Istituto Di Chimica Farmaceutica E Tossicologica

Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica
http://www.unimi.it/ateneo/facol/farmacia.htm
Indirizzo: Viale Abruzzi 42 MIlano
Telefono: 0250317510
Fax: 0250307565
E-Mail: [email protected]
Direttore: PROF.ROBERTO MAFFEI FACINO
Macro-Settore: Scienze Chimiche
Area di afferenza 10: Scienze Farmaceutiche e Farmacologiche
1. Organico assegnato e altri collaboratori alla ricerca afferenti alla struttura
1.1 Personale docente
Professori di I fascia a tempo pieno
Barlocco Daniela
tel.
[email protected]
Bombieri Gabriella
"
[email protected]
Carini Marina
"
[email protected]
Cignarella Giorgio
"
[email protected]
De Amici Marco
"
[email protected]
De Micheli Carlo
"
[email protected]
Del Pra Antonio
"
[email protected]
Ferri Vincenzo
"
[email protected]
Gazzaniga Andrea
"
[email protected]
Maffei Facino Roberto
"
[email protected]
Montanari Luisa
"
[email protected]
Pallavicini Marco
"
[email protected]
Sparatore Anna Concettina
"
[email protected]
tel.
[email protected]
tel.
[email protected]
Conti Paola
"
[email protected]
Gambaro Veniero
"
[email protected]
Minghetti Paola
"
[email protected]
Romeo Sergio
"
[email protected]
Sangalli Maria Edvige
"
[email protected]
Professori di I fascia a tempo definito
Valoti Ermanno
Professori di II fascia a tempo pieno
Aldini Giancarlo
Ricercatori universitari, assistenti di ruolo e assimilati a tempo pieno, assegnisti
Beretta Giangiacomo
tel.
[email protected]
Bolchi Cristiano
"
[email protected]
Casiraghi Antonella
"
[email protected]
Cerea Matteo
"
[email protected]
Cilurzo Francesco
"
[email protected]
Dallanoce Clelia Mariangiola Luisa
"
[email protected]
Dell'Acqua Lucia
"
[email protected]
Foppoli Anastasia Anna
"
[email protected]
Gelain Arianna
"
[email protected]
Grazioso Giovanni
"
[email protected]
Maroni Alessandra
"
[email protected]
Meneghetti Fiorella
"
[email protected]
Orioli Marica
"
[email protected]
Pedretti Alessandro
"
[email protected]
Perrino Elena
"
[email protected]
Pinto Andrea
"
[email protected]
Roda Gabriella
"
[email protected]
Selmin Francesca
"
[email protected]
Selmin Francesca
"
[email protected]
Villa Stefania
"
[email protected]
Vistoli Giulio
"
[email protected]
Zema Lucia
"
[email protected]
1.2 Personale tecnico - amministrativo
Personale amministrativo-contabile e tecnici di categoria D - EP
Casagni Eleonora
tel.
[email protected]
Fare' Fiorenza
"
[email protected]
Liberti Vincenzo
"
[email protected]
Pezzano Maria Grazia
"
[email protected]
Personale amministrativo-contabile e tecnici di categoria B - C
Arnoldi Sebastiano
tel.
[email protected]
Bressani Luigina
"
[email protected]
Bruno Caterina
"
[email protected]
Canevali Laura
"
[email protected]
Carlucci Maria Lucia
"
[email protected]
Cece Raffaele
"
[email protected]
Gelmini Fabrizio
"
[email protected]
Gentile Iolanda
"
[email protected]
Marinello Cristina
"
[email protected]
Mungo Maria
"
[email protected]
Palugan Luca
"
[email protected]
Paolucci Barbara
"
[email protected]
Pellizzi Giovannina
"
[email protected]
Prete Gian Paolo
"
[email protected]
Rattaggi Francesco Filippo Vittorio
"
[email protected]
Visconti Giacomo Luca
"
[email protected]
1.3 Dottorandi, specializzandi e borsisti
Dottorandi attivi, nell'anno, presso la struttura
Casagrande Manolo
tel.
Colleoni Simona
"
Cozzi Alberto
"
Gamberoni Luca
"
Gennari Chiara
"
Loreti Giulia
"
Magrone Pietro
"
Moroni Barbara
"
Pagani Stefania
"
Pecoraro Chiara
"
Pinto Andrea
"
Rizzi Luca
"
Rusconi Chiara Maria
"
Sagui Francesca
"
Serratoni Mauro
"
Solano Lucrezia Paola
"
Tamborini Lucia
"
Altri borsisti con laurea e specializzandi attivi, nell'anno, presso la struttura
Artali Roberto
tel.
Bazza Paola
"
Botta Cinzia
"
Como Andrea
"
Fumagalli Laura
"
Granata Paola
"
Perani Erika
"
Rota Filippo
"
Santambrogio Barbara
"
Sommaruga Benedetta
"
Zarrella Valeria
"
Organico
Personale docente
No. Professori I fascia a tempo pieno
No. Professori I fascia a tempo definito
No. Professori II fascia a tempo pieno
No. Professori II fascia a tempo definito
No. Ricercatori universitari, assistenti di ruolo e assimilati a tempo pieno, assegnisti
No. Ricercatori universitari, assistenti di ruolo e assimilati a tempo definito
13
1
6
0
22
0
Personale tecnico-amministrativo
No. Personale amministrativo-contabile e tecnici di categoria D - EP
No. Altri collaboratori di ricerca con contratti di collaborazione coordinata e continuativa
No. Personale amministrativo-contabile e tecnici di categoria B - C
4
0
16
Dottorandi, specializzandi e borsisti
No. Dottorandi attivi, nell'anno, presso la struttura
17
No. Borsisti di Training and Mobility of Research della C.E. e No. borsisti post-dottorato attivi, nell'anno, presso la struttura 0
No. Altri borsisti con laurea e specializzandi attivi, nell'anno, presso la struttura
11
2. Dati economico finanziari
(Gli importi sono espressi in Euro)
2.1 Finanziamenti per la ricerca
Finanziamento complessivo per progetti di Ricerca da fondi di Ateneo
Finanziamento complessivo da fondi MURST
Finanziamento complessivo da contributi CNR
Finanziamento complessivo da altri organismi pubblici nazionali e da contratti CNR
99.935,00
177.900,00
0,00
24.750,00
Finanziamento complessivo da altri organismi privati e imprese nazionali
0,00
Finanziamento complessivo da Commissione Europea
0,00
Finanziamento complessivo da altri organismi pubblici internazionali
0,00
Finanziamento complessivo da altri organismi privati e imprese internazionali
0,00
Totale
302.585,00
2.2 Dati relativi alle spese per la ricerca
Spese annuali complessive della struttura
Spese annuali della struttura esclusivamente per ricerca
Somme pagate Somme impegnate
569.149,00
730.405,00
307.296,00
387.421,00
2.3 Attrezzature scientifiche e materiale bibliotecario
Spesa totale annuale per attrezzature scientifiche
192.748,00
Spesa totale annuale per materiale bibliotecario
36.613,00
2.4 Finanziamenti per ricerca gestiti sul bilancio di altri enti e resi disponibili per la struttura
Finanziamenti complessivi messi a disposizione da enti pubblici nazionali
0,00
Altri finanziamenti
0,00
3. Progetti di ricerca in corso presso la struttura, finanziati da enti esterni
1. CONTRATTO PER ATTIVITA’ DI RICERCA OPOCRIN - durata 6 mesi - Scadenza marzo
2005 – Ricerca di contaminanti (nitriti e N-nitrosammine) in preparati eparinici di natura
semisintetica mediante analisi in chemiluminescenza. Responsabile Prof. R. Maffei Facino Importo € 10.000.
2. CONTRATTO PER ATTIVITA’ DI RICERCA INDENA – Durata 12 MESI – Scadenza aprile
2005- Valutazione del profilo antiossidante dell’associazione procianidine-luteina- Responsabile
Prof. R. Maffei Facino – Importo € 40.000
3. CONTRATTO PER ATTIVITA’ DI RICERCA FLAMMA – Definizione del profilo
farmacocinetico della L- e D-carnosina. – Durata annuale – Scadenza maggio 2005 Responsabile Prof. R. Maffei Facino - Importo € 25.000.
4. Contratto di ricerca Prof. Cignarella Chemi - (20.000,00 Euro)
5. Contratto di ricerca Prof. Cignarella Scharper s.p.a. (12.000,00 Euro)
6. Contratto di ricerca Prof. Barlocco Sanofi-Aventis (70.000 Euro)
7. Contratto di ricerca Dott.ssa Villa Eurand (25.000 Euro)
8. PROGETTO Misura INTEC Voucher Tecnologico: durata: 12 mesi; contraente: Società
Pharmafilm srl; titolo: Sviluppo di metodi idonei alla caratterizzazione chimico-fisica di film a
rapida disaggregazione/dissoluzione; finanziamento: 19.000 euro; responsabile del progetto:
Paola Minghetti
9. N. scheda contratto di ricerca : 8141. Durata del contratto: 18 mesi; Contraente: CTG Pharma
S.r.l. Titolo progetto:"Sintesi di nuovi composti ad attività antitumorale" Finanziamento
complessivo:€ 5200,00 + IVA e il finanziamento, con il contributo della Regione Lombardia
(Misura Intec Voucher tecnologico), di un assegno di ricerca per un ammontare complessivo di
euro 19000 (9500 pagati da CTG Pharma e 9500 pagati, tramite voucher, dalla Regione
Lombardia). Responsabile del Progetto: Prof. Anna Sparatore.
10. CONTRATTO PER ATTIVITA’ DI RICERCA GNOSIS S.p.A: - durata 11 mesi – Scadenza
16-12-2005 – Isolamento della metiltioadenosina da di fermentazione
11. CONTRATTO PER ATTIVITA’ DI RICERCA GNOSIS S.p.A. – durata 12 mesi a partire dal
12-7-2005 - Ottimizzazione della trasformazione del fruttosio 1,6-difosfato nel sale per ferroso
per uso farmaceutico e nutracetico.
4. Elenco delle iniziative scientifiche organizzate e gestite nell'ambito della struttura
(congressi, convegni, cicli di conferenze e/o seminari, workshop, mostre ed altre
iniziative)
“2nd Nuova Ompi Conference – Generici … saranno famosi. Istruzioni per l’uso”
Prof. Andrea Gazzaniga
23 Marzo 2005
Roma – Centro Congressi Capranica
“Update on oral drug delivery technologies: materials, equipments and “ideas””
Prof. Andrea Gazzaniga
12 Ottobre 2005
Milano – Sala di rappresentanza, Via Festa del Perdono 7
“Update on oral drug delivery technologies: materials, equipments and “ideas””
Prof. Andrea Gazzaniga
13 Ottobre 2005
Camerino – Sala convegni, Polo didattico D’Avack
“2nd Nuova Ompi Conference – Generici … saranno famosi. Istruzioni per l’uso”
Prof. Andrea Gazzaniga
26 Ottobre 2005
Milano – Sala di rappresentanza, Via Festa del Perdono 7
“Cerimonia di conferimento dei Premi di Laurea “Aldo La Manna”
Prof. Andrea Gazzaniga
3 Dicembre 2005
Milano – Sala di rappresentanza, Via Festa del Perdono 7
- Corsi di Dottorato in “Chimica del Farmaco” sulla tematica “Aspetti innovativi della terapia
antitumorale”. Ciclo di 14 conferenze tenute dal 18 Maggio al 10 Giugno 2005 presso l’Istituto di
Chimica Farmaceutica e Tossicologica, viale Abruzzi 42. - Coordinatore: Prof. C. De Micheli.
- European School of Medicinal Chemistry - Urbino - il Prof. C. De Micheli è componente del
Comitato Scientifico
5. Direzione di riviste, collane o rilevanti opere collettive a carattere scientifico
che fanno capo a docenti della struttura;
partecipazioni a comitati scientifici responsabili di iniziative editoriali
- Prof. Daniela Barlocco - Regional editors e Editorial board per Mini-Reviews in Medicinal
Chemistry
- Prof. Daniela Barlocco - Editorial Board per Current Medicinal Chemistry - Central Nervous
System Agents
- Prof. Daniela Barlocco - Regional Editors per Medicinal Chemistry Reviews-Online
- Prof. Daniela Barlocco - Editorial Board per Current Medicinal Chemistry
- Prof. Daniela Barlocco - Rappresentante d’ Istituto nel Consiglio di Biblioteca Facoltà di Farmacia
- Prof. Marina Carini - Componente Editorial Advisory Board della rivista Current Pharmaceutical
Analysis (Bentham eorg Thieme Verlag
- Prof. Marina Carini - Componente Comitato Scientifico Rivista Cosmetica
- Prof. Marina Carini - Componente Comitato Scientifico Rivista Cosmesi Dermatologica
- Prof.ssa P. Conti - Regional Editor della rivista “Mini-Reviews in Medicinal Chemistry (Bentham
Science Publishers).
- Prof. C. De Micheli - Membro dell’Editorial Board della rivista “Il Farmaco” (Elsevier).
- Prof. Gambaro: - Membro della Commissione Antidoping della Federazione Italiana Gioco Calcio.
- Prof. Gambaro - Membro della Commissione scientifica dell’U.N.I.R.E. (Unione Nazionale
Incremento Razza Equina).
- Prof. Gambaro - Membro del Comitato Editoriale di Acta Toxicologica Argentina.
- Prof. Gambaro - Esperto del Comitato di Indirizzo per la valutazione della ricerca (CIVR).
- Prof. Andrea Gazzaniga - Fellow dell’AAPS (American Association of Pharmaceutical Scientists)
- Prof. Andrea Gazzaniga - Membro del Comitato Editoriale del Bollettino Chimico Farmaceutico,
SEF Editoriale, Milano
- Prof. Andrea Gazzaniga - Membro del Comitato Editoriale del Notiziario Chimico Farmaceutico,
Tecniche Nuove, Milano
- Prof. Andrea Gazzaniga - Membro del Comitato Editoriale di AAPS PharmSciTech
- Prof. Andrea Gazzaniga - Membro del Comitato Scientifico del 45° Simposio AFI
- Prof. Andrea Gazzaniga - Field Editor in Drug Delivery di Pharmacological Research, Elsevier
Ltd, Amsterdam (NL)
- Prof. Andrea Gazzaniga - Membro del Consiglio Direttivo dell’AFI (Associazione Farmaceutici
Industria)
- Prof. Andrea Gazzaniga - Membro del Consiglio Direttivo dell’A.D.R.I.T.E.L.F (Associazione
Docenti e Ricercatori Italiani di Tecnologia e Legislazione Farmaceutiche)
- Prof. Andrea Gazzaniga - Membro del Consiglio Direttivo e Scientifico del Consorzio
Interuniversitario TEFARCO INNOVA
- Prof. Andrea Gazzaniga - Membro del Gruppo di esperti N° 12 (Galenical Products) della
Farmacopea Europea
- Prof. Roberto Maffei Facino - Componente Editorial Advisory Board della rivista Planta Medica
(Georg Thieme Verlag Stuttgart)
- Prof. Roberto Maffei Facino - Componente Comitato Scientifico Rivista Cosmetic Technology
- Prof. Paola Minghetti - Comitato Redazionale CRONACHE FARMACEUTICHE (ed. Consiglio
SISF, Milano; Stampa: Como)
- Prof. Paola Minghetti - Comitato Redazionale RAGIUFARM Rassegna Giuridica Farmaceutica
(ed. SIPIS, Roma; Stampa: Roma)
- Prof. Paola Minghetti - Field editors PHARMACOLOGICAL RESEARCH (ed. Academic Press;
printed: UK)
- Prof. Paola Minghetti - Comitato Scientifico BOLLETTINO CHIMICO FARMACEUTICO
( Luisa Montanari; ed. Società Editoriale Farmaceutica, Milano; Stampa: Lambrugo, CO, I)
- Prof. Paola Minghetti - Comitato Scientifico NOTIZIARIO CHIMICO FARMACEUTICO ( ed.
Tecniche Nuove, Milano; Stampa: Zingonia-Verdellino, BG, I)
- Prof. Luisa Montanari - Comitato Scientifico BOLLETTINO CHIMICO FARMACEUTICO (ed.
Società Editoriale Farmaceutica, Milano; Stampa: Lambrugo, CO, I)
- Prof. Maria Edvige Sangalli - Membro del Consiglio Direttivo della Sezione Italiana della
Controlled Release Society
6. Risultati dell'attività di ricerca
7. Centri di ricerca con sede nel dipartimento o istituto, consorzi per la ricerca cui
partecipa la struttura
Finanziamenti anno 2005
-
PRIN 2004 – Prof. R. Maffei Facino
PRIN 2004 – Prof. L. Montanari
PRIN 2004 – Prof. Gazzaniga
PRIN 2003 - Prof. C. De Micheli
PRIN 2003 - Prof. Ermanno Valoti
FIRB 2003 - Prof. C. De Micheli
Finanziamento della Fondazione CARIPLO 2004: Prof. M. De Amici
VIGONI 2004 (programma italo-tedesco)- Prof. C. De Micheli
VIGONI 2004 (programma italo-tedesco)- Prof. M. De Amici
Centro Interuniversitario di Ricerca sulle Reazioni Pericicliche e Sintesi di Sistemi Etero e
Carbo-Ciclici (Sede Amministrativa: Università degli Studi di Firenze) - Prof. M. De Amici
TEFARCO INNOVA – Prof. L. Montanari
PROGETTO DOPING: Coordinatore scientifico del progetto: Prof. Luisa Montanari.
Responsabile scientifico dell’unità operativa: Dott. Francesco Cilurzo.
-
Progetto“HAIRVEQ” – Prof. Montanari
PROGETTO DOPING - Prof. Veniero Gambaro
.
8. Partecipazione dei componenti della struttura ad organi di governo,
coordinamento, gestione, ecc. della facoltà e/o dell'ateneo
- Prof. R. Maffei Facino - Direttore d’Istituto
- Prof. R. Maffei Facino - Presidente Commissione collaborazioni studenti
- Prof. Aldini - Componente Senato Accademico (rappresentante dei Ricercatori per le Facoltà di
Agraria, Farmacia e Medicina Veterinaria fino a Marzo 2005)
- Prof. M. Carini - Coordinatore del Dottorato di Ricerca in Chimica del Farmaco (dal 1 ottobre
2005)
- Prof. M. Carini - Coordinatore del Corso di Perfezionamento in Scienze Cosmetiche
- Prof. C. De Micheli - Coordinatore del Dottorato di Ricerca in “Chimica del Farmaco”, fino al
30.10.2005.
- Prof. C. De Micheli - Membro della Commissione Scientifica di Ateneo (CARSTT)
- Prof. Carlo De Micheli - Membro del Comitato di Area 10
- Prof. C. De Micheli - Membro della Commissione per la Vigilanza sulla Didattica della Facoltà di
Farmacia
- Prof. Andrea Gazzaniga - Direttore della Scuola di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera
- Prof. Andnrea Gazzaniga - Delegato SOCRATES per Facoltà di Farmacia
- Prof. Luisa Montanari - Presidente del Consiglio di Coordinamento Didattico CTF
- Dott. Giulio Vistoli – Componente Senato Accademico (rappresentante dei Ricercatori per le
Facoltà di Agraria, Farmacia e Medicina Veterinaria)
9. Dati di contesto didattico
No. totale insegnamenti tenuti da docenti afferenti alla struttura
61
No. insegnamenti corsi di laurea
47
No. insegnamenti corsi di diploma universitario
No. insegnamenti corsi di scuole di specializzazione
9
No. insegnamenti corsi di scuole di perfezionamento
No. insegnamenti corsi di dottorati
No. insegnamenti corsi di scuole post-laurea
5
No. corsi di aggiornamento
10
No. totale esami tenuti da docenti afferenti alla struttura
No. esami profitto corsi di laurea
2.731
No. esami profitto corsi di diploma universitario
No. esami profitto scuole di specializzazione
150
No. esami profitto scuole di perfezionamento
No. tesi di laurea
46
No. tesine di diploma
No. tesi di specialità
25
No. dottorati di ricerca con sede amministrativa presso la struttura
1
No. dottorati di ricerca con sede amministrativa esterna
2
No. dottori di ricerca che hanno conseguito il titolo
2
No. di tirocinanti
5
No. programmi di tutoraggio
5
No. professori a contratto, lettori e docenti di corsi di sostegno
10. Commento conclusivo del direttore
L’Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica ospita 20 Professori di 1^ e 2^ fascia e 16
Ricercatori, oltre ad una ventina di giovani laureati iscritti a dottorati di ricerca, assegnisti e borsisti
suddivisi in quattro principali gruppi di ricerca che operano nei seguenti settori:
- Analisi farmaceutica e metodologie bioanalitiche
- Progettazione e sintesi di composti di interesse farmaceutico
- Strutturistica molecolare
- Tecnologia farmaceutica
Come sarà più avanti documentato, l’attività di ricerca dei gruppi è stata intensa e ha prodotto
numerosi e importanti risultati, nonostante buona parte dei docenti che ad essi afferiscono abbia
dovuto far fronte – in aggiunta all’insegnamento istituzionale – ad un carico didattico estremamente
gravoso, derivante dai corsi di laurea specialistica (Farmacia e CTF) e dai corsi di laurea triennale
di Biotecnologie Farmaceutiche, Tecniche Erboristiche e Tossicologia dell’ambiente (Lodi), oltre
che dalle Scuole di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera e dal Corso di Perfezionamento in
Scienze Cosmetiche. La produzione scientifica, anche se pregevole e consistente, è fortemente
condizionata dal modesto numero di unità strutturate nell’area tecnico-scientifica. All’Istituto
afferiscono infatti n. 12 unità inquadrate nell’area tecnico-scientifica, impegnate per la maggior
parte nel coadiuvare lo svolgimento dei laboratori didattici relativi ad insegnamenti che prevedono
esercitazioni sperimentali obbligatorie a posto singolo. Inoltre quasi tutti i ricercatori afferenti
all’Istituto, oltre a svolgere compiti istituzionali di insegnamento, sono titolari di corsi in affido.
Ancora più preoccupante, in proiezione, è la scarsa disponibilità di nuovi posti di ricercatore, che
renderà problematico il ricambio dell’organico dei Docenti dell’Istituto nei prossimi anni.
Per quanto concerne gli aspetti positivi dell’attività di ricerca condotta nell’anno 2005, sono lieto di
mettere in evidenza i risultati più significativi, di seguito raggruppati per tematiche di interesse
scientifico
Analisi Farmaceutica e Metodologie Bioanalitiche
In questo settore operano due gruppi di ricerca, coordinati rispettivamente dai Professori R. Maffei
Facino e V. Gambaro.
a) Gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Roberto Maffei Facino (Prof.ssa Marina Carini,
Prof. Giancarlo Aldini, Dott.ssa Marica Orioli)
Le ricerche, coordinate dal Prof. R. Maffei Facino, si sono sviluppate secondo le tre seguenti
tematiche principali.
1) Metodologie bioanalitiche per la definizione del destino metabolico dell’ossido d’azoto. Le
metodologie in chemiluminescenza e di risonanza di spin elettronico (ESR) per la determinazione
dell’ossido di azoto e delle sue forme bioattive in matrici biologiche, già sviluppate nelle ricerche
intraprese negli anni precedenti per la definizione del rilascio di NO da farmaci NO-donor, sono
state applicate per la determinazione dei livelli plasmatici di nitriti/nitrati e di S-nitrosotioli e dei
livelli ematici di nitrosilemoglobina (in collaborazione con il Dipartimento di Patologia Animale,
Igiene e Sanità Pubblica Veterinaria), in un nuovo modello sperimentale in vivo che utilizza il suino
sottoposto a infusione endovenosa di una soluzione satura di NO o di una dose equimolecolare di
sodio nitroprussiato (SNP), con le seguenti finalità: a) determinare l’efficienza del metabolismo di
tipo conservativo rispetto a quello ossidativo; (b) valutare la stabilità ed il destino metabolico delle
principali forme di deposito bioattive; (c) chiarire i meccanismi di rilascio di NO dalle forme di
deposito, sia in condizione fisiologiche che patologiche. I risultati ottenuti hanno consentito di
stabilire che la nitrosilemoglobina rappresenta la principale forma di bioconservazione dell’NO e di
calcolarne l’emivita ematica, nonché di definirne il ruolo quale forma di rilascio. Il modello
utilizzato ha inoltre permesso di chiarire il sito ed il meccanismo di rilascio di NO da parte del SNP
che prevede una conversione ematica a nitrosilemoglobina ed un rilascio di NO per meccanismo
riduttivo a livello endoteliale.
2) Studio dei processi di ossidazione/carbonilazione di peptidi e proteine mediante tecniche
cromatografiche e di spettrometria di massa. Il progetto di ricerca intrapreso si è articolato nelle
seguenti fasi: i) definire i processi di carbonilazione proteica e il ruolo detossificativo di peptidi
istidinici endogeni e proteine nei confronti di aldeidi citotossiche che si originano dai processi di
perossidazione lipidica in diverse condizioni patologiche, ii) definire per tali peptidi/proteine la loro
potenziale applicazione farmacologica e progettare analoghi ad elevata attività quenching e con
tropismo tissutale selettivo. Gli studi intrapresi hanno consentito di stabilire, attraverso la messa a
punto di una metodologia LC-MS/MS altamente sensibile e specifica, che l'addotto
carnosina/idrossinonenale è da considerarsi un marker precoce e specifico dello stress ossidativo
tissutale. Nell’ambito dello studio delle modificazioni ossidative a carico di proteine, l’attenzione si
è focalizzata sui processi di S-glutationilazione e S-nitrosazione di strutture proteiche diversificate
(papaina, creatina fosfochinasi, gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi, alcool deidrogenasi, albumina
e actina), e sulla diversa suscettibilità di tali proteine modificate nel processo di
denitrosazione/deglutationilazione da parte del glutatione. E’ stato inoltre dimostrato per la prima
volta, attraverso un approccio metodologico combinato (spettrometria di massa e analisi
computazionale) che l’actina viene covalentemente modificata da aldeidi citotossiche come
l’idrossinonenale, fornendo informazioni dettagliate sul peso molecolare della proteina modificata,
sul meccanismo di formazione ed il sito nucleofilo di adduzione.
3) Metodologie bioanalitiche per la valutazione dell’attività antiossidante in sistemi in vitro e in
vivo di principi attivi naturali e di sintesi di interesse farmaceutico. Sono stati intrapresi studi in
vitro (sistemi cell-free, membrane tissutali, sistemi cellulari) mirati a delineare il profilo
antiossidante di una serie di derivati di sintesi dell’acido ferulico, noto antiossidante di origine
naturale e attualmente allo studio quale agente antiproliferativo, e ad approfondirne i meccanismi
d’interazione con membrane biologiche, attraverso l’impiego combinato di metodologie analitiche
diversificate e dell’analisi conformazionale (NMR e molecular modelling). Nell’ambito di una
collaborazione intrapresa da anni con i ricercatori del Human Nutrition Center (Tufts University di
Boston), le ricerche sono state estese allo sviluppo e all’applicazione di nuovi metodi fluorimetrici
che consentono di valutare la capacità antiossidante plasmatica nell’uomo. Il metodo è stato
validato per analisi di tipo high throughput e applicato a diversi studi prospettici.
b) Gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Veniero Gambaro (Dott.ssa Lucia Dell’Acqua)
Tematiche di ricerca:
Di particolare rilievo per l’attività di ricerca del gruppo è l’uso delle strategie analitiche da adottare
nell’analisi chimico-tossicologica, sia in materiale biologico che non biologico.
Vengono condotti anche studi nel campo dell’analisi dei farmaci con la messa a punto di metodi
per il dosaggio di sostanze di interesse farmaceutico, sia un forme farmaceutiche complesse che in
fluidi biologici.
Vengono utilizzate le principali tecniche analitiche strumentali di tipo cromatografico: la
cromatografia su strato sottile (TLC), l’analisi gas cromatografica con colonna capillare (GC), la
cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) con detector UV/Vis e DAD, la gas cromatografia
capillare con detector di massa (GC/MS) e quella massa-massa (GC/MS-MS).
Le tematiche di ricerca più significative possono essere così schematizzate.
1) Analisi chimico tossicologica su materiale non biologico. Applicazione della Chimica
tossicologica in ambito forense con sviluppo in TLC e Gas-cromatografia capillare con
identificazione, mediante indici di ritenzione (RI) e rilievo in GC/MS e GC/MS-MS di sostanze
presenti della “droga da strada”. Determinazione quantitativa sia di designer drugs che di alcune
delle molecole più frequentemente riscontrabili nel campo specifico.
2) Analisi chimico tossicologica su materiale biologico. Sviluppo di metodi analitici su materiale
biologico di origine cadaverica allo scopo di studiare, attraverso l’identificazione e la valutazione
delle sostanze tossiche nello specifico substrato, il rapporto fra uomo ed agente tossico. Sviluppo di
metodi per la ricerca di sostanze di interesse farmaceutico in matrici pilifere e in fluidi biologici di
viventi.
3) Analisi su materiale biologico per studi di farmacocinetica. L’esperienza analitica maturata
nell’ambito chimico tossicologico ha portato allo sviluppo di metodologie per lo studio
farmacocinetico di principi attivi nel sangue e nell’urina.
4) Analisi di medicinali in forme farmaceutiche finite. Vengono affrontate le problematiche
connesse con l’analisi di principi attivi per stabilirne il grado di purezza e con il controllo da
applicare sulle preparazioni farmaceutiche per valutare sia il farmaco che eventuali prodotti di
degradazione e impurezze di sintesi. In base alle diverse esigenze vengono utilizzate varie tecniche
analitiche: TLC, GC, GC/MS, HPLC, spettroscopia ad infrarossi (IR) e risonanza magnetica
nucleare (NMR).
Progettazione e Sintesi di Composti di Interesse Farmaceutico
In questo ambito operano cinque gruppi di ricerca, coordinati rispettivamente dai Professori G.
Cignarella, C. De Micheli, A. Sparatore, S. Romeo e E. Valoti.
a) Gruppo di ricerca coordinato dai Proff. Giorgio Cignarella e Daniela Barlocco (Dott.ssa
Stefania Villa, Dott.ssa Arianna Gelain)
L’attività scientifica del gruppo è distribuita su diverse tematiche di ricerca.
1) Studi sui sistemi biciclici azotati. Nell’ ambito del gruppo di ricerca è stata progettata e realizzata
la sintesi di alcuni esponenti della nuova classe dei 3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptani (DBE), nei quali il
ponte endoetilenico presente nei DBO è sostituito da un ponte endometilenico. Il programma di
ricerca ha previsto la messa a punto di un metodo di sintesi del termine fondamentale DBE
(R=R’=H) e la successiva verifica delle μ affinità dei termini opportunamente sostituiti in N(3) ed
N(6) con i gruppi presenti nei DBO, di maggiore interesse come analgesici centrali. La presente
tematica scientifica è sviluppata mediante una collaborazione con l’Università di Sassari per quanto
concerne gli aspetti sintetici e con le Università di Ferrara e Cagliari per quanto riguarda gli aspetti
farmacologici. Nel corso del 2005 è stata intrapresa una nuova linea di ricerca su un gruppo di
composti ad attività antivirale dotati di un meccanismo d’azione particolare, in quanto il blocco
della penetrazione del virus dell’HIV all’interno della cellula ospite è dovuto al blocco della
proteina di membrana CCR5 dei linfociti T. In questo modo il virus dell’HIV non sarebbe più in
grado di legarsi alla superficie dei linfociti e quindi si potrebbe prevenire la propagazione del virus
verso le cellule sane. Questa nuova classe di sostanze prende il nome di entry inhibitors. Sfruttando
le conoscenze acquisite dal gruppo sulle strutture bicicliche azotate, è stata progettata e sintetizzata
una serie di nuovi derivati nei quali la struttura metil piperazinica di alcuni composti noti dalla
letteratura e già in fase clinica [SCH-350634 (SCH-C) e il più potente SCH-417690 (SCH-D)] è
stata rimpiazzata da nuclei azotati quali DBO, DBE, dimetil piperazine etc.
2) Nell’anno 2005 sono proseguiti gli studi, in collaborazione l’ Università di Sassari, riguardanti la
sintesi di pirrolo piridazinoni ad attività citotossica (antitumorale). In particolare, è stata sintetizzata
una serie di nuovi derivati modificati sulla struttura ossadiazolica e sono stati ripreparati alcuni
termini fondamentali al fine di valutarne il meccanismo d’azione. Tali saggi bio-farmacologici sono
state eseguiti presso l’Istituto dei Tumori di Milano.
Sotto la guida della Prof.ssa D. Barlocco sono stati sintetizzati potenziali inibitori dell’ AcilCoA:colesterolo Acil transferasi (ACAT), enzima coinvolto nell’esterificazione del colesterolo. La
recente individuazione di due sottotipi (ACAT-1 e ACAT-2) e la conseguente possibilità di
identificare inibitori selettivi aprono la via alla individuazione di agenti potenzialmente utili nel
trattamento dell’ipercolesterolemia e delle patologie cardiovascolari ad essa collegate. Data la
connessione tra colesterolo e peptide β-amiloide, si ipotizza inoltre l’utilizzo di questi inibitori
anche nelle malattia di Alzheimer. Tali ricerche sono state condotte in collaborazione con i colleghi
di diverse Università (Firenze, Pavia) e del Korea Research Institute of Bioscience & Biotechnology
(Taejeon, South Korea).
Un progetto parallelo ha riguardato la sintesi di potenziali inibitori di SSAO (semicarbazidesensitive amine oxidase): si tratta di un enzima presente in molti tipi di cellule che ha un ruolo
importante nel metabolismo delle diverse ammine fisiologiche. Poiché l’attività delle SSAO
aumenta in diversi stati patologici tra i quali diabete mellito, insufficienza cardiaca, uremia, cirrosi
epatica, emerge l’importanza dello studio e della sintesi di composti che possano interagire con tali
enzimi. Questo progetto è stato realizzato in collaborazione con l’Università di Budapest e con
Biotie Therapies Coorp. (Turku, Finland).
Un’altra linea di ricerca seguita riguarda la sintesi di inibitori della TS (timidilato sintasi), non
analoghi agli inibitori antifolato (NAAIS). la TS è un enzima altamente conservato, che ha un ruolo
chiave nella sintesi del timidilato (conseguentemente nella sintesi del DNA) e può pertanto
costituire un potenziale target per lo sviluppo di agenti antibatterici ed antitumorali. Nell’ambito
degli studi effettuati, in collaborazione con i colleghi dell’Università di Modena, sono stati
sintetizzati derivati ftaleinici e naftaleinici che hanno fornito importanti indicazioni sui requisiti
strutturali utili ai fini di un’interazione selettiva verso la TS batterica.
Infine, particolare attenzione è stata dedicata alla sintesi di ligandi, correlabili all’epibatidina, dotati
di affinità e selettività per i sottotipi α4β2 dei recettori nicotinici neuronali dell’acetilcolina. Nel
tentativo di scoprire prodotti di utile impiego nel trattamento del dolore acuto, ma possibilmente
privi degli effetti collaterali tipici di composti non selettivi, sono stati sintetizzati derivati del 3,8diazabiciclo[3.2.1]ottano, del 2,5-diazabiciclo[2.2.1]eptano e piperazinici che presentano valori di
costante di affinità di binding di ordine nanomolare.
b) Gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Carlo De Micheli (Prof. Marco De Amici, Prof.ssa
Paola Conti, Dott.ssa Clelia Dallanoce, Dott.ssa Gabriella Roda, Dott. Giovanni Grazioso).
L’attività scientifica del gruppo di ricerca ha sviluppato le seguenti tematiche generali.
1) Nuovi amminoacidi che agiscono a livello dei recettori e dei trasportatori dell’acido glutammico.
A proseguimento delle ricerche svolte nell’ambito di analoghi e omologhi dell’acido glutammico,
sono stati progettati e sintetizzati nuovi amminoacidi acidi a struttura 3-carbossi (3-idrossi)-2isossazolinica. I composti bersaglio sono stati inizialmente saggiati nei confronti dei recettori
ionotropici e metabotropici dell’acido glutammico; i termini più interessanti sono stati quindi
valutati in modelli animali di convulsione e in saggi di neuroprotezione in vitro. Le ricerche più
recenti hanno riguardato sia la sintesi di nuovi antagonisti chirali, selettivi per i recettori ionotropici
NMDA del glutammato, che l’elaborazione di un modello per omologia della subunità NR2A di
tale complesso recettoriale, modello validato con studi di docking molecolare. D’altra parte, è stato
approfondito lo studio bio-farmacologico di alcuni amminoacidi racemi a struttura 3idrossiisossazolinica sintetizzati dal gruppo di ricerca, preparandone i singoli enantiomeri e
valutandone l’interazione a livello dei sistemi di trasporto dell’acido glutammico. Nell’ambito delle
ricerche qui raggruppate si inseriscono gli studi riguardanti nuovi antagonisti non competitivi dei
recettori AMPA dell’acido glutammico, caratterizzati da una struttura 2,3-benzodiazepinica e sul
loro meccanismo d’azione come agenti anticonvulsivanti. Le suddette tematiche di ricerca sono
svolte in collaborazione con istituti scientifici nazionali (Università di Messina, Catanzaro, Pavia,
Firenze, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano) ed internazionali [The Danish
University of Pharmaceutical Sciences (Copenhagen), Lundbeck A/S, Valby (DK), Università René
Descartes (Parigi), Università di Ginevra].
2) Nuovi ligandi e modulatori allosterici dei recettori colinergici. A prosecuzione degli studi svolti
in precedenza dal gruppo di ricerca nel settore dei ligandi colinergici, è in corso di approfondimento
lo studio del profilo farmacologico di un nuovo gruppo di derivati eterociclici strutturalmente
correlati all’ossotremorina, indagine mirante a chiarire i determinanti molecolari che regolano
l’attività analgesica mediata selettivamente dai recettori muscarinici. Nel corso di studi paralleli, lo
scheletro molecolare dell’ossotremorina e quello di composti ad essa correlati è stato inserito nella
struttura di sali di alchil-bis-ammonio, il cui studio ha rivelato, per alcuni termini, interessanti
proprietà di modulazione allosterica unite alla comparsa di selettività d’azione nei confronti dei
recettori muscarinici M2. Uno sviluppo recente delle ricerche svolte nell’ambito dei recettori
colinergici è costituito dalla sintesi e dalla valutazione del profilo farmacologico di nuovi ligandi
dei recettori nicotinici neuronali. In particolare, una serie di nuovi derivati caratterizzati dal profilo
di agonisti/agonisti parziali selettivi per i recettori alfa7 è stata oggetto di una domanda di brevetto
italiano, depositata nel 2006. Le collaborazioni scientifiche in atto nel contesto delle presenti linee
di ricerca riguardano le sedi universitarie di Parma, Camerino e Milano (Facoltà di Medicina), la
Case Western Reserve University (Cleveland, USA) e, nell’ambito di un progetto Erasmus del
quale è responsabile scientifico il prof. De Amici, le Università di Würzburg e di Bonn. Lo sviluppo
del programma di ricerca riguardante lo studio dei modulatori allosterici dei recettori muscarinici si
è avvalso del rinnovo di un finanziamento concesso al prof. De Amici dalla CRUI, nell’ambito del
programma scientifico italo-tedesco Vigoni.
3) Nuovi ligandi dei recettori β-adrenergici. L’attività di ricerca in questo ambito ha riguardato lo
studio di nuovi ligandi isossazolici ed isossazolinici chirali che si legano ai sottotipi di recettori
beta-adrenergici. In particolare, sono stati preparati composti eterociclici progettati con l’intento di
fare emergere un profilo di agonisti dei recettori β3-adrenergici. I composti bersaglio, caratterizzati
dalla presenza dell’anello 3-bromoisossazolico, sono stati ottenuti in forma enantiomericamente
pura. Gli studi farmacologici dei composti in esame, riguardanti l’affinità recettoriale, la selettività
d’azione e l’efficacia nei confronti dei β1-β3-adrenocettori clonati umani, sono stati eseguiti presso
l’Università di Würzburg. Per questa tematica di ricerca, il prof. De Micheli ha ottenuto il rinnovo
di un finanziamento concesso dalla CRUI, nell’ambito del programma scientifico italo-tedesco
Vigoni. Uno sviluppo del medesimo progetto ha riguardato, in collaborazione con l’Istituto di
Chimica del Riconoscimento Molecolare del CNR di Milano, uno studio computazionale che,
sfruttando la strategia dell’ homology modeling, ha consentito la costruzione ex novo di modelli dei
tre sottotipi di recettori beta-adrenergici.
c) Gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Sergio Romeo
Il gruppo coordinato dal Prof. S. Romeo ha sviluppato i seguenti temi di ricerca.
1) Sintesi di inibitori delle Plasmepsine ad attività antimalarica. Le Plasmepsine (PLMs), proteasi
aspartiche del plasmodio deputate al cleavage dell’emoglobina, sono un target promettente per lo
sviluppo di nuovi farmaci antimalarici. Sono stati sviluppati inibitori delle PLMs in grado di
bloccare la crescita intraeritrocitaria di P. falciparum a concentrazioni nanomolari; inoltre tali
molecole sono selettive verso le proteasi umane e rappresentano degli ottimi leads per gli studi in
vivo. Gli studi dell’attività antimalarica sono stati effettuati in collaborazione con la Prof. Taramelli
(Istituto di Microbiologia, Univ. di Milano), con la Prof.ssa Enrica Bosisio del Dipartimento di
Scienze Farmacologiche dell’Università degli Studi di Milano e con il Prof. Ben M. Dunn del
College of Medicine, della University of Florida (USA).
2) Sviluppo di Inibitori del β-site APP cleaving enzime (BACE). BACE, una proteasi aspartica
umana implicata nella sintesi del peptide neurotossico Aβ, è un target molto promettente per lo
sviluppo di nuovi agenti terapeutici per la cura del morbo di Alzheimer. Sono stati sintetizzati
composti a struttura idrossietilamminica ed idrossietilsulfurica con lo scopo di ottimizzare l’attività
inibitoria e studiare le interazioni di legame nel sito catalitico dell’enzima.
3) Sintesi di analoghi della gallocatechina quali inibitori dell’attività e dell’espressione genica della
Metalloproteasi-9. Le Metalloproteasi sono implicate in diverse patologie quali il tumore, l’artrite,
l’aterosclerosi e l’aneurisma. In questo progetto sono stati sintetizzati “de novo” analoghi della (±)gallocatechina-3-gallata, caratterizzati da una rimozione selettiva degli ossidrili fenolici, allo scopo
di studiare le relazioni struttura-attività sia nei riguardi della inibizione enzimatica che nei riguardi
dell’inibizione dell’espressione genica della MMP-9. I risultati farmacologici hanno evidenziato,
che la (±)-gallocatechina-3-gallata e la (±)-catechina-3-gallata sono caratterizzate da una
sostituzione compatibile con l’inibizione diretta dell’attività della MMP-9. Al contrario il (±)-trans3-flavanolo-3-benzoato è risultato il composto più efficace nell’inibire la trascrizione genica. Questi
risultati indicano che le caratteristiche strutturali necessarie per l’inibizione diretta sono diverse da
quelle necessarie per l’inibizione dell’espressione genica e permetteranno lo sviluppo di nuovi, più
potenti e selettivi inibitori dell’attività e dell’espressione genica di MMP-9. Questo progetto è stato
svolto in collaborazione con la Prof.ssa Enrica Bosisio ed il Dott. Stefano Bellosta del Dipartimento
di Scienze Farmacologiche dell’Università degli Studi di Milano.
d) Gruppo di ricerca coordinato dalla Prof.ssa Anna Sparatore
Il gruppo coordinato dalla Prof.ssa Anna Sparatore ha sviluppato i seguenti temi di ricerca.
1) Sintesi di derivati della 4-amminochinolina ad attività antimalarica. Questo filone di ricerca è
attivo da molti anni ed ha portato alla sintesi di nuove molecole (brevettate) dotate di notevole
attività antimalarica sia in vitro che in vivo. Anche quest'anno si è proseguito con la progettazione e
la sintesi di nuovi derivati della 4-amminochinolina, analoghi della clorochina e dell'isochina,
caratterizzati dalla presenza di bicicli basici, lipofili ed ingombranti, che sono in grado di conferire
a queste molecole una potente attività anche contro i ceppi di P. falciparum clorochina-resistenti.
2) Sintesi di derivati benzotriazolici quali agonisti dei recettori PPARs. Nell’ambito della super
famiglia dei recettori nucleari si trovano i “peroxisome proliferator activated receptors” (PPARs)
che esercitano un ruolo fondamentale nella regolazione dell’immagazzinamento e del catabolismo
dei lipidi. Scopo della ricerca è la sintesi di nuovi agonisti PPARs utilizzabili per il trattamento di
patologie dislipidemiche come il diabete di tipo 2 (NIDDM). Il clofibrato, il fenofibrato e il
bezafibrato sono farmaci utili per il trattamento dell’iperlipidemia, tuttavia essi sono solo dei
moderati agonisti di PPARα. Nell'ambito di questa ricerca, si è verificato che la sostituzione della
porzione aromatica di queste molecole con un residuo 4-(benzotriazol-2-il)fenossi aumenta
fortemente l’attività agonista su PPARα. Inoltre l’introduzione di due metili sul gruppo fenossi,
come pure la sostituzione della catena isobutirrica con una catena propionica, fenilpropionica e
fenilbutirrica favorisce la comparsa di interessanti livelli di attivazione di PPARγ. Quindi il gruppo
4-(benzotriazol-2-il)fenossi, che caratterizza gli acidi sintetizzati, rappresenta una nuova struttura
dalla quale è possibile ottenere agonisti PPAR potenzialmente utili per il trattamento di patologie
dislipidemiche tra le quali il diabete di tipo II.
3) Sintesi di nuovi inibitori della 5-fosfodiesterasi (PDE 5). Gli inibitori della 5-fosfodiesterasi
(PDE5), che sono stati sintetizzati sono prodrugs di noti inibitori o di loro analoghi, legati a gruppi
che conferiscono una rilevante attività antiossidante. Tali composti possono trovare un’utile
applicazione sia nel trattamento delle disfunzioni erettili (anche nei casi in cui le performance dei
convenzionali PDE-5 inibitori sono seriamente compromesse, come nel diabete), che in altre
patologie, quali l’ipertensione polmonare e le sindromi gastrointestinali. Gli studi sull’attività di tali
composti sono tuttora in corso in collaborazione con il Dr. James Jeremy (Bristol Royal Infirmary,
Dept Cardiac Surgery, Bristol, UK).
4) Sintesi di nuovi derivati di farmaci antiinfiammatori non steroidei a migliorata tollerabilità
gastrica. I nuovi farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), oggetto di questo filone di ricerca,
sono derivati di FANS modificati attraverso l’inserimento di gruppi dotati di attività antiossidante
ed inibitrice del fattore di trascrizione NFkB, che conferiscono alla molecola una migliorata
tollerabilità gastrica pur mantenendo l’attività COX-inibitrice dei FANS da cui essi derivano. Tali
composti possono trovare un’utile applicazione nel campo del trattamento dell'osteoartrite e nella
prevenzione di alcune forme tumorali. Per lo studio dell’attività di tali composti ci si avvale della
collaborazione di numerosi centri di ricerca internazionali tra cui il Dept. of Pharmacology del
National University of Singapore (Prof. Philip Moore) e il National Cancer Institute, Bethesda,
USA (Dott. D. Wink, Dott. G. Yeh, Dott. D.Roberts).
5) Sintesi di nuovi composti ad attività antitumorale. Questo progetto di ricerca è relativo alla
sintesi e caratterizzazione di nuovi composti ad attività antitumorale, tra cui derivati del 5fluorouracile (5-FU) ed inibitori della istone deacetilasi (HDAC). Obiettivo della ricerca è la
realizzazione di composti dotati di attività antitumorale e contemporaneamente in grado di regolare
i fattori di trascrizione (NFkB), in modo da conferire alle nuove molecole una migliore tollerabilità
rispetto ai prodotti attualmente sul mercato. Anche in questo caso ci si avvarrà della collaborazione
di centri di ricerca internazionali (National Cancer Institute, Bethesda, USA, Università di
Francoforte, ecc.).
e) Gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Ermanno Valoti (Prof. Vincenzo Ferri, Prof. Marco
Pallavicini, Dott. Alessandro Pedretti, Dott. Giulio Vistoli)
Le ricerche sviluppate dal gruppo si articolano lungo le seguenti direttrici.
1) Ligandi per i sottotipi recettoriali alfa1a, alfa1b, alfa1d e per il recettore 5-HT1A: progettazione,
sintesi e determinazione delle affinità. Proseguendo le ricerche relative ad analoghi chirali del noto
alfa-1 antagonista WB-4101, sono stati progettati, sintetizzati e valutati per l’affinità verso i tre
sottotipi recettoriali α1-AR (α1a α1b e α1d) e il recettore 5HT1A numerosi derivati benzodiossanici
omochirali. In particolare è stato condotto uno studio QSAR su derivati mono- e di-sostituiti
all’anello aromatico della catena fenossietilica. Ciò ha consentito di chiarire alcuni aspetti delle
modalità d’interazione di queste molecole con i recettori α1 e 5HT1A. Sulla base di questi studi sono
successivamente state effettuate modifiche che hanno portato all’individuazione di alcuni composti
rivelatisi, sia nelle prove di binding che nei saggi funzionali su organi isolati, altamente selettivi
alcuni per il sottotipo alfa-1A-AR ed altri per quello alfa-1D-AR, dotati di elevata affinità per uno o
più d’uno dei recettori sopra menzionati, talvolta con interessanti profili di selettività.
2) Ligandi per il recettore nicotinico neuronale α4β2: progettazione, sintesi e determinazione delle
affinità. Per quanto concerne il recettore nicotinico neuronale, continuano le ricerche in
collaborazione con il gruppo del Prof. Clementi della Facoltà di Medicina dell’Università di Milano
relative ad antagonisti selettivi per i recettori nicotinici neuronali dell’alfa-bungarotossina, costituiti
da subunità alfa-7, e di 2-Pirrolidinilmetossiimine, ligandi selettivi per i recettori nicotinici
neuronali alfa4beta2.
3) Inibitori della farnesiltransferasi: progettazione, sintesi e valutazione dell’attività biologica.
4) Risoluzione di racemati.
5) Progressivo aggiornamento del programma VEGA e sviluppo del concetto di spazio di proprietà.
Per quanto riguarda le ricerche a carattere computazionale, il concetto di spazio di proprietà come
descrittore dinamico di una proprietà chimico-fisica è stato ulteriormente ampliato introducendo un
nuovo descrittore, la sensibilità molecolare, in grado di tener conto dell’influenza della libertà
conformazionale sulla proprietà osservata. Sono stati, inoltre, eseguiti studi di dinamica molecolare
con oggetto l’integrasi HIV-1 in presenza ed in assenza di DNA virale. In particolare, si è visto che
la Tyr-143 gioca un ruolo cruciale nell’integrazione del DNA esogeno a livello del cromosoma
dell’ospite, confermando i dati sperimentali noti in letteratura.
Per quanto concerne lo sviluppo di nuove metodiche di calcolo, è stato sviluppato ulteriormente il
software VEGA ZZ, introducendo il calcolo e la rappresentazione di isosuperfici solide ed
implementando la possibilità di eseguire il virtual screening utilizzando database molecolari di
grandi dimensioni.
Strutturistica Molecolare
Gruppo di ricerca coordinato dai Proff. Gabriella Bombieri e Antonio Del Pra (Dott.ssa
Fiorella Meneghetti, Dott. Roberto Artali, Dott.ssa Nicoletta Marchini)
Le tematiche di ricerca sono di seguito brevemente descritte.
1) Caratterizzazione strutturale di nuovi agenti diagnostici basati sullo ione Gd(III). Il risultato più
importante ha riguardato la sintesi e la caratterizzazione di nuovi agenti diagnostici per lo sviluppo
di protocolli clinici innovativi che fanno uso della risonanza magnetica (Magnetic Resonance
Imaging, MRI). E’ stata caratterizzata una nuova unità chelante per lo ione Gd(III) le cui proprietà
strutturali e dinamiche sono estremamente vantaggiose per la progettazione di agenti diagnostici ad
elevata efficacia contrastante. La nuova struttura chelante è un derivato diazepinico tetraacetico,
siglato AAZTA (Fig.1), dotato di sette atomi donatori (3 azoti e 4 ossigeni) e capace di formare con
lo ione Gd(III) un complesso dotato di un’elevata stabilità termodinamica e cinetica. L’analisi
strutturale ai raggi X di questo derivato ha evidenziato la presenza di un dimero dove il Gd è deca
coordinato a sei ossigeni, tre azoti ed una sola molecola d’acqua. L’osservazione della
coordinazione a dieci per questo complesso è importante per spiegare lo scambio veloce dell’acqua
coordinata.
Nell’ambito di questa tematica si e’ rivelato fondamentale lo studio strutturale dell’acqua di
coordinazione mediante diffrazione neutronica sui complessi di Lantanidi usati in MRI. Si e’ visto
che il rilassamento dei protoni dell’acqua coordinata dipende dalla distanza Ln-H. In particolare si
sono quindi studiati dal punto di vista strutturale i complessi DOTAM-Gd3+(H2O) e
[Eu(DOTAM)(H2O)]3+a temperatura variabile (10, 100 e 200 K). I risultati ottenuti all’ILL
(Grenoble) sia alla linea D19 che al VIVALDI hanno dimostrato che esiste un incompleto scambio
protonico dei protoni dell’acqua con il deuterio. Dall’analisi degli ellissoidi termici e dalla
posizione degli idrogeni si potrà in seguito determinare il moto termico e quantificare il suo effetto
nel rilassamento protonico.
Parallelamente, il gruppo di ricerca si è occupato della determinazione strutturale a raggi X su
monocristallo di composti di interesse farmaceutico, in particolare di antagonisti dei recettori
NMDA dell’acido glutammico, di antitumorali e di steroidi, allo scopo di chiarire le ralazioni
struttura-attività.
Tecnologia Farmaceutica
In questo settore operano due gruppi di ricerca rispettivamente coordinati dal Prof. A. Gazzaniga e
dalla Prof.ssa L. Montanari.
Gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Andrea Gazzaniga (Prof.ssa Maria Edvige Sangalli,
Dott. Matteo Cerea, Dott.ssa Alessandra Maroni, Dott. Luca Palugan, Dott.ssa Lucia Zema)
Le tematiche di ricerca affrontate sono di seguito riassunte.
1) Studio e sviluppo di sistemi orali per il rilascio tempo e sito-specifico di farmaci. Nell’ambito
della ricerca volta allo sviluppo del sistema Chronotopic™ per il rilascio orale tempo e sitospecifico di farmaci, già precedentemente progettato, è stata condotta una valutazione di diverse
tipologie di forme farmaceutiche da utilizzare quali nuclei per il sistema, nonché una selezione delle
condizioni più opportune per condurre il processo di rivestimento. I risultati ottenuti sia in vitro che
in vivo sono stati incoraggianti lasciando intravedere la possibilità di impiego del sistema
Chronotopic™ nella terapia di cronopatologie a sintomatologia prevalentemente notturna (asma
bronchiale, angina pectoris) e nel trattamento locale di patologie infiammatorie (morbo di Crohn e
colite ulcerosa).
2) Ciclodestrine come possibili coadiuvanti tecnologici nella preparazione di forme di dosaggio ad
unità multipla (pellets) e singola (matrici idrofile). Sulla base di un processo di ottimizzazione
statistica sequenziale sono state messe a punto le modalità di preparazione di pellets impiegando la
tecnica della pellettizzazione diretta in rotogranulatore a letto fluido a partire da una miscela di βciclodestrina e cellulosa microcristallina. Parallelamente, con l’obiettivo di superare le
problematiche formulative legate alla realizzazione di sistemi a rilascio prolungato a matrice
idrofila contenenti farmaci poco solubili, la ricerca è stata volta all’individuazione del contributo
della β-ciclodestrina nella definizione della cinetica di rilascio di molecole attive poco solubili.
3) Realizzazione di un sistema orale per la somministrazione di peptidi e proteine. Allo scopo di
aumentare la biodisponibilità orale di farmaci peptidici e proteici, sono stati recentemente proposti
numerosi approcci tra cui la messa a punto di delivery systems per il rilascio sito-specifico in
determinate regioni del tratto gastrointestinale, ed in particolare al colon.A questo scopo è sembrato
interessante valutare la possibilità di utilizzare il sistema Chronotopic™ per la somministrazione
orale di peptidi e/o proteine. Il sistema consiste in un nucleo ad unità singola o multipla contenente
il farmaco, rivestito con materiali polimerici in grado di proteggerlo durante la permanenza nello
stomaco e differirne la liberazione al fine di indirizzarlo a specifici distretti gastrointestinali
(giunzione ileo-cecale, intestino cieco, colon ascendente, trasverso e discendente) sfruttando la
relativa riproducibilità del tempo di transito delle forme farmaceutiche lungo l’intestino tenue (3-5
ore).
4) Caratterizzazione dello stato solido. È stata considerata la possibilità di sfruttare CO2 supercritica
per ottenere fasi cristalline pure stabili di principi attivi; questo tipo di fasi solide costituiscono un
materiale di partenza dotato di peculiari requisiti tecnologici (scorrevolezza, caratteristiche di
compattazione) e biofarmaceutici. Ancora nell’ambito della caratterizzazione funzionale di fasi
solide contenenti principi attivi, l’attività di ricerca già iniziata nel precedente anno, è continuata
con l’obiettivo di approfondire l’applicazione della metodica che si avvale di ultrasuoni per
aumentare il potere discriminante del saggio di dissoluzione per polveri fini con tendenza ad
aggregare.
5) Valutazione di un processo di mescolazione in un mescolatore per contenitori (Tumbler
Cyclops®). Sono state indagate le potenzialità di un nuovo mescolatore per contenitori (Tumbler
Cyclops®) dotato di due innovative caratteristiche: possibilità di inclinazione del contenitore e
inversione del senso di rotazione. Il lavoro ha previsto l’impiego di una miscela binaria (principio
attivo con un eccipiente con proprietà coesive) sulla quale è stata valutata l’influenza di diverse
condizioni operative (carico, velocità di rotazione, inclinazione, modalità di campionamento). I
risultati ottenuti per la miscela binaria sono molto incoraggianti, sia in termini di tempo necessario
all’ottenimento di una miscela idonea alla ripartizione che di riproducibilità del processo. Si è
pertanto valutato l’effetto di tali condizioni su polveri potenzialmente più critiche in termini di
mescolazione.
6) Valutazione e controllo di medicinali generici. Nell’ambito di questa tematica di ricerca si
configurano le attività di messa a punto di saggi di dissoluzione specifici per la valutazione
comparativa di medicinali generici. In particolare, l'interesse è rivolto al confronto delle
performances in vitro di preparazioni solide orali contenute nelle liste di trasparenza alle quali è
quindi applicabile il principio di sostituibilità da parte del farmacista.
7) Applicazioni farmaceutiche delle tecniche di estrusione. Le tecniche di estrusione, ancora poco
diffuse in ambito farmaceutico, possono essere utilizzate per l’allestimento di tipologie di preparati
anche molto diverse ed esprimono complessivamente elevate potenzialità sia in termini di
semplificazione di processo che di miglioramento delle performances. Viene valutata la possibilità
di progettare e realizzare sistemi per il rilascio modificato di principi attivi, impiegando polimeri
idrofili e non, di uso consolidato in campo farmaceutico. Detti polimeri sono caratterizzati in
termini di attitudine all’estrusione (extrudability), sia per la lavorazione a caldo che per quella ad
umido, da soli o in associazione con opportuni eccipienti avvalendosi delle più comuni tecniche
applicate allo studio dello stato solido di polimeri. La progettazione delle forme di dosaggio viene
effettuata tenendo conto sia delle variabili formulative e di processo, sia della geometria e
morfologia dei sistemi ottenuti.
b) Gruppo di ricerca coordinato dalla Prof.ssa Luisa Montanari (Prof.ssa Paola Minghetti,
Dott.ssa Antonella Casiraghi, Dott. Francesco Cilurzo)
Nell’ambito tecnologico le ricerche si sono orientate sullo studio di forme farmaceutiche a rilascio
modificato ed in particolare sui seguenti argomenti.
1) Studio di cerotti (trans)dermici. Le ricerche hanno riguardato l’applicazione di due strategie
passive per promuove l’assorbimento percutaneo di sesquiterpeni, contenuti in un estratto di Arnica
Montana, e di ibuprofene. In particolare è stato individuato l’acido oleico quale promotore chimico
di assorbimento percutaneo dei sesquiterpeni. Inoltre è stata dimostrata la possibilità di applicare la
tecnica della supersaturazione nella formulazione di sistemi terapeutici transdermici a matrice
siliconica contenenti ibuprofene.
2) Studio degli effetti della sterilizzazione con radiazioni ionizzanti (gamma e beta) sulla stabilità di
forme farmaceutiche. In questo ambito la ricerca ha riguardato i sistemi terapeutici microparticellari
costituiti da polilattidi-co-glicolidi e contenenti ovalbumina. La stabilità è valutata effettuando la
caratterizzazione dal punto di vista morfologico, chimico-fisico e strutturale delle microsfere e degli
impianti non irraggiati ed irraggiati. Mediante la tecnica della Risonanza Paramagnetica Elettronica
è stato inoltre approfondito lo studio dei meccanismi di radiolisi osservati nei polimeri e nei principi
attivi e delle cinetiche radiolitiche. Inoltre è stata verificata la sensibilità delle capsule di gelatina
dura e di idrossipropilmetilcellulosa al trattamento con radiazioni ionizzanti ed è stata valutata la
possibilità di verificare l’avvenuto irraggiamento mediante la microscopia AFM (Atomic Force
Microscopy).
3) Studio di sistemi terapeutici bioadesivi. Sono state effettuate indagini riguardanti lo sviluppo di
forme farmaceutiche bioadesive utilizzando nuovi materiali costituiti dal sale sodico di
polimetilmetacrilati (EuSNa). Si è dimostrato che mediante l’aggiunta di sali inorganici di ioni
bivalenti ai sali di questi polimeri è possibile modularne le proprietà bioadesive ed il tempo di
permanenza in vivo. Sono state inoltre preparate e caratterizzate microsfere contenenti piroxicam
che si sono dimostrate idonee per la preparazione di sistemi bioadesivi fast-dissolving.
- Nell’ambito legislativo le ricerche sono state dedicate principalmente alle problematiche relative
al recepimento delle normative comunitarie in materia di medicinali e alla valutazione della qualità
del servizio farmaceutico mediante le risultanze dell’attività ispettiva.
Commenti conclusivi
Anche durante l’anno 2005, la produzione scientifica dell’Istituto di Chimica Farmaceutica e
Tossicologica si è dimostrata elevata sia sul piano qualitativo che quantitativo. Infatti si è tradotta
in un elevato numero di pubblicazioni, apparse sulle più qualificate riviste internazionali dei settori
di competenza, in aggiunta a numerose comunicazioni scientifiche presentate nell’ambito dei più
importanti Congressi e Convegni Nazionali ed Internazionali.
L’intensa attività di ricerca è stata finanziata dall’Università degli Studi di Milano (FIRST) e dal
MIUR (PRIN), ma anche da contratti con enti esterni, a riprova di una crescente sinergia
dell’Istituto con il mondo dell’Industria che ha portato anche a consistenti risultati brevettuali
La validità della ricerca svolta, ben documentata e ampiamente riconosciuta a livello internazionale,
permette un’elevata qualificazione scientifica del personale docente e del personale in formazione, e
costituisce uno strumento essenziale per la preparazione professionale degli studenti. In tale ambito,
deve essere evidenziato il ruolo primario svolto dal Dottorato di Ricerca in “Chimica del Farmaco”,
che ha visto riconosciuta la validità della propria attività didattica e formativa, dapprima con
l’approvazione da parte del MIUR del progetto di internazionalizzazione (in collaborazione con
l’Università Semmelweis di Budapest) e, successivamente, con la concessione di due borse di
studio nell’ambito del “progetto giovani”. L’elaborazione delle tesi sperimentali di Laurea e
soprattutto quelle del Dottorato di Ricerca svolte presso i vari gruppi di ricerca dell’Istituto
arricchiscono la formazione didattica degli studenti con un’esperienza pratica indispensabile per il
loro inserimento nel mondo accademico e del lavoro.
I brillanti risultati scientifici conseguiti nell’anno 2005 su tematiche di ricerca differenziate, che
spaziano dalla progettazione e sintesi di composti biologicamente attivi, allo studio di meccanismi
molecolari responsabili dell’attività biologica, alla messa a punto di metodologie bioanalitiche
altamente innovative, nel campo della spettrometria di massa, allo studio di nuovi approcci
sperimentali nel settore tecnologico-farmaceutico, alla strutturistica molecolare, garantiscono
all’Istituto una posizione di preminenza all’interno della Facoltà di Farmacia del nostro Ateneo.
Milano, 19-07- 2006
Il Direttore
Prof. Roberto Maffei Facino
Allegato alla relazione SIR Anno 2005 (punto 6)
Università degli Studi di Milano
Istituto di Chimica Farmaceutica e
Tossicologica "Pietro Pratesi"
__________________________________
Registrazioni bibliografiche relative ai
prodotti della ricerca per l'anno 2005
__________________________________
Articoli su rivista
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Antioxidant activity in delipidized human serum enriched with lipids: effect of hydrophilicity/lipophilicity of attacking
radicals and biological matrix / G. Beretta, G. Aldini, N.I. Krinsky, R.M. Russell, K.J. Yeum, J. Mayer. - In: FASEB Journal. ISSN 0892-6638. - 19:5(2005). - p. A1474.
- Aldini, Giancarlo
Effect of a physiologic dose of mixed carotenoids on DNA damage in elderly women / K.J. Yeum, X.F. Zhao, G. Aldini, E.J.
Johnson, K. Kraemer, N.I. Krinsky, R.M. Russell, J. Mayer. - In: FASEB Journal. - ISSN 0892-6638. - 19:5(2005). - p.A1458.
- Aldini, Giancarlo
Protein S-glutathionylation in human platelets / D. Giustarini, I. Dalle-Donne, G. Aldini, F. Ceciliani, R. Colombo, A.
Milzani, R. Rossi. - In: Faseb Journal - ISSN 0892-6638. - 19:4(2005). - p.A817-A817.
- Aldini, Giancarlo - Carini, Marina
Molecular effects of acrolein on actin / A. Milzani, G. Aldini, F. Ceciliani, R. Colombo, I. Dalle-Donne, M. Carini. - In:
FASEB Journal. - ISSN 0892-6638. - 19:4(2005), p.A818-A818.
- Aldini, Giancarlo - Carini, Marina
S-nitrosation vs. S-glutathionylation of protein sulfhydryl groups by S-nitrosoglutathione. / Daniela Giustarini, Aldo
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- Aldini, Giancarlo - Carini, Marina - Maffei Facino, Roberto
Carnosine and related dipeptides as quenchers of reactive carbonyl species: from structural studies to therapeutic
perspectives / Giancarlo Aldini, Roberto Maffei Facino, Giangiacomo Beretta, Marina Carini. - In: Biofactors. - ISSN
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- Aldini, Giancarlo - Carini, Marina - Maffei Facino, Roberto
Modification of actin by 4-hydroxy-2-nonenal: evidence for Cys374 Michael adduction / I. Dalle-Donne, M. Carini, R.
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- Aldini, Giancarlo - Carini, Marina - Maffei Facino, Roberto - Orioli, Marica
LC-ESI-MS/MS determination of 4-hydroxy-trans-2-nonenal Michael adducts with cysteine and histidine-containing
peptides as early markers of oxidative stress in excitable tissues / Marica Orioli, Giancarlo Aldini, Giangiacomo Beretta,
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Nitrosylhemoglobin as a potential bioactive storage form of nitric oxide (NO) / M. G. Clement, F. Pirrone, M. Albertini, S.
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Covalent modification of actin by 4-hydroxy-trans-2-nonenal (HNE): LC-ESI-MS/MS evidence for Cys374 Michael
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- Barlocco, Daniela - Gelain, Arianna
Mono- or Diphenylpyridazines Connected to N-(2,4-Difluorophenyl)-N'-heptylurea as Acyl-CoA:Cholesterol
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Cilurzo, Francesca Selmin, Vincenzo Liberti, Luisa Montanari. - In: Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - ISSN
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The effects of bivalent inorganic salts on the mucoadhesive performance of a polymethylmethacrylate sodium salt / Francesco
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- Romeo, Sergio - Sparatore, Anna Concettina
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- Sparatore, Anna Concettina
Epimerization of Lupinine to Epilupinine and viceversa. Reexamination of the Structures of Lupinal and Epilupinal / Anna
Sparatore, Bruno Tasso, Vito Boido, Fabio Sparatore. - In: Helvetica Chimica Acta. - ISSN 0018-019X. - 88:2(2005). - p.
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Interventi a convegno
- Bombieri, Gabriella
Influence of the p-substituent for the Diastereomeric Resolution of Carboxylic Acid / N. Marchini, R. Artali, G. Bombieri, C. Bolchi,
M. Pallavicini and E. Valoti.
Acta Cryst. (2005). A61, C291.
- Bombieri, Gabriella - Meneghetti, Fiorella
Crystal structures of ox and sq S64C flavodoxin (D. vulgaris) monomer and dimer / F. Meneghetti, R. Artali, G. Bombieri, N.
Marchini, G. Gilardi, C. Sassone, D. Cavazzini, G.L. Rossi.
Acta Cryst. (2005). A61, C226
- Cilurzo, Francesco - Minghetti, Paola - Montanari, Luisa
Feasibility study of fast-dissolving film containing piroxicam / F. Cilurzo, P. Minghetti, A. Como, L. Montanari – In: The AAPS
Journal Vol. 7, No. S2, Abstract W4148 (2005)
- Cilurzo, Francesco - Minghetti, Paola - Casiraghi, Antonella - Montanari, Luisa
Stabilization of transdermal patches containing S-ibuprofen in supersaturated condition / F. Cilurzo, P. Minghetti, S. Pagani, A.
Casiraghi, L. Montanari – In: The AAPS Journal Vol. 7, No. S2, Abstract W4297 (2005)
- Cilurzo, Francesco - Minghetti, Paola - Montanari, Luisa - Selmin, Francesca
Characterization and stability evaluation of fast-dissolving microparticles containing nifedipine / F. Cilurzo, F. Selmin, P. Minghetti,
F. Demartin, L. Montanari – In: The AAPS Journal Vol. 7, No. S2, Abstract W4149 (2005)
- Romeo, Sergio - Sparatore, Anna Concettina
Ability of quinolizidinyl- and quinolizidinylalkyl-derivatives of 4-aminoquinoline to overcome chloroquine resistance / A.
Sparatore, N. Basilico, S. Parapini, S. Romeo, F. Novelli, F. Sparatore, D. Taramelli. - (Vol. 47, Suppl.1). - In: Parassitologia /
Università di Roma. - Lombardo, 2005. - p. 118-.
- Romeo, Sergio - Sparatore, Anna Concettina
Identification and screening of natural and synthetic products with significant antimalarial activity in vitro / Bianca Barboza,
Nicoletta Basilico, Enrica Bosisio, Mario Dell'Agli, Ernesto Fattorusso, Germana Galli, Federica Novelli, Silvia Parapini, Luca
Rizzi, Sergio Romeo, Anna Sparatore, Fabio Sparatore, Orazio Taglialatela-Scafati, Donatella Taramelli. - In: The malaria
challenge / Università di Roma "La Sapienza". - None, 2005.
- Romeo, Sergio - Sparatore, Anna Concettina
Inhibition of Plasmepsins II and IV and Antiplasmodial Activity of Primaquine-Statine Double Drugs / M. Dell'Agli, G.V. Galli, L.
Rizzi, A. Sparatore, S. Parapini, D. Taramelli, B. Dunn, E. Bosisio, S. Romeo. - (Parassitologia; 47 (suppl. 1)). - In:
Parassitologia / M. Coluzzi, G. Campiani, D. Taramelli. - Roma : Lombardo editore, 2005 Sep. - ISBN 0048-2951. - p. 83-83.
- Romeo, Sergio - Sparatore, Anna Concettina
Novel quinolizidinyl and quinolizidinyl-alkyl derivatives of 4-aminoquinolines with potent antimalarial activity / Donatella
Taramelli, Nicoletta Basilico, Silvia Parapini, Sergio Romeo, Bianca Barbosa, Fabio Sparatore, Vanessa Yardley, Simon Croft,
Daniela Jabes, Anna Sparatore. - (Vol.47, Suppl.1). - In: Parassitologia / Università di Roma. - Lombardo, 2005. - p. 40.
- Romeo, Sergio - Sparatore, Anna Concettina
Potente attività antimalarica di chinolizidinilalchil-derivati delle 4ammino-chinoline / Anna Sparatore, Nicoletta Basilico,
Silvia Parapini, Sergio Romeo, Fabio Sparatore, Donatella Taramelli. - In: GIMMOC / Società Italiana di Microbiologia
Medica, Odontoiatrica e Clinica. - Scientific Publications s.r.l., 2005. - p. 32-.
- Valoti, Ermanno - Pallavicini, Marco - Bolchi, Cristiano - Fumagalli, Laura – Moroni, Barbara – Rusconi, Chiara
Search for selective antagonists at α1-adrenoceptors subtypes: WB-4101 related compounds / Cristiano Bolchi, Roberta
Budrieri,Alberto Chiarini, Laura Fumagalli, Marco Gobbi, Pierfranco Ioan, Barbara Moroni, Marco Pallavicini, Chiara Rusconi,
Ermanno Valoti – Joint Meeting of the Medicinal Chemistry, June 20th to 23rd 2005, Vienna. Sci. Pharm.- ISSN 0036-8709 - 73 (2)
2005, Supplement 1, S 224.
- Valoti, Ermanno - Pallavicini, Marco - Bolchi, Cristiano - Fumagalli, Laura – Moroni, Barbara – Rusconi, Chiara
Analogues of α1-adrenoceptor antagonist WB4101: design, synthesis and biological evaluation / Cristiano Bolchi, Roberta Budriesi,
Alberto Chiarini, Laura Fumagalli, Marco Gobbi, Pierfranco Ioan, Barbara Moroni, Marco Pallavicini, Chiara Rusconi, Ermanno
Valoti 15th Trends in Drug Research 15th Noordwijrkerhout-Camerino Symposium, May 8-13 2005 Noordwijkerout, The
Netherlands – p. 50.
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Contributi in volume
- Gazzaniga, Andrea - Maroni, Alessandra
Pharmaceutical formulations of nimesulide / Alessandra Maroni, Andrea Gazzaniga. - In: Nimesulide, actions and uses / Kim
D. Rainsford. - Basel : Birkhäuser, 2005. - ISBN 3764370688. - p. 121-132.
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Libri
- Maffei Facino, Roberto - Orioli, Marica
Analisi chimico-farmaceutica : elementi di analisi qualitativa e metodi applicati ai farmaci della European pharmacopoeia / F.
Savelli, O. Bruno, O. Azzolina, A. Boido, A. Borassi, C. Brullo, A. Casapullo, S. Collina, R. Maffei Facino, M. Mazzei, L.
Merello, M. Orioli, C. Pizza, R. Raggio, B. Tasso. - Padova : Piccin, 2005. - ISBN 88-299-1776-1.
- Minghetti, Paola - Minghetti, Paola
Aggiornamenti in legislazione farmaceutica 2-2004 / Paola Minghetti. - Pavia : Selecta medica, 2005. - ISBN 8873321100.
(Aggiornamenti in legislazione farmaceutica ; 2-2004).
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Altro
- Aldini, Giancarlo
La spettrometria di massa nello sviluppo del farmaco: dal drug discovery allo sviluppo clinico / Giancarlo Aldini , 10th Summer
Corse of Pharmaceutical Analysis, Rimini, September 29-30, 2005
- Aldini, Giancarlo - Carini, Marina – Maffei Facino, Roberto
Modification of actin by 4-hydroxy-2-nonenal: evidence for Cys374 Michael adduction/ Dalle-Donne I., Carini M., Rossi R., Maffei
Facino R., Aldini G. Experimental Biology/IUPS 2005. San Diego (CA), April 2-6, 2005.
- Aldini, Giancarlo - Carini, Marina
Molecular effects of acrolein on actin / A. Milzani, G. Aldini, F. Ceciliani, R. Colombo, I. Dalle-Donne, M. Carini / Experimental
Biology/IUPS 2005. San Diego (CA), April 2-6, 2005.
- Aldini, Giancarlo – Vistoli, Giulio - Orioli, Marica – Gamberoni, Luca – Maffei Facino, Roberto – Carini, Marina
Mass spectrometric and conformational analysis of actin covalently modified by acrolein / G. Aldini, G. Vistoli, M. Orioli, I. DalleDonne, A. Milzani, L. Gamberoni, R. Maffei Facino, M. Carini. Oxidants and antioxidants in biology. Alba, 7-10 September 2005.
- Aldini, Giancarlo – Carini, Marina.
Functional studies on carbonylation produced by acrolein on actin/ I. Dalle Donne, G. Aldini, R. Colombo, M. Carini, A. Milzani.
Oxidants and antioxidants in biology. Alba, 7-10 September 2005.
- Aldini, Giancarlo – Orioli, Marica – Vistoli, Giulio – Beretta, Giangiacomo – Gamberoni, Luca – Carini, Marina
A LC-MS/MS peptidomic approach for the functional screening of endogenous carbonyl quenchers in biological matrices. G. Aldini,
M. Orioli, G. Vistoli, G. Beretta, L. Gamberoni, M. Carini M. 11th Meeting on Recent Developments in Pharmaceutical Analysis.
Rimini, September 25-28, 2005.
- Aldini, Giancarlo- Vistoli, Giulio – Maffei Facino, Roberto – Carini, Marina
Covalent modifications of actin by alpha,beta-unsaturated aldehydes: mass spectrometric, functional and conformational analyses /
G. Aldini, G. Vistoli, R. Colombo, I. Dalle-Donne, A. Milzani, R. Maffei Facino, M. Carini M. 11th meeting on Recent
Developments in Pharmaceutical Analysis. Rimini, September 25-28, 2005.
- Aldini, Giancarlo – Orioli, Marica – Carini, Marina
Electron Spin Resonance and chemiluminescence analyses to elucidate the vasodilating mechanism of sodium nitroprusside /
G. Aldini, M. Orioli, M. Albertini, S. Mazzola, S. Pirrone, M. Carini M. 11th Meeting on Recent Developments in Pharmaceutical
Analysis. Rimini, September 25-28, 2005.
- Aldini, Giancarlo - Carini, Marina - Orioli, Marica - Vistoli, Giulio
A LC-MS /MS peptidomic approach for the functional screening of endogenous carbonyl quenchers in biological matrices / G.
Aldini, M. Orioli, G. Vistoli, G. Beretta, L. Gamberoni, M. Carini. PhD Joint Meeting on Biomedical Sciences Semmelweis
University-University of Milan, Budapest, november 6-7, 2005.
- Arnoldi, Sebastiano - Casagni, Eleonora - Dell'Acqua, Lucia - Gambaro, Veniero.
Blood cyanide determination in two cases of fatal intoxication: comparison between two analytical techniques. / V. Gambaro,
S.
Arnoldi, E. Casagni, L. Dell'Acqua, C. Pecoraro, R. Froldi. 11th Meeting on Recent Developments in Pharmaceutical Analysis,
Rimini, Italy, 25-28 September 2005.
- Beretta, Giangiacomo – Aldini, Giancarlo – Maffei Facino, Roberto
Validation and application of a lipophilic assay for the measurement of human plasma antioxidant capacity: the Total Antioxidant
Performance (TAP) / G. Beretta, G. Aldini, R. Maffei Facino, R.M. Russell, N.I. Krinsky, KJ Yeum. Oxidants and antioxidants in
biology. Alba, 7-10 September 2005.
- Bombieri, Gabriella
Na[Gd(H2O) AAZTA] 3H2O: An unprecedented Gd ten coordinated dimeric complex in the series of MRI contrast agents. / S.
Aime, G. Bombieri, N. Marchini, D. Palano, P. Morosini, L. Lattuada. International Chemical Congrass of Pacific Basin Societis,
Honolulu, Hawaii, 15-20 Dicembre 2005.
- Bombieri, Gabriella
Sistematic approach for obtaining deuterated crystals of ox S64C flavodoxin (D. vulgaris) monomer and dimer for neutron
diffraction studies. / V. Castiglioni, F.Meneghetti, R.Artali, G. Bombieri, N.Marchini, G.Gilardi, D.Cavazzini. Atti del VIII
Congresso nazionale di Biotecnologie. Siena 5-7 settembre 2005.
- Conti, Paola – Pinto, Andrea – Tamburini, Lucia - De Micheli, Carlo
Synthesis and pharmacological profile of conformationally rigidified glutamic acid homologues.
Paola Conti, Andrea Pinto, Lucia Tamburini, Carlo De Micheli - Second Joint Italian-Swiss Meeting on Medicinal Chemistry,
Settembre 2005 - Modena. P-57 - p. 133.
- Casiraghi, Antonella - Cilurzo, Francesco - Minghetti, Paola - Montanari, Luisa
The classification of herbal health products in the EU / P.Minghetti, A.Casiraghi, F.Cilurzo, L.Montanari
First Pharmaceutical Sciences Fair&Exhibition, Nice,12–17 June 2005
- Casiraghi, Antonella - Cilurzo, Francesco - Minghetti, Paola - Montanari, Luisa
Ex vivo skin permeation of a soy beans dry extract vs pure daidzein and genistein / P. Minghetti, F. Cilurzo, A. Casiraghi, L.
Montanari
53rd Annual Meeting of the Society for Medicinal Plant Research Florence, Italy August 21st-25th, 2005
- Casiraghi, Antonella - Cilurzo, Francesco - Minghetti, Paola - Montanari, Luisa
Ex vivo skin permeation of genistein and daidzein / P. Minghetti, F. Cilurzo, A. Casiraghi, L. Montanari
First Pharmaceutical Sciences Fair&Exhibition, Nice,12–17 June 2005
- Casiraghi, Antonella - Cilurzo, Francesco - Minghetti, Paola - Montanari, Luisa
Tea tree oil patches: evaluation of oleic acid as skin permeation enhancer / P. Minghetti, A. Casiraghi, F. Cilurzo, L.
Montanari
53rd Annual Meeting of the Society for Medicinal Plant Research Florence, Italy • August 21st-25th, 2005
- Cerea, Matteo - Gazzaniga, Andrea
Solid-state chemistry of ambroxol theophylline-7-acetate / A. Foppoli, M. Cerea, A. Garbelli, A. Gazzaniga, M.R. Caira, F.
Giordano . In: I W P C P S® Seventh International Workshop on Physical Characterization of Pharmaceutical Solids. - 5-10 giugno
2005. - Hilton Waikoloa Village, Kona, Hawaii.
- Cerea, Matteo - Gazzaniga, Andrea - Maroni, Alessandra - Palugan, Luca - Sangalli, Maria Edvige
Verapamil-Containing Pulsatile Delivery System Based on Chronotopic Technology / Maria Edvige Sangalli, Alessandra
Maroni, Luca Palugan, Matteo Cerea, Mauro Serratoni, Ferdinando Giordano, Andrea Gazzaniga. 15th International Symposium on
Microencapsulation. - 18-21 settembre 2005. - Parma (I).
- Cerea, Matteo - Gazzaniga, Andrea - Maroni, Alessandra - Palugan, Luca - Sangalli, Maria Edvige - Zema, Lucia
Factors influencing the technological characteristics of multiparticulate dosage forms (pellets) based on a
cyclodextrin/acetaminophen complex / L. Palugan, L. Zema, A. Maroni, M. Cerea, M.E. Sangalli, F. Giordano, A. Gazzaniga
32nd International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials. - 18-22 giugno 2005. - Miami Beach (FL).
β-
- Cerea, Matteo - Gazzaniga, Andrea - Maroni, Alessandra - Sangalli, Maria Edvige - Zema, Lucia
Preparation and In Vitro Evaluation of a Verapamil Hydrochloride-Containing Pulsatile Delivery System. / Alessandra
Maroni, Matteo Cerea, Maria Edvige Sangalli, Lucia Zema, Anastasia Foppoli, Ferdinando Giordano, Andrea Gazzaniga. 45˚
simposio AFI 2005. - 15-17 giugno 2005. – Rimini (I).
- Cerea, Matteo - Gazzaniga, Andrea - Maroni, Alessandra - Zema, Lucia
Preparazione e valutazione in vitro di un sistema orale per il rilascio pulsante di verapamile cloridrato / A. Maroni, M.
Serratoni, A. Garbelli, M. Cerea, L. Zema, A. Gazzaniga. 45˚ simposio AFI 2005. - 15-17 giugno 2005. – Rimini (I).
- Cerea, Matteo - Palugan, Luca
Effect of Sodium Lauryl Sulfate on the Technological and Biopharmaceutical Properties of Atenolol/Chlortalidone Tablets /
Mauro Serratoni, Luca Palugan, Matteo Cerea, Cristina Pasquettin, C. Melina, Carlo Vecchio. 45˚ simposio AFI 2005. - 15-17
giugno 2005. – Rimini (I).
- Cilurzo, Francesco - Minghetti, Paola - Montanari, Luisa - Selmin, Francesca
A feasibility study of fast-dissolving microparticles containing nifedipine / F. Cilurzo, F. Selmin, P. Minghetti, L. Montanari
Atti del 45° Simposio AFI, Rimini, 15-17 giugno 2005
- Cilurzo, Francesco - Minghetti, Paola - Montanari, Luisa
Maltodextrin fast dissolving film: a feasibility study / F. Cilurzo, P. Minghetti, A. Como, L. Montanari
First Pharmaceutical Sciences Fair&Exhibition, Nice,12–17 June 2005
- Cilurzo, Francesco - Minghetti, Paola - Montanari, Luisa
Maltodextrins fast dissolving film containing paracetamol / F. Cilurzo, P. Minghetti, A. Como, L. Montanari
Atti del 45° Simposio AFI Rimini, 15-17 giugno 2005.
- Dalla Noce, Clelia – Grazioso, Giovanni - De Amici, Marco - De Micheli, Carlo
Synthesis and binding affinity at neuronal nicotinic acetylcholine receptors of novel epibatidine-related Δ2-isoxazoline derivatives/
Paola Bazza, Clelia Dallanoce, Giovanni Grazioso, Marco De Amici, Carlo De Micheli, Cecilia Gotti, Loredana Riganti, Francesco
Clementi - Second Joint Italian-Swiss Meeting on Medicinal Chemistry, Settembre 2005 - Modena. SC-19 - p. 73.-
- De Amici, Marco
Muscarine and Oxotremorine: two reference structures for the investigation of muscarinic receptors. / M. De Amici. Second PhD
Joint Meeting on Biological Sciences (Semmelweis University - University of Milan), Novembre 6-7 2005 - Budapest.
- De Micheli, Carlo
Design, synthesis and pharmacological activity of novel heterocyclic amino acids related to glutamic acid / C. De Micheli. Second
PhD Joint Meeting on Biological Sciences (Semmelweis University - University of Milan), Novembre 6-7 2005 - Budapest.
- De Micheli, Carlo
New 7,8-ethylenedioxy-2,3-benzodiazepines as noncompetitive AMPA receptor antagonists / Alessia Pellicanò, Nicola Micale,
Silvana Grasso, Maria Zappalà, Carlo De Micheli, Guido Ferreri, Giovambattista De Sarro, Frank S. Menniti - Second Joint ItalianSwiss Meeting on Medicinal Chemistry, Settembre 2005 - Modena. P-50 - p. 126.
- Gazzaniga, Andrea
Aspetti critici delle proprieta' fisico-farmaceutiche degli API / V. Ravelli, A. Gazzaniga. 45˚ simposio AFI 2005. - 15-17 giugno
2005. – Rimini (I).
- Gazzaniga, Andrea
Oral Systems for Time-Controlled Colon Delivery / Andrea Gazzaniga. Gazzaniga 1st Indo-Japanese International Conference on
Advances in Pharmaceutical Research and Technology. – 25 novembre 2005. - Mumbai, India.
- Gazzaniga, Andrea
Time-Controlled Oral Drug Delivery Systems for Colon Targeting / Andrea Gazzaniga. 1st Pharmaceutical Sciences Fair and
Exhibition. - 12-17 giugno 2005. - Nizza (F).
- Gazzaniga, Andrea
Time-Controlled Systems for Colon Delivery / Andrea Gazzaniga . In: 32nd International Symposium on Controlled Release of
Bioactive Materials. - 18-22 giugno 2005. - Miami Beach (FL).
- Gazzaniga, Andrea - Maroni, Alessandra - Sangalli, Maria Edvige
Indagine sullo stato solido di acefillina ambroxolo: caratterizzazione di forme polimorfe e pseudopolimorfe / Anastasia
Foppoli, Alberto Cozzi, Alessandra Maroni, Maria Edvige Sangalli, Mino Caira, Ferdinando Giordano, Andrea Gazaniga. 45˚
simposio AFI 2005. - 15-17 giugno 2005. – Rimini (I).
- Gazzaniga, Andrea - Palugan, Luca - Sangalli, Maria Edvige - Zema, Lucia
Indagine preliminare sulle potenzialità di un nuovo miscelatore tumbler per contenitori (Tumbler Cyclops®). / Luca Palugan,
Lucia Zema, Anastasia Foppoli, Maria Edvige, Aldo Zanchetta, Andrea Gazzaniga. 45˚ simposio AFI 2005. - 15-17 giugno 2005. –
Rimini (I).
- Gazzaniga, Andrea - Sangalli, Maria Edvige
Farmaci poco solubili: problematiche biofarmaceutiche e formulative / Andrea Gazzaniga, Maria Edvige Sangalli. 45˚ simposio AFI
2005. - 15-17 giugno 2005. – Rimini (I).
- Minghetti, Paola - Montanari, Luisa
Evaluation of the topical anti-inflammatory activity of ginger dry extracts / S. Sosa, R. Della Loggia, P. Minghetti, L.
Montanari
53rd Annual Meeting of the Society for Medicinal Plant Research Florence, Italy August 21st-25th, 2005
- Pedretti, Alessandro - Vistoli, Giulio
Computational explorations of the property space of biomolecules / Bernard Testa, Giulio Vistoli, Alessandro Pedretti,
Andrzej Borjarski, Mateusz Nowak, - Pacifichem 2005, Honolulu, Hawaii, USA, December 15-20, 2005.
- Pedretti, Alessandro - Vistoli, Giulio
Dynamic simulations of homology modeled proteins: fertile or futile ? / Bernard Testa, Giulio Vistoli, Alessandro Pedretti,
- Computational Methods in Drug Design, Riva San Vitale, Switzerland, April 3-6, 2005.
- Pedretti, Alessandro - Vistoli, Giulio
Molecular fields to assess recognition forces and property spaces / Bernard Testa, Giulio Vistoli, Alessandro Pedretti,
- Solvay Pharmaceuticals Conference, Virtual ADMET Assessment in Target Selection and MaturationLucerne, Switzerland,
May 11-13, 2005.
- Selmin, Francesca - Cilurzo, Francesco - Minghetti, Paola - Montanari, Luisa Fast-dissolving polymethylmethacrylate sodium salt microparticles containing nifedipine”. / F. Selmin, F. Cilurzo, P. Minghetti, L.
Montanari
15th International Symposium on Microencapsulation, Parma, 18-21 September 2005
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Riepilogo Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica "Pietro Pratesi"
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Interventi a convegno
Contributi in volume
Libri
Altro
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Questo documento è stato redatto in base alle registrazioni relative all'anno 2005 pubblicate nell'Archivio
Istituzionale della Ricerca alla data del 14 luglio 2006.
I dati completi delle registrazioni sono consultabili alla pagina internet air.unimi.it