Immunologia dei tumori
Vantaggi dell’approccio immunologico alla terapia dei
tumori:
1) efficacia,
2) Prevenzione??
3) Economicità,
4) mancanza di effetti collaterali.
La prima pubblicazione che riguarda l’efficacia di un
vaccino risale al 1798 quando Edward Jenner
descrisse un vaccino contro lo smallpox.
Questo è considerato l’inizio ufficiale dell’
Immunologia come scienza della vita. Il contributo
più importante dell’immunologia al miglioramento
della qualità della vita è stato infatti lo sviluppo di
vaccini.
Attualmente almeno 30 malattie sono prevenibili
attraverso la vaccinazione. In alcuni casi questa
malattie sono scomparse dal pianeta grazie alla
pianificazione di vaccinazioni di massa.
TSA: tumor specific antigens
derivano dalle mutazioni introdotte dall’ instabilità genomica
e rappresentano antigeni specifici di ogni tumore
Antigeni tumore associati derivano da proteine embrionali
derepresse nei tumori
Gli antigeni oncofetali sono normalmente
espressi durante l’embriogenesi
ma sono assenti o presenti ad un livello
molto basso in tessuti maturi ben differenziati.
Questi antigeni non sono immunogenici nell’ospite
da cui derivano ma sono particolarmente utili come
marcatori prognostici o diagnostici.
La loro concentrazione nel siero infatti
correla piuttosto bene con la massa e con il grado di
differenziamento del tumore e con la risposta alla
terapia. Da questo punto di vista gli antigeni più utili
sono l’antigene carcino-embrionale (CEA) e
l’alfa-feto-proteina.
CEA: Carcinoembrionic Cancer
CEA è stato scoperto negli estratti di adenocarcinoma
nel tumore del colon. Comprende un gruppo di
glicoproteine eterogenee. Normalmente presente
nei tessuti fetali ed embrionali. Può essere rilevato
nel plasma ed è elevato nei portatori di tumori
gastrointestinali ma anche della mammella o del
polmone, ed anche in processi infiammatori come la
cirrosi epatica
Alfafetoproteina
L’alfafetoproteina aumenta in 50-80% dei
pazienti con epatocarcinoma ma anche durante
Processi rigenerativi del fegato.
Effettori cellulari che mediano l’immunità
CTL: protettivi contro i tumori virali (es EBV)
NK:Natural Killer Cells capaci di distruggere
le cellule tumorali anche senza precedente
sensibilizzazione, dopo attivazione con IL-2.
Anche i macrofagi attivati contribuiscono
alla difesa contro i tumori.
Prove a favore del coinvolgimento del sistema
immunitario nella sorveglianza contro i tumori:
Topi “knocked out” per IFNγ o STAT1 sviluppano n numero maggiore di
tumori da MCA comparabile a quelli RAG-/-. L’incrocio dei due ceppi di
topi porta ad un ancora più elevato numero di tumori.
Pazienti con immunodeficienze ereditarie o acquisite e pazienti
trapiantati(virus?) hanno un più elevato rischio di sviluppare tumori.
E’ possibile isolare da pazienti linfociti specifici contro antigeni tumorali e
questo correla con una migliore prognosi.
Tumori che hanno una maggiore infiltrazione di linfociti, hanno una
prognosi migliore: es. su 186 pazienti con cancro ovarico, 103 mostravano
una elevata infiltrazione: a distanza di 5 anni il 38% erano tumor-free contro il
5% degli altri.
Nel 2003 c’erano 216 trials in corso di vaccini terapeutici. Ci sono
Prove che linfociti T specifici per i tumori sono aumentati nei pazienti,
Tuttavia gli aspetti clinici non sono altrettanto soddisfacenti.
Su 440 pazienti trattati con vaccini terapeutici, 422 avevano un
Melanoma metastatico. Di questi 323 sono stati immunizzati con
Peptidi da antigeni melanoma-specifici (Mart-1, gp100,tirosinasi,
MAGE, etc.) Di questi,15 hanno avuto cellule dendritiche pulsate
con i peptidi. Alcuni hanno ricevuto contemporaneamente citochine
Come IL-12 o GM-CSF. I peptidi sono stati dati con virus (adeno o
Vaccinia) oppure come DNA nudo.
DI tutti questi, 9 hanno avuto una risposta parziale e due sono
guariti.
Comunque in tutti i tipi di somministrazione, un effetto obiettivo era
Presente intorno al 3%.
perchè?
Oppure il tumore stesso controlla negativamente la risposta immunitaria
La risposta immunitaria può esercitare una pressione selettiva che
induce l’“escape” e la crescita del tumore
Paradoxic role of the immune system.
1) Pazienti con malattie infiammatorie croniche hanno
un’elevato rischio di sviluppare tumori: es. colite ulcerativa associa
con un rischio 10 volte più elevato di cancro del colon.
2) Infiammazione ai polmoni da fumo, asbesto o silice aumenta
il rischio di tumori
3) Infezioni croniche causate da es. Helicobacter Pylori correla con
un aumento di tumori gastrici.
In modelli murini di tumore del colon il blocco della via di NFkB
porta ad una minore incidenza di tumori di tipo epiteliale ma non ad una
riduzione della massa di quelli che crescono. Se NFkB veniva bloccato
soltanto nelle cellule di origine mieloide, venivano ridotti sia il numero
che la massa in correlazione con l’assenza di infiltrato infiammatorio.
Pazienti che utilizzano farmaci anti-COX2, sono parzialmente protetti.
E’ probabile che l’infiammazione intervenga nella fase di
“immunoediting and immunosculpturing” del tumore e nella progressione
fornendo un microambiente favorevole.
Adoptive cell therapy (ACT) è il trattamento che usa i linfociti
del paziente con attività antitumorale, espansi in vitro e reinniettati
nel paziente preferibilmente depleto dei propri linfociti per
evitare l’azione delle cellule T regolatorie.
Nel caso del melanoma si utilizzano i linfociti infiltranti il tumore
E nel caso di tumore metastatico si ha regressione nel 50% dei casi.
Modificazioni genetiche dei linfociti utilizzando retrovirus esprimenti
TCR specifici può convertire normali linfociti in linfociti attivi contro
Il tumore.
Ultime frontiere dell’immunologia dei
tumori
Anticorpi contro molecole (PD1-PDL1 o CTLA-4) presenti in cellule che controllano
negativamente la risposta immune diretta contro i tumori stanno dando
risultati molto promettenti in terapia
