G It Diabetol Metab 2015;35:69-72
Rassegna
AIDS e metabolismo glucidico
SUMMARY
E. Chebat
SSD di Endocrinologia e Diabetologia, Azienda Ospedaliera
L. Sacco, Milano
Corrispondenza: dott.ssa Enrica Chebat, SSD di
Endocrinologia e Diabetologia, Azienda Ospedaliera
L. Sacco, via GB Grassi 74, 20157 Milano
e-mail: [email protected]
G It Diabetol Metab 2015;35:69-72
Pervenuto in Redazione il 15-01-2015
Accettato per la pubblicazione il 07-02-2015
Parole chiave: insulino-resistenza, infezione HIV,
HAART (terapia antiretrovirale attiva), diabete mellito
Key words: insulin resistance, HIV, HAART
(active antiretroviral therapy), diabetes mellitus
RIASSUNTO
La terapia antiretrovirale (HAART) ha migliorato in modo considerevole la prognosi dei pazienti affetti da infezione HIV ma ha
determinato un aumento delle alterazioni metaboliche quali:
insulino-resistenza (IR), sindrome metabolica, diabete mellito
(DM), dislipidemia, lipodistrofia. In alcuni studi c’è evidenza che
l’infezione HIV sia un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di diabete mellito; altri studi sottolineano come determinanti siano invece la terapia antiretrovirale e altri fattori correlati
direttamente all’infezione HIV. Queste complicanze aggiungono
complessità agli standard di cura dell’infezione HIV. Il nuovo obiettivo è diventato contenere l’aumento del rischio cardiovascolare
aumentato a causa delle complicanze metaboliche attraverso un
approccio terapeutico sempre più personalizzato per il paziente.
AIDS and carbohydrate metabolism
Anti-retroviral therapy (HAART) has substantially improved the
prognosis of patients with HIV infection but has resulted in an
increase in metabolic disorders such as insulin resistance, metabolic syndrome, diabetes-mellitus (DM), dyslipidemia, and lipodystrophy. There is some evidence that HIV infection is an independent risk factor for the development of DM but other studies
stress the importance of the anti-retroviral therapy and other factors directly related to the infection. These complications are
adding complexity to the standard of care for HIV infection. The
goal now is to contain the increase in cardiovascular risk caused
by metabolic complications through a therapeutic approach
increasingly tailored to each patient.
Epidemiologia
La prevalenza del diabete mellito (DM) nei pazienti affetti da
HIV è stata riportata tra il 2% e il 14%. La variabilità di questo
dato è in relazione ai criteri diagnostici utilizzati (glicemia a digiuno o OGTT)(1) e al tipo di popolazione studiata. Più complesso è il dato relativo alla prevalenza dell’insulino-resistenza
(IR) che in alcuni studi raggiunge il 46%(2). L’IR viene misurata
negli studi con tecniche diverse: glicemia a digiuno, HOMA
(glicemia a digiuno-insulinemia a digiuno), OGTT, clampeuglicemico. Solo quest’ultima risulta avere una sensibilità
elevata(3) ma è non facilmente attuabile nella pratica clinica.
Eziopatogenesi
I meccanismi coinvolti nelle alterazioni del metabolismo glucidico nell’infezione HIV riconoscono nell’IR il punto di partenza. È noto che l’attivazione persistente del sistema immunitario e lo stato infiammatorio cronico potrebbero contribuire
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allo sviluppo di IR(4). Altri elementi determinanti risultano essere la presenza concomitante di epatite C(5), il deficit di GH,
la possibile disfunzione pancreatica indotta dallo virus
stesso(6) e l’accumulo di tessuto adiposo viscerale(7). Con l’introduzione della terapia antiretrovirale si è assistito a un aumento delle alterazioni del metabolismo glucidico. Nei
pazienti in trattamento con HAART (active antiretroviral therapy, terapia antiretrovirale attiva) il rischio di sviluppare DM di
tipo 2 è quattro volte superiore rispetto alla popolazione HIV
negativa(8). Alcuni farmaci utilizzati risultano maggiormente
implicati. Gli inibitori delle proteasi (atazanvir, darunavir, ritonavir) determinano un aumento dell’IR, riducono la secrezione insulinica e interferiscono con il trasportatore di
membrana del glucosio GLUT 4(9). Inoltre risultano avere
un’azione indiretta di tipo inibitorio sul recettore del PPARgamma con aumento dell’IR e rilascio di acidi grassi liberi(10).
Altre molecole della stessa classe (nelfinavir, indinavir, liponavir, saquinavir) si sono dimostrate in grado di inibire la
prima fase di secrezione insulinica espressione di un danno
della funzione della beta-cellula pancreatica(11). L’altra categoria di farmaci antiretrovirali usati sono gli inibitori della trascrittasi inversa (stavudina, zidovudina, didanosina). In studi
recenti si sono dimostrati in grado di indurre alterazioni metaboliche e aumentare il rischio di diabete(12) anche dopo correzione dei fattori di rischio generali. Il meccanismo alla base
dell’insorgenza di IR e delle alterazioni metaboliche in questi
casi è stato attribuito alla tossicità mitocondriale di questi farmaci e ad alterazioni del rapporto leptina-adiponectina(13).
Studi futuri dovranno chiarire le caratteriste delle singole molecole per permettere di impostare una terapia antiretrovirale
sempre più personalizzata sul singolo soggetto (in relazione
ai fattori di rischio aggiuntivi individuali) e limitare gli effetti metabolici negativi.
Diagnosi
Nella tabella 1(14) sono riportati i criteri diagnostici del DM e
prediabete secondo l’American Diabetes Association. Il valore di emoglobina glicata (HbA1c) può non essere efficace
nel definire il compenso glicemico nelle situazioni che modificano la vita media dei globuli rossi. Per questo motivo
molte osservazioni hanno evidenziato una sottostima del valore di HbA1c nei soggetti con infezione HIV. Questo dato risulta molto variabile e sembra riconoscere diverse cause:
un aumento del volume corpuscolare medio, l’utilizzo degli
inibitori della trascrittasi inversa (abacavir) e un basso valore
di CD4(15). In considerazione della possibile discordanza tra
HbA1c e controllo glicemico, è consigliabile fare riferimento
alla glicemia a digiuno per la diagnosi di DM o al carico orale
di glucosio (OGTT) dove sono presenti le condizioni citate
in precedenza. In accordo con le linee guida del Health and
Human Services(16) riprese dall’ultima edizione degli Standard Italiani, lo screening per il diabete deve essere eseguito
in tutti i soggetti alla diagnosi di infezione HIV, deve essere
ripetuto all’inizio della terapia antiretrovirale (HAART) e dopo
3-6 mesi(17).
Tabella 1 Definizione di prediabete e diabete* (linee
guida ADA).
Glicemia
Glicemia
HbA1c**
OGTT
a digiuno
random
Diabete
≥ 6,5% ≥ 126 mg/dl ≥ 200 mg/dl ≥ 200 mg/dl
Prediabete 5,7-6,4% 100-125 mg/dl
–
140-199 mg/dl
Normale
< 5,7% ≤ 99 mg/dl
–
≤ 139 mg/dl
*Tutti i valori devono essere confermati con test ripetuti.
**Il valore di HbA1c può non essere accurato in pazienti affetti da HIV,
per questa ragione non è raccomandabile per la diagnosi di diabete
in questi pazienti.
Prevenzione e trattamento
La prevenzione delle alterazioni del metabolismo glucidico e del
DM sono le stesse applicabili alla popolazione generale e comprendono modificazioni dello stile di vita (dieta ed esercizio fisico), sospensione del fumo di sigaretta, trattamento della
dislipidemia e dell’ipertensione. In particolare l’aspetto dietetico
deve tenere conto di un introito di nutrienti adeguato e bilanciato
in relazione allo stato nutrizionale di partenza del paziente(14).
Terapia farmacologica
Se i cambiamenti sullo stile di vita non risultano efficaci, è indicata una terapia farmacologica. Nell’articolo di Monroe(14)
sono elencati i farmaci per il trattamento del DM con le considerazioni del loro utilizzo nei pazienti con infezione HIV (Tab. 2).
La terapia farmacologica di prima scelta è costituita dai farmaci che agiscono sull’IR che rappresenta il meccanismo fisiopatologico centrale del DM associato a infezione HIV.
Purtroppo questi farmaci sono gravati da molte controindicazioni per cui la scelta terapeutica risulta difficile. Il primo
farmaco è la metformina che ha un’azione insulino-sensibilizzante e che è corredato da numerosi studi di lunga data di
efficacia e sicurezza. Non provoca ipoglicemia, aumento di
peso e ha un basso costo. Gli svantaggi sono rappresentati
dagli effetti gastrointestinali (che possono essere minimizzati
iniziando da basse dosi) e dalla più temuta acidosi lattica.
Le controindicazioni della metformina riflettono le situazioni
cliniche dove il rischio di acidosi lattica è già presente: insufficienza renale cronica, ipossia, epatopatia scompensata,
scompenso cardiaco, abuso di alcolici, terapia antiretrovirale
(stavudina, abacavir, lamivudina e tenofovir). Particolare attenzione deve essere posta con l’utilizzo di metformina e dolutegravir (inibitore delle integrasi virali) che è in grado di
aumentare le concentrazioni circolanti di metformina(18). La seconda linea di trattamento prevede differenti opzioni terapeutiche. I tiazolidinedioni agiscono migliorando l’azione tessutale
dell’insulina agendo sul recettore PPAR-gamma. Non provocano ipoglicemia, hanno effetti positivi sul profili lipidico (aumento delle HDL, riduzione dei trigliceridi e del grasso epatico);
riducono il rischio cardiovascolare(19). Alcuni studi hanno evidenziato un blando effetto benefico sulla lipodistrofia(20).
AIDS e metabolismo glucidico
Tabella 2 Trattamento del diabete in pazienti HIV.
Classe
Meccanismo d’azione
Biguanidi
Riduzione della produzione epatica
di glucosio
Incremento della sensibilità insulinica
Sulfoniluree
Stimola la secrezione insulinica
Tiazolidinedioni
INCRETINE
GLP-1 analoghi
Migliora la risposta tessutale all’insulina
Principio attivo
Metformina
Glibenclamide
Glimepiride
Gliclazide
Pioglitazone
Stimolano la secrezione insulinica
glucosio-dipendente
Inibiscono la secrezione di glucagone
Aumentano la crescita e replicazione
della β-cellula
Rallentano lo svuotamento gastrico
Stimolano la secrezione insulinica
glucosio-dipendente
Inibiscono la secrezione di glucagone
Inibiscono la produzione epatica
di glucosio
Liraglutide
Exenatide
Exenatide LAR
Glifozine
Riduce il riassorbimento del glucosio
renale aumentando la sua escrezione
Dapagliflozin
Canaglifozin
Glinidi
Stimolano la secrezione insulinica
Repaglinide
DPP-4 inibitori
Gli svantaggi sono rappresentati dall’aumento di peso, dall’elevato costo, dalla ritenzione idrica, dall’aumento del rischio
di frattura e dall’aumento del rischio di neoplasia vescicale(21).
Il trattamento con tiazolidinedioni comporta una riduzione di
HbA1c di circa 1% ma alcuni studi hanno segnalato una risposta terapeutica ridotta nei pazienti diabetici con infezione
da HIV(22). Sulfoniluree e glinidi agiscono stimolando la secrezione insulinica e pertanto non rappresentano farmaci di prima
scelta. Inoltre possono causare ipoglicemia, incremento ponderale e accelerano l’esaurimento della beta-cellula pancreatica. Alcuni studi sottolineano come le glinidi potrebbero
essere indicate per contrastare l’effetto di alcuni inibitori delle
proteasi che agiscono negativamente sulla prima fase della
secrezione insulinica(23). L’utilizzo di farmaci che agiscono sull’asse delle incretine (analoghi del GLP-1 e DPP-4) non è
ancora supportato da studi consistenti. Alcuni dubbi sull’utilizzo dei DPP-4 sono sorti dopo l’individuazione di recettori
di queste molecole sulle cellule del sistema immunitario.
Sitagliptin
Saxagliptin
Vildagliptin
Linagliptin
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Avvertenze in HIV
Dolutegravir aumenta la
concentrazione di insulina
Quando usato in associazione con
inibitori del CYP2C8 i livelli
del farmaco possono aumentare
Monitorare attentamente
Recettori delle gliptine sono presenti
sulle cellule immunitarie
ma non ci sono evidenze
di modifiche dei CD4 o HIV-RNA
Il saxagliptin interagisce con gli
inibitori del CYP3A4/5: ridurre la
dose quando usato con ritonavir
Aumentare la dose di canaglifozin se
utilizzato con farmaci stimolanti la
glucorosil-transferasi (ritonavir)
Quando usata con gli inibitori di
CYP3A4/CYP2C8 le concentrazioni
di repaglinide possono aumentare
Monitorare attentamente
Comunque uno studio iniziale non ha evidenziato alterazioni
della conta dei CD4 o del HIV-RNA nei pazienti HIV trattati
con sitagliptin(24). Da segnalare è invece la necessità di ridurre
la dose del saxagliptin quando viene utilizzato in associazione
con ritonavir (potente inibitore del citocromo P450)(25). Proprio
in considerazione di tutte queste problematiche connesse all’utilizzo degli ipoglicemizzanti orali, gli Standard Italiani di Cura
del Diabete Mellito 2014 considerano l’insulina la terapia di riferimento in pazienti con infezione da HIV(17). La terapia insulinica non ha interazione con farmaci, non ha controindicazioni
in caso di insufficienza renale ed epatica. Il trattamento può
essere iniziato con una dose serale di analogo lento e successivamente integrato con dosi di analogo rapido prima dei
pasti se gli obiettivi terapeutici non sono raggiunti.
Gli obiettivi glicemici sono gli stessi applicabili ai pazienti diabetici non HIV. Nel monitoraggio glicemico va considerata una
sottostima del valore dell’HbA1c che rende necessario un
controllo glicemico più stretto. Nei soggetti giovani, senza
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complicanze (sia in relazione all’infezione HIV che al DM) è auspicabile il raggiungimento di un valore di HbA1c tra 6,0-6,5%.
Nei soggetti anziani, con comorbilità e a rischio di ipoglicemia,
può essere sufficiente raggiungere un valore di HbA1c tra 7,5%
e 8%(14).
Conclusioni
La terapia antiretrovirale ha ridotto la mortalità associata all’infezione da HIV, ma ha aperto nuove problematiche nel trattamento
globale del paziente HIV. Questo risulta essere in relazione ai seguenti aspetti: l’invecchiamento della popolazione, gli effetti dovuti alla cronicizzazione dell’infezione HIV e gli effetti metabolici
delle terapie. Emerge sempre più la necessità di individualizzare
la terapia antiretrovirale per limitare gli effetti negativi metabolici
in relazione ai rischi specifici del paziente. La stessa “personalizzazione” risulta necessaria nella gestione dell’iperglicemia. Saranno necessari ulteriori studi che chiariscano i meccanismi
fisiopatologici alla base di queste “complicanze” metaboliche
per individuare approci terapeutici sempre più specifici.
Conflitto di interessi
Nessuno.
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