PSA presentazione 6 ott 2012

Agliana 06.10.2012
PSA, pro-PSA E NUOVI BIOMARCATORI
PER LA DIAGNOSI DEL CARCINOMA
PROSTATICO
Stefano Nerozzi
Alessandro Della Melina
U.O.Urologia
U.O. Urologia
AUSL 3
Direttore Dott.Alfredo Trippitelli
Pistoia
Dir.: Dott. Alfredo
Trippitelli
Il carcinoma prostatico è il tumore più
frequentemente diagnosticato nell’uomo
Farley et al. Ann Onc 2007
Jemal A CA Cancer J Clin 2008
680.000 nuovi casi anno nel mondo
Parkin DM CA Cancer J Clin 2008
Il numero dei pazienti deceduti
in Europa per carcinoma
prostatico è stato nel 2006
pari a circa ¼ delle nuove
diagnosi
Farley J et al. Ann Onc 2007
These data emphasis the importance of early detection of PCa and
the ongoing necessity to optimise and further improve the
management of PCa
Mottet N Eur Urol Soppl 2009
…il 30-40% di tutti gli uomini sviluppa un tumore
prostatico, ma soltanto il 9-11% un tumore
clinicamente significativo, e il 2.5-4.3% di tutti
muore per carcinoma prostatico.
Quindi la maggior parte dei carcinomi prostatici sono
insignificanti in termini di aspettativa di vita del
paziente…..
d’altra parte la prevalenza del tumore prostatico sta
aumentando per l’aumento della aspettativa di vita
maschile…ed in particolare i pazienti da 50 a 70 anni
sono quelli che sviluppano le forme di malattia più
aggressive e che quindi beneficerebbero di una
diagnosi e di un trattamento precoci
(Haese 2003)
Biomarcatore
•  Molecola prodotta da una determinata
neoplasia e capace di descrivere il
comportamento clinico e biologico della
neoplasia stessa.
•  Il biomarcatore ideale dovrebbe essere
caratterizzato da elevate sensibilità e
specificità
•  In questo modo la molecola potrebbe essere
utilizzata come vero e proprio test di screening
PSA Antigene Prostatico Specifico
Glicoproteina (serino-proteasi) per la maggior parte
prodotta dalle cellule dell'epitelio secenente della
prostata.
Quantità minori di PSA sono prodotte dalle ghiandole periuretrali
(maschili e femminili) ed in altri organi (ghiandole salivari, perianali,
pancreas) ed in particolari condizioni infiammatorie-oncologiche.
PSA Antigene Prostatico Specifico
PSA
Azione proteolitica
Seminogelina I e II
Fibronectina
1  Migliore mobilità degli spermatozoi
2  Maggiore fluidità del liquido seminale
3  Ruolo nella fertilità (?)
Oligopeptidi
PSA Antigene Prostatico Specifico
Prodotto da cellule prostatiche
-  normali
-  iperplastiche
-  cancerose : bassa concentrazione intracellulare di PSA
e PSA mRNA
Il PSA tissutale è inversamente proporzionale al Grading
o 
o 
o 
o 
o 
Ostruzione delle vie di deflusso
Alterata polarità di secrezione
Ridotti legami intercellulari
Neoangiogenesi
Degradazione della matrice extracellulare
Aumento
del PSA
sierico
PSA Antigene Prostatico Specifico
Il PSA come variabile indipendente
rappresenta un fattore maggiormente
correlato
alla
presenza di carcinoma di
quanto lo siano la DRE e la TRUS.
(Catalona WJ J Urol 1994)
•  Elevata specificità d’organo
•  Altamente sensibile e poco specifico
per il cancro
(Grant, 1998)
PSA Antigene Prostatico Specifico
Fattori influenzanti la specificità
-  Flogosi
-  Ipertrofia / iperplasia
-  Traumi
-  Manovre strumentali;
-  DRE
.
PSA Antigene Prostatico Specifico
Variabilità non legata alla patologia
prostatica
•  ciclo circadiano che non segue uno schema preciso
(variazioni maggiori o uguali al 7% rispetto ai valori basali del mattino)
•  riduzione significativa nelle 24 ore da una ejaculazione
•  allettamento: riduzione di circa il 18% nelle prime 24 ore
•  farmaci (Finasteride; Dutasteride; SERENOA REPENS ?)
•  matodo d’analisi (Δ 8-10%)
PSA Antigene Prostatico Specifico
PSA < 4 ng/ml
•  75-80 % dei pazienti con IPB
•  richio di carcinoma < 5%
•  rischio di carcinoma 10-20 % con DRE e/o TRUS +
PSA 4-10 ng/ml
•  rischio di carcinoma 25%
PSA > 10 ng/ml
•  rischio di carcinoma 50-60%
Il PSA va sempre correlato ad altri parametri clinici
(età; volume; DRE; PSA free/tot.)
E’ necessario aumentare la specificità soprattutto nella
fascia 4-10 ng/ml
PSA Antigene Prostatico Specifico
Il valore di 4 ng/ml usato come cut-off è puramente
indicativo.
Non esiste un valore soglia minimo che possa escludere la
presenza di neoplasia (CaP).
PSA (ng/ml)
Rischio di CaP
0-0,5
6,6%
0,6-1
10,1%
1,1-2
17,0%
2,1-3
23,9%
3,1-4
26,9%
Thompson IM et al. N Eng J Med 2004
PSA Antigene Prostatico Specifico
Valori di riferimento normalizzati per età e razza
7
Valori PSA (ng/ml)
6
5
4
3
Asiatici
Neri
Caucasici
2
1
0
40 - 49
50 - 59
Range d’età
60 - 69
70 - 79
L’85-90% del PSA Tot. è
complessato all’α-1antichimotripsina (ACT)
PSA free/
tot
Cut-off: 0,15 ?
BPH
Ca-P
Maggiore incidensa di cellule
tumorali producenti sia ACT
che PSA nella maggior parte
dei carcinomi a basso Gleason
score rispetto quelli a quelli
con score elevato.
Cut off: 0,20 ?
PSA density
Rapporto tra livelli del PSA (ng/ml) e volume prostatico
determinato mediante TRUS
cut off di 0,10
Scarso valore pratico come esame di
routine
Limiti della ecografia nella misurazione del volume
prostatico (operatore, limiti della tecnica,
conformazione della ghiandola) sommato alla
variabilità del livello di PSA
PSA velocity
Variazione annua del PSA
Almeno 3 dosaggi nell’arco di 12 mesi con trend costante
Patologico: Incremento > 20% annuo
Incremento ≥ 0,75 ng/ml/anno
Si può avere incremento
anche 10 anni prima della
diagnosi clinica di
carcinoma
Variabilità legata
al metodo di analisi
8-10%
100
80
Sensibilità
Specificità
60
40
20
0
Cut-off: 0,75 ng/ml/anno
PSA < 4,0
PCa Screening…???
Aumento dell’uso del PSA e della biopsia prostatica
come strumenti di screening del carcinoma prostatico
•  Incremento dell’incidenza del carcinoma prostatico
•  Identificazione della malattia in stadio precoce
•  Incremento del rapporto incidenza/mortalità CaP
specifica
•  Incremento delle forme “low-risk”
Overdetection
Nessuna diagnosi senza screening
Nessuna influenza sulla QoL
Difficilmente sintomatici nel corso della vita
Problematica della anticipazione diagnostica e sovradiagnosi
Quali pazienti trattare ?
Quando trattarli ?
Come trattarli?
70
60
50
40
Incidenza
Mortalità
30
20
10
0
1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Tassi grezzi nelle province di Firenze e Prato
(numero di casi per centomila abitanti ogni anno)
Watchful waiting
Aspettativa di vita < 15 aa
Ogni T; ogni PSA; Gleason score ≤ 7
vs Active Surveillance
Età 50 -80 anni
Idoneo al trattamento radicale
T1-T2; PSA iniziale < 15 ng/ml;
Gleason score ≤ 7
Stesso obiettivo: evitare trattamenti non necessari in
pazienti con tumore prostatico a basso rischio
•  Osservazione del
paziente fino alla
progressione di malattia
e successivo
trattamento palliativo
•  Ritardare il trattamento
terapeutico (curativo)
monitorizzando il paziente
(DRE, PSADT, re-biopsie)
proPSA
• I precursori del PSA vengono definiti nel
complesso con il termine pro-PSA
•  Diverse isoforme di pro-PSA costituite da
peptidi che contengono 2, 4 o 5 aminoacidi;
(-2)proPSA, (-4)proPSA, (-5)proPSA
• Il (-2)proPSA o p2PSA è il precursore del PSA
che ad oggi ha destato maggior interesse
scientifico per evidenze che ne suggeriscono lo
stretto rapporto con il carcinoma prostatico (Pca)
(-2)proPSA
•  Aumenta in modo significativo la specificità
per la diagnosi di PCA in particolare per livelli di
tPSA tra 4-10 ng/mL
•  Ha una accuratezza maggiore rispetto al f/tPSA
(Mikolajczyk 2004)
•  Specificità superiore rispetto a quella del tPSA
anche nel sottogruppo di soggetti con PSA
compreso tra 2 e 4 ng/mL
(Sokoll 2010)
PHI (Prostate Health Index)
Per incrementare la specificità del (-2)proPSA, tale
parametro viene oggi utilizzato in un algoritmo che
include tPSA e fPSA. Questa formula viene definita
PHI e viene calcolata come segue:
Phi=(p2PSA/fPSA)*tPSA
•  I livelli di (-2)proPSA e Phi sono
significativamente aumentati nei pazienti con
PCa… con superiorità rispetto alle altre variabili
dello studio
(Jansen 2010)
PHI (Prostate Health Index)
•  il PHI risulta il miglior predittore di PCa nei
pazienti con tPSA tra 1.6 e 8 ng/mL.
• L’aumentata specificità rispetto al tPSA può
ridurre significativamente il numero di biopsie
non necessarie
• Se questo nuovo marcatore possa essere un
indicatore dell’aggressività del PCa rimane da
confermare
(Houlgatte 2012)
PSMA
Presente nel siero di circa il 50% dei pazienti
affetti da carcinoma della prostata
•  Non dosabile nei soggetti affetti da IPB?
•  Correlato con lo stadio della malattia
•  Può essere elevato nei pazienti in progressione
anche quando non si assiste ad incremento del
PSA
•  Può essere utilizzato per rivelare la presenza
di cellule prostatiche neoplastiche circolanti
(RT-PCR) o MTX
hK2
Proteina sierica espressa dalle cellule epiteliali
prostatiche ed omologa per l’80% al PSA
•  Aumenta nell’IPB e nel tumore prostatico
•  I valori più elevati sono associati alla presenza
di neoplasia
•  L’espressione della hK2 (mRNA) aumenta con
l’aumentare del grado di Gleason
•  hK2/PSA libero è più alto nel Ca P rispetto all’IPB
Cromogranina
•  peptide codificato da un gene del cromosoma
14
•  marcatore tumori neuroendocrini (non solo
prostatici)
•  potenziale ruolo come marker prognostico,
complementare al PSA, nel follow-up di pazienti
con malattia avanzata o ormono-resistente.
•  Ripercussioni terapeutiche per l’utilizzo di
analoghi della somatostatina
PCA3 (Prostate Cancer Antigen 3)
Gene specifico della prostata sovraespresso nel
95% dei casi di carcinoma
• 
Più alto è il livello di PCA3 presente, più alta è la
probabilità di una biopsia positiva
(pazienti con ripetute biopsie negative)
Dosaggio su urine primo
getto dopo massaggio
prostatico
(tre compressioni per
lobo)
PCA3 (Prostate Cancer Antigen 3)
•  Altamente specifico
•  I valori non sembrano influenzati
dall’età, dal volume prostatico e dai
livelli del tPSA
•  Al momento non ci sono evidenze così
forti da supportrne l’utilizzo come test di
prima linea nella diagnosi di PCa
TMPRSS2-ERG
•  la fusione tra geni presenti in sedi diverse
del DNA è un meccanismo biologico
diffuso nel processo di oncogenesi
•  questa fusione genica è presente in più del
50% delle cellule di Pca
•  esiste un test su urine per l’amplificazione
genica tramite PCR
•  dati non sufficienti per supportarne l’uso
nella pratica clinica…ma è la prima fusione
genica cancro-specifica identificata per il
PCa…..[…futuro?!?]
Conclusioni
•  Non abbiamo il MARCATORE IDEALE
altamente sensibile e soprattutto altamente
specifico tale da permettere una sicura diagnosi e/
o evitare biopsie prostatiche superflue
Conclusioni
• …e che ci fornisca informazioni precise
sulla prognosi al momento della diagnosi
così da poter identificare con certezza la
strategia terapeutica ottimale per ogni
singolo paziente
Conclusioni
…. il futuro prossimo sarà
probabilmente quello della introduzione
dei vari marcatori disponibili in
algoritmi e reti neurali complesse…in
attesa di un eventuale marcatore ideale
e (soprattutto) della comprensione
biologica della storia naturale del
carcinoma prostatico