Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology Anno I numero 2 - luglio 2009 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali Home page | Archivio telematico | Norme editoriali | Stampa l'articolo Feed Rss 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Motore ricerca Cerca ◀ Indietro pagina 13 Avanti ► Spettro oculo-auricolo-vertebrale: quattro casi clinici a confronto Maria Concetta Cutrupi, Vanessa Raffa, Giovanna Elisa Calabrò, Antonella Talenti, Donatella Comito, Andreea Deak, Piera Vicchio, Italia Loddo, Silvana Briuglia Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC di Genetica e Immunologia Pediatrica, Università di Messina Abstract Oculo-auriculo-vertebral spectrum (OAVS) (OMIM164210) or Goldenhar syndrome is a phenotypically heterogeneous disorder, characterized by anomalies of the ear (mostly microtia), hemifacial microsomia, and defects of the vertebral column. Associated clinical findings include anomalies of the eye, cardiac, brain, developmental delay and renal. We have evaluated the clinical data of four unrelated patients with Goldenhar syndrome. We described a patient with hemifacial microsomia with radial defects (OMIM 141400). This condition may be part of oculoauriculovertebral spectrum (OAVS). La Sindrome di Goldenhar (SdG) anche detta Displasia Oculo-auricolo-vertebrale (OAV), sindrome facioauricolovertebrale (FOAV), spettro oculoauricolovertebrale (OAVS), microsomia emifacciale o sindrome del primo e secondo arco branchiale prende il nome da colui che la descrisse per la prima volta nel 1952, il Prof. M. Goldenhar. E’ una condizione plurimalformativa con fenotipo altamente variabile, caratterizzata dalla presenza di ipoplasia mandibolare, microsomia emifacciale, difetti della regione auricolare, anomalie oculari, alterazioni della colonna vertebrale. Possono associarsi inoltre anomalie cardiache, del sistema nervoso, del cavo orale, anomalie dell’apparato respiratorio, anomalie genito-urinarie (Vendramini-Pittoli S, et al., 2009). La presenza di anomalie auricolari è considerata necessaria per la diagnosi. Nella maggior parte dei casi la malattia è sporadica ma in letteratura sono stati descritti casi familiari con modalità di trasmissione autosomica dominante (Regenbogen L. et al., 1982) e autosomica recessiva (Kirke, 1970). Rare sono anche le segnalazioni di associazione tra sindrome di Goldenhar e anomalie dei cromosomi (Greenberg F. et al., 1988; Kobrynski, Let al., 1993; Josifova, D. J. et al., 2004), per cui è indicato eseguire l’esame del cariotipo nei soggetti affetti. Le basi molecolari di questa condizione sono sconosciute. Kelberman dopo studi di linkage su una famiglia delineò la regione 14q22.3 come possibile candidata. L'incidenza della sindrome è approssimativamente di 1:10000 nati vivi (1:5600 a 1:25000) ed interessa più spesso l’emifaccia dx (dx/sx=3/2) ed il sesso maschile (m/f=3/2). L’asimmetria del viso è conseguente spesso ad asimmetria della mandibola e frequente sottosviluppo dei tessuti della guancia. Altre strutture che possono essere coinvolte sono l'osso temporale, malare e mascellare, anomalia del condilo e conseguenti problemi dentali. Le anomalie auricolari sono prevalentemente unilaterali e coinvolgono le strutture dell'orecchio esterno, medio e/o interno e giustificano la presenza di sordità di tipo trasmissivo (più frequentemente) e/o neurosensoriale. Il padiglione auricolare è spesso piccolo e malformato o completamente assente (microtia/anotia) ; frequente è la presenza di appendici preauricolari cutaneocartilaginee, che si presentano lungo una linea che unisce l'orecchio all'angolo della bocca. Le alterazioni oculari riscontrate in circa il 50% dei casi sono: coloboma della palpebra che interessa per lo più la palpebra superiore nella porzione mediale, le cisti dermoidi monolaterali o bilaterali che interessano per lo più il canto esterno del bulbo. Tali cisti possono interessare oltre la porzione sclero-congiuntivale anche la cornea propriamente detta determinando in alcuni casi un astigmatismo secondario con conseguente diminuzione della vista. Il microftalmo in genere non è di grave entità. Possono essere presenti vizi di refrazione (astigmatismo) e disturbi della motilità oculare. La sindrome di Duane è una forma di strabismo che può associarsi alla sindrome di Goldenhar. Ne esistono forme diverse; la più comune è caratterizzata dall’impossibilità a girare l’occhio verso l’esterno. Il bambino può tenere, in alcuni casi, la testa storta o piegata sulla spalla per guardare nel campo d’azione del muscolo non funzionante. Le alterazioni scheletriche coinvolgono principalmente le vertebre (vertebre fuse, a farfalla, ipoplasiche, emivertebre, occipitalizzazione dell’atlante, spina bifida, scoliosi), in particolare a livello cervicale. Possono essere presenti difetti strutturali delle ossa del cranio, delle coste, degli arti superiori (in particolare anomalie di radio e pollice) e inferiori (piede torto). L'accrescimento in altezza risulta solitamente nella norma. Le alterazioni del cavo orale sono rappresentate da schisi del palato e del labbro. Possono essere presenti palato ogivale, fistole tracheo-esofagee, atresia esofagea, malformazioni strutturali e funzionali di faringe e laringe che possono contribuire ad incrementare il rischio di ostruzione delle vie aeree, di menomazione della comunicazione e/o causare una grave apnea ostruttiva del sonno. Lo sviluppo psicomotorio dei soggetti affetti è per lo più nella norma, anche se è segnalata la presenza di ritardo nell'acquisizione delle principali tappe dello sviluppo nel 5-15% dei pazienti. Le anomalie cerebrali sono: ipoplasia del ponte encefalico, agenesia del corpo calloso, idrocefalo, microcefalo, encefalocele. Le anomalie cardiache son presenti nel 5-58% dei pazienti (Digilio M. C, et al., 2008). Le più comuni sono il difetto del setto interventricolare o interatriale, difetti troncoconali, tetralogia di Fallot. Le anomalie renali e genito-urinarie sono l’agenesia, l’ipoplasia o l’ectopia del rene mono e bilaterale, l’ectopia del testicolo e il criptorchidismo. Sono stati segnalati rari i casi di aplasia o ipoplasia polmonare. La componente ereditaria di questa condizione non è chiara. Sembra che l’origine risieda in una sofferenza vascolare del mesoderma cefalico per una anomalia dell’arteria stapedia che si verifica approssimativamente verso la 30a-45a giornata di gestazione (Gorlin R.J. et al., 1963), con conseguente alterazione dello sviluppo del primo e secondo arco branchiale. Un elemento che rafforza questa teoria è la discordanza negli studi sui gemelli monozigotici (Ryan, C. A et al., 1988; Leonardo Lima Verona, et al., 2006). E' stato ipotizzato il coinvolgimento di diversi fattori nello sviluppo della sindrome: assunzione di alcuni farmaci (cocaina, talidomide, acido retinico, tamoxifene), fattori ambientali (insetticidi, erbicidi) e diabete materno (Wang et al., 2002). Su base empirica è noto che la maggior parte di questi difetti sono sporadici e comportano un rischio di ricorrenza fra i consanguinei di primo grado di circa il 2%. E’ noto tuttavia che esistono forme assolutamente rare a trasmissione mendeliana autosomica dominante con rischio di ricorrenza del 50% indipendentemente dal sesso dei figli. Non esistono indagini genetiche prenatali. Di valore orientativo è l’indagine ecografia da eseguire nel secondo trimestre mirata alla visualizzazione dell’asimmetria facciale, delle anomalie auricolari, delle anomalie vertebrali. Casi clinici Abbiamo selezionato quattro casi giunti in consulenza genetica presso l’ambulatorio di Genetica Clinica della U.O.C. di Genetica ed Immunologia Pediatrica. I pazienti erano tre femmine ed un maschio. La valutazione clinica includeva l’anamnesi familiare, gravidica, patologica, l’esame fenotipico, la valutazione audiologica, oculistica, l’esecuzione di esame ecocardiografico e dell’ecografia addominale, il radiogramma del rachide ed esame del cariotipo. Di seguito riportiamo i singoli casi clinici. Primo caso clinico Descriviamo il caso clinico di una bambina di 20 mesi nata da genitori non consanguinei da gravidanza gemellare fisiologica condotta fino alla 35a settimana ed esitata in TC per posizione trasversale. Anamnesi familiare non contributiva. Peso neonatale gr.1690 (appropriata per l'EG), I.A = 8-9. Alla nascita diagnosi di DIV muscolare medio-apicale restrittivo e cheilognatoschisi sinistra (Foto 1) con palato e ugola integri. A tre mesi di vita si obiettivava la presenza di lieve stenosi polmonare e valvola polmonare lievemente displasica. Per la cheilognatoschisi è stata sottoposta ad intervento chirurgico all’età di 6 mesi. A 11 mesi frattura post-traumatica della clavicola dx. All’età di 16 mesi ulcera corneale OS da infezione erpetica con leucoma. L’esame fenotipico mostrava: peso kg 8470 (<3°), lunghezza 76, 5 cm (10°), CC cm 46, 2 (25°), DII cm 3, 2 (+2DS°), DIE cm 8, 5 (+2DS), orecchio cm 4 (-2DS°), mano 9 cm (10) dito medio 3, 5 cm (10°), piede 12 dx, (10°), piede sx11, 5 cm (3°), DIM 11, 5 cm (50-75°), arti superiori 23 cm, arti inferiori 38 cm, simmetrici. Asimmetria facciale, ipertelorismo, orecchie a basso impianto, appendice auricolare orecchio destro (foto 2), appendice preauricolare orecchio sx (foto 3), ipoplasia mandibolare ed esiti di intervento di cheilognatoschisi, accentuazione della fossetta pilonodale, sindattilia cutanea II°-III° dito dei piedi. Il cariotipo è risultato nella norma, l’esame della soglia uditiva documentava ipoacusia trasmissiva di grado medio-grave destra e medio a sinistra. Per la presenza di tale quadro clinico si diagnosticava la sindrome di Goldenhar. Foto 1, 2, 3 Secondo caso clinico M. A. di 8 anni è una bambina nata da genitori non consanguinei. Anamnesi familiare negativa. La gravidanza era decorsa fisiologicamente ed era esitata a termine in parto elettivo per età attempata della madre (40 anni). Peso neonatale Kg 2, 800. Lunghezza cm 51. Non sofferenza perinatale, allattamento materno. La bambina presentava ritardo dello sviluppo psicomotorio: controllo del capo a 5 mesi, deambulazione autonoma a 18 mesi e prime paroline ad 1 anno e ?. Il linguaggio non era strutturato ed erano presenti comportamenti stereotipati (dondolamento, apertura e chiusura del tappo della bottiglia). Era stata documentata un’ipoacusia trasmissiva destra di grado medio. Riferiti episodi di enuresi diurna e notturna. All’esame fenotipico presentava Peso Kg 34, 5 (P 97°) Altezza cm 130 (P75°) CC 50 cm Asimmetria facciale. La facies era ipotonica. Era presente strabismo, radice del naso slargata e piatta, zigomi piatti, labbra carnose, atresia auris congenita dx ed appendice nell’emilato faciale dx, (foto 4) clinodattilia del V° dito delle mani. La TC spirale dell’orecchio destro mostrava atresia ossea del condotto uditivo esterno di destra con fusione del manico del martello. La RM encefalo documentava una discreta ventricolomegalia sia sovra che sottotentoriale. Esami eseguiti e risultati nella norma:ecocardiogramma, RX torace EEG, Cariotipo: 46xx. Il quadro clinico risultava essere compatibile con la diagnosi di sindrome di Goldenhar. Foto 4, 5 Terzo caso clinico F. C. di 16 anni secondogenita, nata al settimo mese da gravidanza gemellare da parto eutocico Peso kg 1200. Anamnesi familiare negativa. Distress respiratorio in incubatrice per 3 mesi. Il fenotipo è caratterizzato da asimmetria facciale sinistra, ipoplasia del padiglione auricolare omolaterale (Foto 5) alla regione ed ipoacusia sx lieve di tipo trasmissivo. Dall’età di 9 anni la paziente è stata sottoposta a 21 interventi di chirurgia plastica correttiva. Nel sospetto di sindrome di Goldenhar la paziente veniva sottoposta ad i seguenti esami: RX rachide che documentava la parziale fusione dei corpi vertebrali C2-C3, ecocardiogramma, valutazione oculistica, ecografia addominale, cariotipo nella norma. La presenza contemporanea del difetto auricolare e vertebrale confermava la diagnosi di sindrome di Goldenhar. Quarto caso clinico Descriviamo il caso clinico di MG di 17 anni, secondogenito di genitori non consanguinei nato da gravidanza fisiologica a termine in parto spontaneo. Anamnesi familiare positiva per diabete di tipo II (madre). Pianto valido. Peso 3, 150. Il ragazzo presentava un quadro clinico caratterizzato da marcata asimmetria corporea con iposviluppo del lato destro, idrocefalo triventricolare, deformazione della porzione posteriore del cranio con sopraelevazione della regione occipitale, ipogenesia della squama temporale destra e agenesia della mastoide. Era presente ritardo mentale grave ed epilessia in trattamento. Le anomalie auricolari erano l’ipoplasia dell’orecchio esterno e medio destro (foto 6) e la sordità trasmissiva destra. Presentava marcato dismorfismo scheletrico a carico del rachide in corrispondenza del passaggio cervico-dorsale. L’RX del rachide e dell’arto superiore evidenziava la presenza di emispondilo dei metameri dorsali prossimali con scoliosi destra concava, ipoplasia delle falangi e del metacarpo del I° raggio della mano destra e dello scafoide carpale (foto 7). L’ecografia addominale documentava l’agenesia del rene destro. All’esame fenotipico: peso 48 Kg, altezza cm 148, CC cm 54, 5. Asimmetria facciale e corporea, angioma in sede nucale, sinofria, sopracciglia folte, impianto basso dei capelli posteriormente, ptosi palpebrale sx, naso lungo con punta larga e bulbosa, filtro corto, carie dentarie, ipoplasia orecchio destro che presentava un impianto basso con padiglione ripiegato, orecchio sinistro a basso impianto, collo basso, pterigio colli, ipoplasia del I° raggio della mano dx, scoliosi grave, alluce valgo bilaterale. Abbiamo eseguito cariotipo e analisi genetica aCGH per evidenziare eventuali alterazioni genomiche risultati negativi. L’ecocardiogramma era nella norma. Il quadro clinico era indicativo di sindrome che rientra nello spettro oculo-auricolo-vertebrale con difetti radiali (OMIM 141400). Foto 6, 7 Sindrome di Goldenhar - vedi tabella I quattro casi presentati rispecchiano le principali caratteristiche fenotipiche propria di questa sindrome. In nessun caso era presente ricorrenza familiare e consanguineità. L’esame del cariotipo è risultato nella norma. Due casi (il primo e secondo) sono sorelle di gemelle monozigotiche sane. L’anamnesi gravidica non rilevava l’esposizione ad agenti teratogeni. Un caso clinico era positivo per diabete materno. In relazione alle anomalie facciali, l’unilateralità è riscontrata in tre pazienti. Il paziente che presentava coinvolgimento bilaterale presentava sordità trasmissiva bilaterale e appendici preauricolari bilaterali La sordità era in tutti i casi di tipo trasmissivo. Nessuno dei pazienti presentava anomalie oculari. Una paziente presentava difetto interventricolare. Il quarto caso rientra in una variante inserita nello spettro oculo-auricolo-vertebrale, quella con difetti radiali (OMIM 141400). Finora sono stati descritti in letteratura circa 40 casi (Vendramini S. et al., 2007) Non esistono differenze tra le anomalie craniofacciali presenti nei soggetti con OAVS senza difetti radiali rispetto a quelle con difetti radiali. Le più comuni alterazioni scheletriche sono l’ipoplasia del pollice o ipoplasia-agenesia del radio; meno frequentemente si osserva agenesia del pollice, polidattilia preassiale e pollice trifalangico. Il nostro paziente presentava ipoplasia del pollice. I pazienti affetti da sindrome di Goldenhar richiedono competenze pluridisciplinari e strategie terapeutiche e assistenziali molto complesse, sia per il coinvolgimento di diversi settori corporei (oculistico, motorio, neurologico, uditivo, cardiologico, ) che per la notevole eterogeneità fenotipica con cui la stessa sindrome si manifesta tra i diversi soggetti affetti. In linea generale, la strategia assistenziale comprende una accurata valutazione otorinolaringoiatrica e uditiva, una visita oculistica, una visita ortopedica comprensiva di un esame radiologico della colonna vertebrale, uno studio accurato della possibilità di trattamento delle alterazioni craniofacciali da parte di un chirurgo plastico, un eventuale intervento di tipo ortodontico, una analisi dello sviluppo psicointellettivo, ed altre indagini, da programmare nei singoli casi, in presenza di sospetto di malformazioni a carico di organi interni. Bibliografia 1. Digilio M. Cristina, Calzolari Flaminia, Capolino Rossella, Toscano Alessandra, Sarkozy, Anna, de ZorziAndrea Dallapiccola Bruno, Marino Bruno Congenital Heart Defects in Patients With Oculo–Auriculo–Vertebral Spectrum (Goldenhar Syndrome) American Journal of Medical Genetics Part A 146A:1815–1819 (2008) 2. Gorlin R.J, Jue K.L., Jacobson U., Goldschmidt E., Oculoauriculovertebral dysplasia, J. Pediatr. 63 (1963) 991–999. 3. 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Home page 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 ◀ Indietro pagina 13 Avanti ► Scarica l'articolo: "Spettro oculo-auricolo-vertebrale: quattro casi clinici a confronto" - 13.pdf Sommario completo per navigare nelle 20 pagine Direttore scientifico Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009 Carmelo Salpietro - Direttore responsabile Giuseppe Micali - Segreteria redazione Basilia Piraino - Piera Vicchio Direzione-Redazione: UOC Genetica e Immunologia Pediatrica - AOU Policlicnico Messina