18
Area Giovani
Effetti cardiotossici dell’ingestione accidentale di Minoxidil uso topico
A. Trabalzini*, E. Fante*, M.T. Spina*, C. Boccardo*, E. Baldini*
Scuola di specializzazione in Medicina d’Emergenza-Urgenza, Università di Roma “Sapienza”
*
Keywords: drug overdose-minoxydil, myocardial ischemia
Caso clinico
Una donna di 69 anni giunge presso il Pronto Soccorso del Policlinico Umberto I di Roma riferendo ingestione
impropria, da qualche ora, di 5 ml di una soluzione per uso topico di Minoxidil al 2% pari a 100 mg di principio
attivo. In anamnesi riferisce ipertensione arteriosa in terapia domiciliare con irbesartan e nebivololo cloridrato,
dislipidemia in trattamento con atorvastatina, pregresso TIA e abitudine tabagica.
All’ingresso in Pronto Soccorso la paziente lamenta dolore in sede brachiale sinistra, della durata di circa 10
minuti poi regredito spontaneamente. I parametri vitali sono nella norma; all’esame obiettivo nulla di rilevante. Un
ECG-12D mostra segni di lesione subendocardica in sede laterale.
Gli esami ematochimici iniziali mostrano solo una leucocitosi neutrofila. Si inizia quindi terapia medica con nitroderivato e acetilsalicilato di lisina per via endovenosa ed enoxaparina sodica per via sottocutanea.
Il monitoraggio elettrocardiografico delle 24 ore seguenti mostra una evoluzione delle lesioni ischemiche con
comparsa di alterazioni anche in sede inferiore (Fig. 1), con indici di miocardionecrosi nella norma. Viene quindi
eseguito un’ecocardiogramma in urgenza che evidenzia ipertrofia parietale concentrica con funzione sistolica
globale conservata (FE 55%),
disfunzione diastolica di I grado, atrio sinistro di dimensioni
lievemente aumentate. La paziente viene ricoverata in Medicina d’Urgenza, con obiettività
clinica invariata.
In seconda giornata la paziente
viene sottoposta ad esame coronarografico che non mostra
lesioni stenosanti né segni di vasospasmo a carico delle arterie
coronarie indagate (Fig. 2).
Durante la degenza vengono
effettuati esame impedenziometrico che evidenzia un aumento
del contenuto fluido toracico
(TFC 43.9 1/kOhm, v.n. 21-37
l/kOhm), e prelievo ematico per
il dosaggio del peptide natriuretico atriale di tipo B (BNP) che
mostra valori di 512 pg/ml (v.n.
0-100 pg/ml).
Figura 1. ECG a 24 ore.
In quinta giornata la paziente
viene dimessa in buon compenso emodinamico con diagnosi di “Intossicazione da Minoxidil in paziente affetta da ipertensione arteriosa e
pregresso TIA”; il valore di BNP è di 235 pg/ml, un ECG-12D di controllo registra la completa normalizzazione
delle alterazioni della fase di ripolarizzazione (Fig. 3) e all’esame impedenziometrico la normalizzazione del TFC
(31,6 1/kOhm).
Dopo una settimana la paziente si presenta in buone condizioni cliniche; l’ECG-12D mostra un ritmo sinusale a FC di 64
bpm in assenza di alterazioni della ripolarizzazione ventricolare e normalizzazione del BNP al valore di 97,7 pg/ml.
Italian Journal of Emergency Medicine - Luglio 2012
Area Giovani
19
Figura 2. Coronografia eseguita in seconda giornata.
Figura 3. ECG alla dimissione.
Discussione
Il Minoxidil è un farmaco antipertensivo, vasodilatatore arteriolare diretto, la cui azione è mediata dall’apertura
dei canali del potassio ATP-dipendenti presenti nelle cellule muscolari lisce della parete vasale.
Dal 1979 l’FDA ne approvò l’utilizzo come antipertensivo. Durante la sperimentazione emerse come effetto collaterale la comparsa di ipertricosi. Nel 1986 il Canada fu il primo Paese ad autorizzarne la commercializzazione
per la cura della calvizie1. Attualmente in commercio sono presenti due formulazioni della molecola: una per uso
topico, Minoxidil soluzione al 2% e al 5%, per il trattamento dell’alopecia androgenetica e una per uso orale,
Minoxidil 5 mg compresse, per il trattamento dell’ipertensione arteriosa refrattaria ad altre terapie, specie nei pazienti con grave insufficienza renale, vista l’elevata incidenza di effetti collaterali che possono compromettere la
stabilità emodinamica2,3. Una volta somministrato per via orale il farmaco viene rapidamente assorbito dal tratto
gastroenterico, metabolizzato a livello epatico a metabolita inattivo ed eliminato per via renale. Ha un’emivita di
3-4 ore, ma la durata degli effetti può essere di 24 ore o più.
Italian Journal of Emergency Medicine - Luglio 2012
20
Area Giovani
Gli effetti del Minoxidil sono controbilanciati dall’attivazione del sistema simpatico che comporta un incremento
della frequenza cardiaca, dell’output cardiaco e del consumo di ossigeno. L’incremento della gittata cardiaca può
avere conseguenze negative in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra e disfunzione diastolica, potendo infatti
indurre una sofferenza ischemica del miocardio. Inoltre la somministrazione di Minoxidil determina un aumento
dell’attività reninica plasmatica con conseguente ritenzione idrosalina. Per questi motivi si è soliti associare terapia
con diuretici e beta-bloccanti.
Nelle prime due settimane di trattamento è possibile osservare depressione del tratto ST e inversione dell’onda
T all’ECG. Queste alterazioni di solito si risolvono spontaneamente con la terapia a lungo termine mentre il loro
persistere può essere segno di ischemia miocardica specie in presenza di ipertrofia ventricolare sinistra3,5-7.
Anche la soluzione per uso topico può essere assorbita a livello sistemico e dare i medesimi effetti collaterali della
terapia orale per fenomeni di accumulo7.
Nel caso descritto la paziente ha ingerito accidentalmente 100 mg di Minoxidil al 2%, soluzione per uso topico
con successiva comparsa di turbe della ripolarizzazione in sede infero-laterale senza incremento degli indici di miocardionecrosi e con coronarie indenni allo studio angiografico. Alla luce del referto coronarografico, le alterazioni
elettrocardiografiche riportate dalla paziente potrebbero essere riconducibili agli effetti avversi del Minoxidil.
Nel caso clinico appena discusso, la relazione di causa-effetto tra ingestione di Minoxidil e comparsa del quadro clinico-strumentale di UA/NSTETabella 1. Algoritmo di Naranjo
MI, una volta escluse altre
possibili cause, sembra esALGORITMO DI NARANJO
SI
NO NON SO
sere altamente probabile. In
particolare, risulta altamenCi sono rapporti conclusivi su questa reazione?
1
0
0
te significativo il breve intervallo di tempo (circa 4 ore)
L’evento è comparso dopo la somministrazione del
intercorso tra l’ingestione
2
-1
0
farmaco?
accidentale della soluzione
ad uso topico e la comparLa reazione è migliorata alla sospensione del
1
0
0
sa delle alterazioni elettrofarmaco
cardiografiche, così come
La reazione è ricomparsa alla risomministrazione
il loro rapido miglioramento
2
-1
0
del farmaco?
a 24 ore, tempo di durata
degli effetti del farmaco3-6.
Ci sono cause alternative?
-1
2
0
Sebbene non sia stato possibile ottenere prove dirette
La reazione è ricomparsa dopo la
-1
1
0
(bioptiche e/o sierologisomministrazione di un placebo?
che, come il dosaggio del
Sono state rinvenute concentrazioni tossiche del
farmaco) del ruolo causale
1
0
0
farmaco nell’organismo?
del Minoxidil nell’insorgenza delle anomalie elettroLa gravità della reazione era dose-dipendente?
1
0
0
cardiografiche, a sostegno
di ciò possono essere utiIl pz aveva già presentato una reazione di questo
lizzati metodi proposti per
1
0
0
tipo ad un farmaco uguale o simile?
strutturare e standardizzare la valutazione della cauL’evento avverso era stato confermato da elementi
1
0
0
salità nel singolo paziente
oggettivi?
o su una singola segnala INTERPRETAZIONE
zione, come l‘algoritmo di
Naranjo (Tab. 1).
DUBBIA
<= 0
L’applicazione dell’algoritmo di Naranjo al nostro
POSSIBILE
1-4
caso fornisce un punteggio
PROBABILE
5-8
di 7 che corrisponde ad
una relazione causale proCERTA
>= 9
babile.
Italian Journal of Emergency Medicine - Luglio 2012
Area Giovani
21
Bibliografia
1. De Villez RL. Topical minoxidil therapy in hereditary androgenetic alopecia. Arch Dermat 1985; 121: 197-202.
2. Linas SL, Nies AS. Minoxidil. Ann Int Med 1981; 94(1): 61-65.
3. Poff SW, Rose SR. Minoxidil overdose with ECG Changes: case report and review. J Emerg Med 1992; 10(1): 5357.
4. Miller DD, Love DW. Evaluation of minoxidil. Am J Hosp Pharm 1980; 37(6): 808-814.
5. MacMillan AR, Warshawski FJ, Steinberg RA. Minoxidil overdose. Chest 1993; 103: 1290-1291.
6. Hall D, Chatocopos F, Froer KL, Rudolph W. ECG changes during long-term minoxidil therapy for severe hypertension. Arch Int Med 1979; 139(7): 790-794.
7. Satoh H, Morikawa S, Fujiwaea C et al. A case of acute myocardial infarction associated with topical use of minoxidil (RiUPR) for treatment of baldness. Jpn Hearth J 2000; 41(4): 519-523.
Commento
a cura di Sossio Serra
MD DEA Ospedale M. Bufalini AUSL Cesena
Basta uno sguardo alla lista delle sostanze potenzialmente cardiotossiche per rendersi conto di quanto siano numerose, se poi aggiungiamo anche gli xenobiotici che provocano effetti cardiovascolari indiretti (attraverso alterazioni idroelettrolitiche, metaboliche etc) l’elenco diventa sterminato e ricco di sostanze “insospettabili”. Il paziente con
intossicazione acuta andrebbe per questo considerato sempre a rischio di sviluppare gravi complicanze cardiovascolari. Non per nulla la drug-overdose compare tra le principali cause di arresto cardiaco al disotto dei 40 anni.
Nel paziente con sospetta intossicazione acuta già nella sequenza di approccio ABCD-stabilizzazione vanno individuati i segni clinici di potenziale coinvolgimento cardiaco (alterazioni del ritmo e frequenza cardiaca, ipo/ipertensione arteriosa), va avviato il monitoraggio cardiaco per il timore di complicanze tardive e registrato quanto
più precocemente possibile un ECG a 12 derivazioni alla ricerca di aritmie, modifiche del QRS, segni di ischemia
ed alterazioni del PR e QT. Un recente studio pubblicato sul Journal of Medical Toxicology ha cercato di identificare i segni elettrocardiografici predittori di eventi cardiovascolari avversi in soggetti con sospetta intossicazione
acuta. Le più comuni anormalità elettrocardiografiche associate ad eventi cardiovascolari avversi sono risultate:
battiti ectopici ventricolari, QTc lungo, QTC>500ms, QT dispersion >50ms. All’analisi secondaria con endpoint
mirato all’arresto cardiaco ed alle aritmie gravi (TV/FV), la presenza di QRS>120ms, QTc>500ms, battiti ectopici
e presenza di ogni ritmo non sinusale ha correlato fortemente con eventi cardiaci avversi.
Take home message dopo la lettura del caso clinico
Nel paziente con sospetta intossicazione acuta:
• il sospetto di coinvolgimento cardiovascolare deve essere sempre altissimo;
• segni di ipoperfusione, ipertensione arteriosa, alterazioni di ritmo e frequenza cardiaca e segni clinici di
ischemia sono le red flags da ricercare nelle fasi acute e durante il monitoraggio;
• un ECG a 12 derivazioni andrebbe acquisito precocemente.
Riferimenti bibliografici
Kent R.Olson et al Poisoning and Drug Overdose. Comprehnsive evaluation and treatment. MC GrawHill VI Ed (2012)
Sec I- 1-18.
Albertson TE, Dawson A, de Latorre F, Hoffman RS, Hollander JE, Jaeger A, Kerns WR 2nd, Martin TG, Ross MP TOXACLS: toxicologic-oriented advanced cardiac life support. Ann Emerg Med. (2001) Apr;37 (4 Suppl):S78-90.
Alex F. Manini, Lewis S. Nelson, Adam H. Skolnick, William Slater, Robert S. Hoffman Electrocardiographic Predictors
of Adverse Cardiovascular Events in Suspected Poisoning. J Med Toxicol. (2010) 6:106-115.
Italian Journal of Emergency Medicine - Luglio 2012
