ADME
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ESCREZIONE
ESCREZIONE DEI FARMACI
PRINCIPALI
RENALE
EPATICA
SECONDARIE
INTESTINALE
POLMONARE
CUTANEA
SALIVARE
LACRIMALE
MAMMARIA
CAPELLI
Il Farmaco assorbito dal tratto GI raggiunge il
fegato tramite la vena porta, qui può andare
incontro a:
METABOLISMO
ESCREZIONE
DEI FARMACI
NELLA BILE
EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO o
ELIMINAZIONE (metabolismo)
PRESISTEMICO o FIRST PASS EFFECT
I farmaci somministrati per os devono
attraversare il sistema portale prima di
raggiungere la circolazione sistemica. Se il
farmaco va incontro ad un’estrazione
epatica (clearance epatica) molto elevata,
solo una piccola frazione del farmaco
immodificato riuscirà a raggiungere la
circolazione sistemica per esplicare un
effetto sistemico
Circolo entero-epatico
Farmaco assorbito
dall’intestino tenue e
portato al fegato
tramite la vena porta,
viene escreto
attraverso i dotti
biliari e rimesso così
nel tenue, dove è
parzialmente
riassorbito
Il circolo enteroepatico prolunga la
permanenza del
farmaco nell’organismo
e la sua durata
d’azione (ex:
digitossina,
tetracicline, vitamine D
e B12, estrogeni);
l’eliminazione del
farmaco è lentissima.
VIE DI ESCREZIONE SECONDARIE
DEI FARMACI
ESCREZIONE GASTROENTERICA
CIRCOLO ENTEROEPATICO e escrezione con la bile
CIRCOLO ENTERO-SALIVARE e GASTRO-SALIVARE
I farmaci assorbiti dallo stomaco e
dall’intestino possono essere escreti
dalle gh. lacrimali, salivari, gastriche,
enteriche, epatiche, pancreatiche; i
farmaci vengono ancora riassorbiti
per lo stomaco e per l’intestino, indi
vengono ancora rieliminati per le
ghiandole e così via, COSTITUENDO
DEI CIRCOLI VIZIOSI, che
vientano o RITARDANO
l’allontanamento del farmaco
dall’organismo
Gh. Lacrimale
Gh. salivare
1
Gastrosalivare
2
EnteroEntero
-epaticoe
Entero-
epatico
3
Entero-pancreatico
4
A causa di questi circoli la
escrezione di molti farmaci viene
ritardata, questo giustifica, in caso
di avvelenamento, l’uso di lavande
gastriche ripetute e la
somminstrazione di purganti
Entero-enterico
ESCREZIONE SALIVARE E LACRIMALE
IL famaco o il suo metabolita che si ritrova nel liquido lacrimale può
essere riassorbito, mentre quello presente nella saliva può essere ingerito
e seguire il destino cinetico o metabolico caratteristico dei farmaci
somministrati per via orale
La saliva può essere utilizzata per il monitoraggio delle concentrazioni di
farmaco nei liquidi biologici.
Bassa percentuale di proteine
Farmaco prevalentemente non legato
Il rapporto tra la misura contemporanea di farmaco totale nel plasma e
nella saliva fornisce una buona indicazione della percentuale di farmaco
libero nel plasma
pH saliva
6.5
uomo
ESCREZIONE POLMONARE
(gas, vapori e liquidi volatili)
Cellule epiteliali degli alveoli ed
endotelio dei capillari
ampiamente fenestrati
(↑superficie assorbente)
Flusso ematico elevato
anestetici generali
principi attivi terpenici e fonolici degli olii essenziali
alcol etilico
ESCREZIONE MAMMARIA
Di norma i farmaci, quando somministrati a dosi normali,
passano nel latte in modica quantità, tali da non
provocare disturbi al lattante.
Con il latte possono passare: iodio, ioduri, arsenico,
mercurio, alcuni alcaloidi (nicotina, morfina, chinina…)
ecc.
pH latte = 7.1 si
concentrano farmaci a
carattere basico
pH plasma= 7.4
In genere
l’allattamento è
sconsigliato se il
farmaco ha un
rapporto di
concentrazione
latte/plasma di 1
Allattamento sconsigliato se il farmaco ha
un rapporto di concentrazione
latte/plasma>1
EFFETTI POTENZIALI SUL LATTANTE DI FARMACI PRESI
DALLA MADRE A DOSI ECCESSIVE
FARMACO
POSSIBILI EFFETTI SUL LATTANTE
ALCOOL
Vomito, ebrezza
ANFETAMINE
Tremore, insonnia
ATROPINA
Diminuzione della secrezione lattea e dell’apporto di
nutrimento, raramente midriasi, stipsi
BARBITURICI
Sonnolenza, minore energia nel poppare
EROINA
Assuefazione passiva, sintomi d’astinenza
LASSATIVI (alcaloidi
antrachinonici)
NICOTINA
Ipemotilità intestinale, feci liquide
Diminiuta secrezione lattea e dell’apporto di
nutrimento
Farmaci in allattamento
Norme generali
Evitare una terapia con farmaci, quando possibile
Usare una terapia topica quando possibile
I farmaci che sono sicuri per l'uso direttamente in un bambino in età da
allattamento sono generalmente sicuri per le madri che allattano
I farmaci che sono sicuri in gravidanza non sono sempre sicuri in madri
che allattano
Scelta dei farmaci
Scegliere farmaci con la più breve emivita e la più alta capacità di
legame con le proteine
Scegliere farmaci che sono ben studiati nei neonati
Scegliere farmaci con il più scarso assorbimento orale
Scegliere farmaci con la più bassa solubilità nei lipidi
Dosaggio dei farmaci
Somministrare i farmaci a singole dosi giornaliere appena prima del più
lungo intervallo di sonno del neonato, di solito dopo l'allattamento
Allattare il neonato prima della dose di farmaco quando sono necessarie
più dosi giornaliere.
ECREZIONE CUTANEA
Escrezione per le vie del sudore, del sebo o direttamente
Si eliminano sostanze tossiche gassose e volatili ed altre come ad es.
iodio, bromo, mercurio, arsenico.
ESCREZIONE CAPELLI
Cocaina
Oppiacei
Amfetamine
Tetraidrocannabinolo
ESCREZIONE RENALE
RENE: organo deputati alla regolazione di volume,
distribuzione e composizione dei liquidi corporei
La principale via di eliminazione dei farmaci dall’organismo è quella
tramite l’urina
Attraverso il rene passano in un minuto 650 ml di plasma (corrispondenti a
1,3 litri di sangue)
Il volume del filtrato glomerulare è pari a 120-130 ml al minuti
UNITA’ FUNZIONALE
Nefrone
Struttura dei segmenti tubulari
-bicarbonato di sodio
diuretici, ecc.; creatinina,
ANSA DI HENLE
Segmento sottile della branca discendente:
riassorbimento di acqua (per osmosi)
Segmento spesso della branca ascendente:
riassorbimento di:
cloruro di sodio (meccanismo di coco-trasporto
Na/K/2Cl)
magnesio, calcio
FILTRAZIONE
GLOMERULARE
1
•
•
•
•
•
•
Tubulo
prossimale
•
•
2
SECREZIONE NEL TUBULO PROSSIMALE
•
Ansa di
Henle
Tubulo
distale
Dotto
collettore
•
••
•
••
•
•
3
RIASSORBIMENTO NEL TUBULO DISTALE
1
FILTRAZIONE
GLOMERULARE
Arteriola
afferente
•
Arteriola
efferente
•
•
•
•
• •
•
•• •
Filtrato
glomerulare
•
••
Tubulo
prossimale
• Farmaco libero non legato a proteine
c• Farmaco legato ad albumina
I farmaci entrano nel rene
attraverso le arterie renali. Il
farmaco libero, non legato
all’albumina, passa attraverso i
pori capillari, nello spazio di
Bowman, come parte del
filtrato glomerulare. (legame
farmaco-albumina. Es
Warfarin).
La liposolubilità e il pH non
influenzano il passaggio del
farmaco nel filtrato
glomerulare
2
SECREZIONE NEL
TUBULO CONTORTO
PROSSIMALE
Plesso capillare
•
•
•
•
•
•
• •
•
Secrezione attiva dei farmaci
mediata da carrier
•
•
Il farmaco che non era passato nel filtrato glomerulare lascia i glomeruli attraverso le
arteriole efferenti, che si dividono per formare il plesso capillare che circonda il lume
del nefrone.
A differenza del filtrato glomerulare, il sistema di trasporto mediato dai carrier può
consentire di ottenere la massima secrezione dei farmaci persino in condizioni di
elevato legame alle proteine plasmatiche
Farmaci anionici
(penicillina/probenecid)
Secrezione (meccanismo attivo)
Farmaci coniugati
3
RIASSORBIMENTO
NEL TUBULO
CONTORTO
DISTALE
Plesso capillare
•
•
•
•
•
•
• •• •
• • ••
• • ••• ••
• • •
•• •
•
•
• • • ••
•
•
Riassorbimento passivo dei
farmaci
Quando il farmaco si muove verso il TCD, la sua concentrazione
aumenta e supera quella dello spazio perivascolare. La liposolubilità
del farmaco e il pH delle urine influenzano il riassorbimento del
farmaco
Composti endogeni
Attivo
(vitamine, zuccheri, aminoacidi)
Riassorbimento
Passivo
Farmaci
ESCREZIONE RENALE
1) I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni
simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende
soprattutto dal volume delle urine
2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni
superiori a quelle presenti nel plasma , quindi la loro escrezione
dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume
delle urine
3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze
polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché
soggetti a meccanismi di secrezione attiva
4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono
escreti in maniera pH dipendente
FILTRAZIONE
GLOMERULARE
20% del flusso plasmatico renale (VFG=125 ml/min)
1 I farmaci entrano nel rene attraverso le arterie renali. Il
farmaco libero, non legato all’albumina, passa attraverso i
pori capillari, nello spazio di Bowman, come parte del filtrato
glomerulare. (legame farmaco-albumina. Es Warfarin). La
liposolubilità e il pH non influenzano il passaggio del farmaco
nel filtrato glomerulare
SECREZIONE NEL TUBULO PROSSIMALE
Tubulo
prossimale
2
Ansa di
Henle
A differenza del filtrato glomerulare, il sistema di trasporto
madiato dai carrier può consentire di ottenere la massima
secrezione dei farmaci persino in condizioni di elevato legame
alle proteine plasmatiche
Tubulo
distale
Dotto
collettore
Il farmaco che non era passato nel filtrato glomerulare lascia i
glomeruli attraverso le arteriole efferenti, che si dividono per
formare il plesso capillare che circonda il lume del nefrone.
3
RIASSORBIMENTO NEL TUBULO DISTALE
Quando il farmaco si muove verso il TCD, la sua concentrazione
aumenta e supera quella dello spazio perivascolare
1
Il farmaco libero
entra nel filtrato
glomerulare
Tubulo
prossimale
Eliminazione dei farmaci da
parte del rene
2
Secrezione
attiva
Ansa di
Henle
Tubulo
distale
Dotto
collettore
3
4
Riassorbimento passivo del farmaco non ionizzato,
liposolubile, che è stato concentrato in modo tale
che la concentrazione intraluminare è maggiore di
quella nello spazio perivascolare
Farmaco ionizzato, non
liposolubile, nelle urine
FATTORI CHE MODIFICANO
L’ESCREZIONE DI UN FARMACO
FATTORI LEGATI AL FARMACO
Peso molecolare (↓
(↓ PM: filtrato nella capsula del Bowman)
Bowman)
Liposolubilità
Grado di ionizzazione
Barriere biologiche
Affinità per lo stesso trasportatore
Affinità di legame con le proteine plasmatiche (↑
(↑ legame all’albumina:
↓ eliminazione renale)
renale)
FATTORI NON LEGATI AL FARMACO
Patologie concomitanti
Età
NUMEROSI FARMACI VENGONO RIMOSSI PREVALEMENTE
PER ESCREZIONE RENALE E POSSONO CAUSARE
TOSSICITA’ IN SOGGETTI ANZIANI E IN PAZIENTI
NEFROPATICI
Escrezione di sostanze idrofile e idrofobe
GRADO DI IONIZZAIZONE
Moltissimi farmaci possono essere acidi o basi deboli.
I farmaci acidi (HA) liberano un H+ (protone) provocando la
formazione di un anione carico (A-: definita anche base coniugata)
AH
A- + H+
Anche le basi deboli (BH+) possono liberare H+; però la forma
protonata di un farmaco basico si solito è carica e la perdita di un
protone induce la formazione della base indissociata (B)
BH+
B + H+
PASSAGGIO DI UN FARMACO PRIVO DI CARICA ATTRAVERSA UNA
MEMBRANA
Solo la forma indissociata (farmaco privo di cariche) della sostanza è
liposolubile e soltanto questa può attraversare le membrane biologiche per
diffusione passiva
Acido debole
Base debole
H+
H+
HA
A-
BH+
H+
H+
HA
B
A-
Diffusione della forma non
ionizzata di un acido debole
attraverso le membrane lipidiche
BH+
B
Diffusione della forma non
ionizzata di una base debole
attraverso le membrane lipidiche
Il rapporto tra le due forme: carica e non carica è determinata dal pH nel sito di
assorbimento e dal suo grado di ionizzazione
Questa capacità, cioè il grado di ionizzazione di un composto ad un determinato pH,
è indicato dal pKa che esprime il log. Negativo della costante di dissociazione
Più è basso il pKa più forte è l’acido
REAZIONE DI IONIZZAZIONE
PER UNA BASE DEBOLE
Ka
BH+
B + H+
pKa = pH + log10
[BH+]
[B]
Il coefficiente di dissociazione o pKa è calcolato con l’equazione di
Henderson-Hasselbach
REAZIONE DI IONIZZAZIONE
PER UN ACIDO DEBOLE
Ka
[AH]
pKa
=
pH
+
log
+
10
AH
A +H
[A-]
La forma ionizzata, BH+ o A-, presenta una solubilità nei lipidi molto
bassa (idrosolubile),
La forma non ionizzata, B o AH, presenta una solubilità elevata
(liposolubile).
Man mano che aumenta il pH si
ha un intrappolamento ionico
(farmaco acido più concentrato)
Ripartizione teorica di un acido debole (aspirina) e di una base
debole (petidina) tra i compartimenti acquosi.
MODIFICANDO IL pH POSSIAMO
INFLUENZARE L’ASSORBIMENTO
ED L’ELIMINAZIONE DEL FARMACO
Influenza del pH del mezzo sulla diffusione di sostanze attraverso la barriera
cellulare rappresentata nella figura da uno schema del tubulo renale
Cellula tubulare renale
Cellula tubulare renale
urina
urina
Na+
Salicilato di sodio
CH2-CHNH2
Cl-
COOH
OH
sangue
sangue
COOOH
Salicilato di sodio
CH2-CHN+H3
CH3
CH3
Amfetamina
Amfetamina
Urina alcalina
Cl-
Urina acida
L’escrezione di acido salicilico, un metabolita dell’acido acetilsalicilico, è aumentata se il
liquido tubulare è alcalino, poiché in tal caso l’acido salicilico esiste in forma dissociata,
meno liposolubile.
L’escrezione di amfetamina, una base debole, è aumentata se le urine sono acide poiché
in tal caso essa è allo stato di sale piuttosto che di base libera liposolubile
POSSIAMO QUINDI AGIRE SULLE URINE,
ACIDIFICANDOLE O ALCALINIZZANDOLE, PER
VAFORIRE L’ELIMINAZIONE O IL RIASSORBIMENTO DI
UN FARMACO
ACIDIFICANTI DELL’URINA:
acido ascorbico
cloruro ammonio
ALCALINIZZANTI
DELL’URINA:
Inibitore dell’anidrasi carbonica
Nello stomaco
(pH acido)
FARMACO
BASICO
Scarso
assorbimento
Tassi ematici
modesti
Forte ionizzazione
Nel rene
Scarso
riassorbimento a
livello tubulare
Buona
eliminazione
Nello stomaco
(pH acido)
FARMACO
ACIDO
Buono
assorbimento
Tassi ematici
elevati
Scarsa ionizzazione
Nel rene
buono
riassorbimento a
livello tubulare
Scarsa
eliminazione
ESCREZIONE RENALE NEI
NEONATI--BAMBINI
NEONATI
Ridotta velocità di filtrazione
glomerulare e di secrezione
attiva tubulare nel neonato:
la prima matura più
rapidamente della seconda;
entrambe massimali
probabilmente verso i 2 anni
Ridotta eliminazione di diversi farmaci
escreti soprattutto per via renale
ECREZIONE RENALE NEGLI
ANZIANI
Diminuzione perfusione renale;
diminuzione velocità di
filtrazione glomerulare;
alterazioni funzionalità
tubulare
Escrezione più lenta dei farmaci e
metaboliti; aumento dell’emivita per
farmaci escreti primariamente per via
renale
La maggior parte dei farmaci viene eliminata nelle urine in
forma chimicamente immodificata oppure come metaboliti
Farmaci che colorano le urine e liquidi biologici
Vitamine: giallo
Analgesici: bruno scuro
Antidepressivi: blu, verde
Diuretici: azzurro pallido
Farmaci che colorano le feci
Analgesici: nero
Antibiotici orali: verde grigio
Sali di ferro: nero
Antiacidi (idrossido di alluminio): grigiogrigio-biancastro
Lassativi della senna: giallogiallo-verde
CLEARANCE RENALE
Volume di plasma che viene depurato dal farmaco nell’unità di tempo
CLEARANCE (ml/min) = U x V
P
U = Concentrazione del
farmaco nell’urina
V = Volume urina in 1 min.
P = Concentrazione del
farmaco nel plasma
>650ml/min sostanza che viene tutta filtrata e secreta
(meccanismo attivo tubulare) (acido p-aminoippurico;
l’escrezione renale del PAI è circa del 100%)
<130ml/min: sostanza filtrata, ma parzialmente riassorbita a
livello tubulare
=130 ml/min: sostanza filtrata, no secreta, no riassorbita
Cl = 0 farmaco non escreto, ma completamente riassorbito (glucosio)
CLEARANCE RENALE
Quantità di plasma che in un minuto viene depurata dalla sostanza
CLEARANCE (ml/min) = U x V
P
U = Concentrazione del
farmaco nell’urina
V = Volume urina in 1 min.
P = Concentrazione del
farmaco nel plasma
<1ml/min
>700ml/min (acido p-aminoippurico; l’escrezione renale del PAI
è circa del 100%) farmaco filtrato ed screto
CLEARANCE (ml/min) = U x V
P
U = Concentrazione del
farmaco nell’urina
V = Volume urina in 1 min.
P = Concentrazione del
farmaco nel plasma
Cl = 0 farmaco non escreto, ma completamente riassorbito
(glucosio)
Cl = flusso plasmatico renale (PAI)
Per filtrazione glomerulare e per secrezione attiva tutto il
plasma che attraversa i capillari, sia glomerulari che tubulari,
viene depurato
Cl = volume di plasma ultrafiltrato (inulina)
Non si lega alle proteine, non subisce riassorbimento né
secrezione
Cl < volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte riassorbito
Cl > volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte secreto
