sangue occulto fecale (RR=0,84 LC 95%
= 0,77- O,83), che sale al 23% quando aggiustata per la compliance.
La partecipazione è influenzata da molti fattori; tra questi, oltre a determinanti psico-sociali, nei vari studi è
stata registrata una correlazione inversa con la frequenza annuale vs. biennale di ripetizione dello screening,
la presenza di restrizioni dietetiche, il numero dei campionamenti fecali
E' possibile affermare che la ricerca del sangue occulto fecale deve essere condotta con test di provata
affidabilità, validati in modo specifico nell'ambito di programmi di screening. I test su base immunologica
sembrano avere un miglior rapporto sensibilità/specificità
Sigmoidoscopia
Come metodo di screening la sigmoidoscopia è dotata di un'elevata sensibilità e specificità per gli adenomi
ed il cancro del tratto distale del colon.
Di conseguenza, oltre la diagnosi dei cancro iniziale di questo segmento, è in grado di ridurre l'incidenza di
cancro attraverso la successiva polipectomia endoscopica.
Un'importante limitazione del suo uso come test unico di screening è il fatto che essa è in grado di
evidenziare i polipi ed i cancri del tratto di viscere esplorato, per cui, nei casi in cui sia stata evidenziata una
qualsiasi lesione neoplastica deve comunque essere successivamente eseguita la colonscopia.
Inoltre un'altra considerazione si impone riguardo all'impiego della sigmoidoscopia di screening in soggetti a
rischio generico: il singolo individuo che accetta, in assenza di sintomi ed a fini preventivi, di sottoporsi ad
un esame endoscopico invasivo potrebbe, posto di fronte ad un'alternativa ragionata, scegliere l'esame
(colonscopia) che gli garantisce un più elevato livello di protezione.
Negli studi di valutazione dell'efficacia della FS inglese e americano e nello studio italiano di confronto tra
diverse strategie di screening la partecipazione allo screening con sigmoidoscopia è risultata
significativamente più bassa tra le donne e tra le persone di età più anziana.
Combinazione di sigmoidoscopia e SOF
Tre studi sperimentali europei hanno confrontato l'accuratezza della FS associata al test al guaiaco. Il tasso di
identificazione diagnostica osservato nel braccio sottoposto ad ambedue i test (FS + SOF) è risultato 5 volte
più elevato per gli adenomi avanzati e 2 volte più elevato per il CCR rispetto al gruppo che effettuava il solo
SOF.
Colonscopia
Tra le metodiche utilizzabili a scopo di screening, la colonscopia riveste un ruolo di primaria importanza
tanto da essere considerata il "gold standard" di riferimento per tutte le altre metodiche.
Non esistono studi pubblicati che valutano l'efficacia della colonscopia come test di screening nel ridurre la
mortalità per cancro colo-rettale. Ci sono tuttavia delle evidenze indirette: Il National Polyp Study americano
ha evidenziato che l'asportazione dei polipi riduce l'incidenza di cancro colorettale in maniera significativa
(87,6%) rispetto alla popolazione generale, che il trovare i cancri in fase iniziale riduce la mortalità e che la
colonscopia evidenzia una parte sostanziale delle lesioni
Non ci sono studi specifici sul problema della frequenza con cui la colonscopia deve essere ripetuta.
Tuttavia, sulla base dell'elevata accuratezza diagnostica della colonscopia, del lasso di tempo necessario
perché i polipi possano trasformarsi in cancro in un colon normale, una colonscopia di screening ogni 10
anni sembra essere adeguatamente protettiva se non sono presenti cancro o polipi.
I dati sulla compliance alla colonscopia di screening sono scarsi.
Colonscopia Virtuale
Una metanalisi ha mostrato che la overall sensibility per grossi polipi era dell’85% (range, 48%–100%)
quando comparata con la colonoscopia convenzionale con la colonoscopia con TAC
I dati dell’American College of Radiology Imaging Networ trial riportano una sensibilità del 90% per polipi
>1 cm con una specificità del 86% per polipi di 1 cm e un valore predittivo positivo di circa 25% per tutti i
polipi
La sensibilità per polipi grandi è accettabile con la CTC e molto meglio dell’RxCODC
In genere i pazienti che sono stati sottoposti a colonscopia virtuale e colonscopia nello stesso giorno spesso
preferiscono la colonscopia virtuale e preferiscono la colonscopia virtuale rispetto al RxCODC
A tutt’oggi però non c’è però evidenza che la colonscopia virtuale aumenti l’aderenza al programma di
screening
L’American College of Radiology raccomanda:
– I polipi di 5 mm con CTC non devono essere riportati
– I pazienti con 1 o 2 polipi di 6–9 mm seguono un follow-up con CTC a tre anni come
alternativa alla colonoscopia e polipectomia: the “watch and wait” policy
A differenza dell’American College of Gastroenterology e dell’American Gastroenterological Association
che raccomandano la colonscopia e polipectomia per i polipi di 6 mm o con 3 o più polipi.
Una decision analysis con il modello di Markov tra “watch and wait” e la colonoscopia e polipectomia per i
polipi di 6- to 9-mm trovati alla CTC ha mostrato che l’immediata polipectomia porta a 14 decessi e 39
cancri per 100,000, contro 79 decessi e 773 cancri con la strategia “watch and wait” .
INaturalmente il rischio di perforazione è inferiore con la CTC che con la colonscopia
Videocapsula del colon
Dati interessanti pongono la videocapsula potenzialmente tra gli esami possibili per lo screening. Dati
preliminari danno con il nuovo tipo di video capsula del colon circa l’85% di accuratezza per adenomi e
cancri
DNA fecale
Il rationale della ricerca del DNA fecale è che alterazioni del DNA sono neoplasia-specifici, le neoplasie del
colon-retto rilasciano continuamente DNA, la PCR (polymerase chain reaction technology) può identificare
il DNA alterato nelle feci, l’associazione del DNA integrity assay e la vimentin gene methylation sono
considerati la combinazione ottimale con una sensibilità del 87.5% e specificità del 82%.
Questa combinazione mantiene la sensibilità anche se consideriamo gli stadi della malattia
– Stage I (n 8), 75%; stage II (n 10), 90%; stage III (n 17), 94%; and stage IV (n 5), 80%.
– L’età più elevata può dare dei falsi positivi
Lo studio del DNA fecale è però più costoso del SOF
Rimangono da chiarire I tempi dello screening e la sensibilità per gli adenomi avanzati
Altri tests
Promettenti appaiono i tests ematici per identificare i pazienti ad alto rischio e quelli con neoplasia
A Tutt’oggi non ci sono biomarcatori utilizzabili ma studi promettenti sono stati effettuati sulla proteo mica
con lo studio dell’espressione di proteine su campioni biologici
Si stanno cercando o proteine individuali o patterns proteomici “expression signatures” che possano
discriminare pazienti con o senza neoplasie o adenomi avanzati
Interessanti appaiono 2 proteine nucleari: colon cancer-specific antigen (CCSA)-3 e CCSA-4.67 che al cutoff
di 2 g/mL per il CCSA-3 e 3 g/mL per CCSA-4, entrambi presentavano una sensibilità del 100%.
Per il cancro e gli adenomi avanzati insieme la sensibilità per il CCSA-3 era del 89.1% e la sensibilità per il
CCSA-4 era del 84.8%.
Se i due markers erano contemporaneamente positivi la sensibilità era del 91.3%.
La specificità nei negativi era 82.0% per il CCSA-3, 91.0% per il CCSA-4 e 78.7% per la combinazione dei
due
Ci sono ancora dei problemi metodologici da risolvere e cioè i casi e i controlli devono essere ben definiti; i
campioni devono essere di alta qualità e processati in modo uniforme con spettrometri di massa
In Italia la maggioranza dei programmi utilizza il sangue occulto nelle feci, proponendolo alla popolazione
residente di entrambi i sessi di età compresa generalmente tra i 50 ed i 69 anni. Una quota di programmi
utilizza invece come test di screening la rettosigmoidoscopia proponendola a singole coorti di età in genere
nei 58enni, oppure una combinazione di entrambi i test.
I programmi SOF prevedono l’esecuzione di un test immunochimico, su singolo prelievo e senza restrizioni
dietetiche e la ripetizione biennale. I soggetti con SOF positivo vengono invitati a sottoporsi ad una
colonscopia totale (CT) o, se questa non è eseguibile o viene rifiutata, un RX colon con clisma a doppio
contrasto o colonscopia virtuale. Anche i programmi che utilizzano la rettosigmoidoscopia in caso di
positività al primo livello invitano la persona a sottoporsi a colonscopia.
L’esito dell’approfondimento di secondo livello può essere:
- negativo: la persona dovrebbe rientrare nello screening;
- diagnosi di tumore: la persona viene inviata a terapia ed esce dallo screening;
- diagnosi di lesioni non neoplastiche: la persona viene inserita in un programma di sorveglianza
endoscopica.
Lo screening colorettale si è dimostrato efficace nel ridurre significativamente la mortalità per carcinoma del
colon retto ed è correntemente raccomandato come procedura di sanità pubblica
Screening nell’alto rischio
Sono ad alto rischio i pazienti ad alto rischio con tumore del colon familiare, i pazienti con malattie
infiammatorie croniche intestinali e con storia personale di adenomi e cancro colo-rettale. Il test nei pazientio
ad alto rischio è la colonscopia, eventualmente con tecniche di imaging superficiale (surface imaging).
In particolare le Sindomi genetiche:
Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP)
Malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata dalla presenza di 100 o più adenomi
colo-rettali. Il numero di adenomi> 100 è la condizione necessaria per la diagnosi di FAP classica. Possono
associarsi altre manifestazioni gastrointestinali: polipi glandulo-cistici gastrici e/o adenomi gastrici, adenomi
duodenali extraintestinali: ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato della retina CHRPE, osteomi, cisti
epidermoidi e desmoidi
Il gene APC (Genbank: M74088) è responsabile del 70-80% dei casi di FAP classica, con un meccanismo di
tipo dominante (i.e.la predisposizione alla malattia viene conferita dalla presenza di un allele APC mutato
Varianti cliniche:
Sindrome di Gardner: associazione di FAP con tumori benigni e lesioni dei tessuti molli (desmoidi della
parete addominale e mesenteriali, cisti epidermoidi e sebacee, osteomi)
Poliposi Familiare Adenomatosa Attenuata (AFAP): forma caratterizzata dalla presenza di meno di 100
adenomi colorettale, alta variabilità fenotipica all’interno della famiglia, localizzati soprattutto al colon
destro con età di insorgenza più tardiva rispetto alla FAP classica.
MAP (FAP MYH-relata)
Malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva causata da una mutazione bi-allelica a carico del gene
MYH ed identificata nel 2002. La malattia è caratterizzata da una notevole variabilità clinica e dallo
sviluppo di una poliposi simile a quella dalla AFAP.
Il gene MYH (Genbank: U63329) è responsabile del 20% dei casi di FAP classica ‘APC-negativi’ che non
presentano un’evidente trasmissione verticale della malattia e del 20-30% (in alcune serie) di casi di AFAP e
di ‘polipi adenomatosi multipli’. Questa forma di poliposi viene indicata con l’acronimo MAP (MYHAssociated-Polyposis).
E’ importante che i pazienti FAP, AFAP e MAP siano individuati e seguiti da medici/centri con esperienza
nella FAP in grado di gestire in modo personalizzato le problematiche cliniche diagnostico-terapeutiche.
Parimenti è importante che il paziente sia informato in modo adeguato sulle varie opzioni disponibili in
modo da poter operare una scelta consapevole.
La diagnosi è fatta su base clinica e non sulla base del test genetico perché i test attuali non evidenziano il
100% delle mutazioni nei geni noti (per incapacità tecnica di evidenziare tutte le mutazioni presenti) e non è
possibile escludere l’esistenza di altri geni ancora non identificati.
Le diagnosi della forma classica di FAP e della S. di Gardner non pongono problemi se non relativamente
all’eventuale difficoltà di reperire informazioni adeguate sulla numerosità e la natura dei polipi colorettali.
Più problematica è la diagnosi di AFAP e di MAP, forme attenuate di poliposi adenomatosa per la quale non
esiste un consensus internazionale.
In conclusione lo screening colorettale si è dimostrato efficace nel ridurre significativamente la mortalità per
carcinoma del colon retto ed è correntemente raccomandato come procedura di sanità pubblica
Per approfondire
www.registri-tumori.it
Linee guida : Screening, diagnosi precoce e trattamento multidisciplinare del cancro del colon-retto 2009.