Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno I numero 2 - luglio 2009 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
Home page | Archivio telematico | Norme editoriali | Stampa l'articolo
Feed Rss
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Motore ricerca
Cerca
◀ Indietro pagina 13 Avanti ►
Spettro oculo-auricolo-vertebrale: quattro casi clinici a confronto
Maria Concetta Cutrupi, Vanessa Raffa, Giovanna Elisa Calabrò, Antonella Talenti, Donatella Comito, Andreea Deak, Piera Vicchio, Italia Loddo, Silvana
Briuglia
Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC di Genetica e Immunologia Pediatrica, Università di Messina
Abstract
Oculo-auriculo-vertebral spectrum (OAVS) (OMIM164210) or Goldenhar
syndrome is a phenotypically heterogeneous disorder, characterized by
anomalies of the ear (mostly microtia), hemifacial microsomia, and defects of
the vertebral column. Associated clinical findings include anomalies of the
eye, cardiac, brain, developmental delay and renal. We have evaluated the
clinical data of four unrelated patients with Goldenhar syndrome.
We described a patient with hemifacial microsomia with radial defects (OMIM
141400).
This condition may be part of oculoauriculovertebral spectrum (OAVS).
La Sindrome di Goldenhar (SdG) anche detta Displasia Oculo-auricolo-vertebrale
(OAV), sindrome facioauricolovertebrale (FOAV), spettro oculoauricolovertebrale
(OAVS), microsomia emifacciale o sindrome del primo e secondo arco branchiale
prende il nome da colui che la descrisse per la prima volta nel 1952, il Prof. M.
Goldenhar. E’ una condizione plurimalformativa con fenotipo altamente variabile,
caratterizzata dalla presenza di ipoplasia mandibolare, microsomia emifacciale,
difetti della regione auricolare, anomalie oculari, alterazioni della colonna vertebrale.
Possono associarsi inoltre anomalie cardiache, del sistema nervoso, del cavo orale,
anomalie dell’apparato respiratorio, anomalie genito-urinarie (Vendramini-Pittoli S, et
al., 2009).
La presenza di anomalie auricolari è considerata necessaria per la diagnosi.
Nella maggior parte dei casi la malattia è sporadica ma in letteratura sono stati
descritti casi familiari con modalità di trasmissione autosomica dominante
(Regenbogen L. et al., 1982) e autosomica recessiva (Kirke, 1970).
Rare sono anche le segnalazioni di associazione tra sindrome di Goldenhar e
anomalie dei cromosomi (Greenberg F. et al., 1988; Kobrynski, Let al., 1993;
Josifova, D. J. et al., 2004), per cui è indicato eseguire l’esame del cariotipo nei
soggetti affetti.
Le basi molecolari di questa condizione sono sconosciute. Kelberman dopo studi di
linkage su una famiglia delineò la regione 14q22.3 come possibile candidata.
L'incidenza della sindrome è approssimativamente di 1:10000 nati vivi (1:5600 a
1:25000) ed interessa più spesso l’emifaccia dx (dx/sx=3/2) ed il sesso maschile
(m/f=3/2).
L’asimmetria del viso è conseguente spesso ad asimmetria della mandibola e
frequente sottosviluppo dei tessuti della guancia.
Altre strutture che possono essere coinvolte sono l'osso temporale, malare e
mascellare, anomalia del condilo e conseguenti problemi dentali.
Le anomalie auricolari sono prevalentemente unilaterali e coinvolgono le strutture
dell'orecchio esterno, medio e/o interno e giustificano la presenza di sordità di tipo
trasmissivo (più frequentemente) e/o neurosensoriale.
Il padiglione auricolare è spesso piccolo e malformato o completamente assente
(microtia/anotia) ; frequente è la presenza di appendici preauricolari cutaneocartilaginee, che si presentano lungo una linea che unisce l'orecchio all'angolo della
bocca.
Le alterazioni oculari riscontrate in circa il 50% dei casi sono: coloboma della
palpebra che interessa per lo più la palpebra superiore nella porzione mediale, le
cisti dermoidi monolaterali o bilaterali che interessano per lo più il canto esterno del
bulbo.
Tali cisti possono interessare oltre la porzione sclero-congiuntivale anche la cornea
propriamente detta determinando in alcuni casi un astigmatismo secondario con
conseguente diminuzione della vista. Il microftalmo in genere non è di grave entità.
Possono essere presenti vizi di refrazione (astigmatismo) e disturbi della motilità
oculare.
La sindrome di Duane è una forma di strabismo che può associarsi alla sindrome di
Goldenhar. Ne esistono forme diverse; la più comune è caratterizzata
dall’impossibilità a girare l’occhio verso l’esterno. Il bambino può tenere, in alcuni
casi, la testa storta o piegata sulla spalla per guardare nel campo d’azione del
muscolo non funzionante.
Le alterazioni scheletriche coinvolgono principalmente le vertebre (vertebre fuse, a
farfalla, ipoplasiche, emivertebre, occipitalizzazione dell’atlante, spina bifida,
scoliosi), in particolare a livello cervicale. Possono essere presenti difetti strutturali
delle ossa del cranio, delle coste, degli arti superiori (in particolare anomalie di radio
e pollice) e inferiori (piede torto). L'accrescimento in altezza risulta solitamente nella
norma.
Le alterazioni del cavo orale sono rappresentate da schisi del palato e del labbro.
Possono essere presenti palato ogivale, fistole tracheo-esofagee, atresia esofagea,
malformazioni strutturali e funzionali di faringe e laringe che possono contribuire ad
incrementare il rischio di ostruzione delle vie aeree, di menomazione della
comunicazione e/o causare una grave apnea ostruttiva del sonno. Lo sviluppo psicomotorio dei soggetti affetti è per lo più nella norma, anche se è segnalata la
presenza di ritardo nell'acquisizione delle principali tappe dello sviluppo nel 5-15%
dei pazienti.
Le anomalie cerebrali sono: ipoplasia del ponte encefalico, agenesia del corpo
calloso, idrocefalo, microcefalo, encefalocele.
Le anomalie cardiache son presenti nel 5-58% dei pazienti (Digilio M. C, et al.,
2008). Le più comuni sono il difetto del setto interventricolare o interatriale, difetti
troncoconali, tetralogia di Fallot. Le anomalie renali e genito-urinarie sono
l’agenesia, l’ipoplasia o l’ectopia del rene mono e bilaterale, l’ectopia del testicolo e il
criptorchidismo. Sono stati segnalati rari i casi di aplasia o ipoplasia polmonare.
La componente ereditaria di questa condizione non è chiara. Sembra che l’origine
risieda in una sofferenza vascolare del mesoderma cefalico per una anomalia
dell’arteria stapedia che si verifica approssimativamente verso la 30a-45a giornata di
gestazione (Gorlin R.J. et al., 1963), con conseguente alterazione dello sviluppo del
primo e secondo arco branchiale. Un elemento che rafforza questa teoria è la
discordanza negli studi sui gemelli monozigotici (Ryan, C. A et al., 1988; Leonardo
Lima Verona, et al., 2006).
E' stato ipotizzato il coinvolgimento di diversi fattori nello sviluppo della sindrome:
assunzione di alcuni farmaci (cocaina, talidomide, acido retinico, tamoxifene), fattori
ambientali (insetticidi, erbicidi) e diabete materno (Wang et al., 2002).
Su base empirica è noto che la maggior parte di questi difetti sono sporadici e
comportano un rischio di ricorrenza fra i consanguinei di primo grado di circa il 2%.
E’ noto tuttavia che esistono forme assolutamente rare a trasmissione mendeliana
autosomica dominante con rischio di ricorrenza del 50% indipendentemente dal
sesso dei figli. Non esistono indagini genetiche prenatali. Di valore orientativo è
l’indagine ecografia da eseguire nel secondo trimestre mirata alla visualizzazione
dell’asimmetria facciale, delle anomalie auricolari, delle anomalie vertebrali.
Casi clinici
Abbiamo selezionato quattro casi giunti in consulenza genetica presso l’ambulatorio
di Genetica Clinica della U.O.C. di Genetica ed Immunologia Pediatrica. I pazienti
erano tre femmine ed un maschio. La valutazione clinica includeva l’anamnesi
familiare, gravidica, patologica, l’esame fenotipico, la valutazione audiologica,
oculistica, l’esecuzione di esame ecocardiografico e dell’ecografia addominale, il
radiogramma del rachide ed esame del cariotipo. Di seguito riportiamo i singoli casi
clinici.
Primo caso clinico
Descriviamo il caso clinico di una bambina di 20 mesi nata da genitori non
consanguinei da gravidanza gemellare fisiologica condotta fino alla 35a settimana ed
esitata in TC per posizione trasversale. Anamnesi familiare non contributiva. Peso
neonatale gr.1690 (appropriata per l'EG), I.A = 8-9. Alla nascita diagnosi di DIV
muscolare medio-apicale restrittivo e cheilognatoschisi sinistra (Foto 1) con palato e
ugola integri.
A tre mesi di vita si obiettivava la presenza di lieve stenosi polmonare e valvola
polmonare lievemente displasica. Per la cheilognatoschisi è stata sottoposta ad
intervento chirurgico all’età di 6 mesi. A 11 mesi frattura post-traumatica della
clavicola dx. All’età di 16 mesi ulcera corneale OS da infezione erpetica con
leucoma.
L’esame fenotipico mostrava: peso kg 8470 (<3°), lunghezza 76, 5 cm (10°), CC cm
46, 2 (25°), DII cm 3, 2 (+2DS°), DIE cm 8, 5 (+2DS), orecchio cm 4 (-2DS°), mano 9
cm (10) dito medio 3, 5 cm (10°), piede 12 dx, (10°), piede sx11, 5 cm (3°), DIM 11, 5
cm (50-75°), arti superiori 23 cm, arti inferiori 38 cm, simmetrici. Asimmetria facciale,
ipertelorismo, orecchie a basso impianto, appendice auricolare orecchio destro (foto
2), appendice preauricolare orecchio sx (foto 3), ipoplasia mandibolare ed esiti di
intervento di cheilognatoschisi, accentuazione della fossetta pilonodale, sindattilia
cutanea II°-III° dito dei piedi. Il cariotipo è risultato nella norma, l’esame della soglia
uditiva documentava ipoacusia trasmissiva di grado medio-grave destra e medio a
sinistra.
Per la presenza di tale quadro clinico si diagnosticava la sindrome di Goldenhar.
Foto 1, 2, 3
Secondo caso clinico
M. A. di 8 anni è una bambina nata da genitori non consanguinei. Anamnesi
familiare negativa. La gravidanza era decorsa fisiologicamente ed era esitata a
termine in parto elettivo per età attempata della madre (40 anni).
Peso neonatale Kg 2, 800. Lunghezza cm 51. Non sofferenza perinatale,
allattamento materno.
La bambina presentava ritardo dello sviluppo psicomotorio: controllo del capo a 5
mesi, deambulazione autonoma a 18 mesi e prime paroline ad 1 anno e ?.
Il linguaggio non era strutturato ed erano presenti comportamenti stereotipati
(dondolamento, apertura e chiusura del tappo della bottiglia).
Era stata documentata un’ipoacusia trasmissiva destra di grado medio. Riferiti
episodi di enuresi diurna e notturna.
All’esame fenotipico presentava Peso Kg 34, 5 (P 97°) Altezza cm 130 (P75°) CC 50
cm Asimmetria facciale. La facies era ipotonica. Era presente strabismo, radice del
naso slargata e piatta, zigomi piatti, labbra carnose, atresia auris congenita dx ed
appendice nell’emilato faciale dx, (foto 4) clinodattilia del V° dito delle mani.
La TC spirale dell’orecchio destro mostrava atresia ossea del condotto uditivo
esterno di destra con fusione del manico del martello.
La RM encefalo documentava una discreta ventricolomegalia sia sovra che
sottotentoriale.
Esami eseguiti e risultati nella norma:ecocardiogramma, RX torace EEG, Cariotipo:
46xx.
Il quadro clinico risultava essere compatibile con la diagnosi di sindrome di
Goldenhar.
Foto 4, 5
Terzo caso clinico
F. C. di 16 anni secondogenita, nata al settimo mese da gravidanza gemellare da
parto eutocico Peso kg 1200. Anamnesi familiare negativa. Distress respiratorio in
incubatrice per 3 mesi. Il fenotipo è caratterizzato da asimmetria facciale sinistra,
ipoplasia del padiglione auricolare omolaterale (Foto 5) alla regione ed ipoacusia sx
lieve di tipo trasmissivo. Dall’età di 9 anni la paziente è stata sottoposta a 21
interventi di chirurgia plastica correttiva.
Nel sospetto di sindrome di Goldenhar la paziente veniva sottoposta ad i seguenti
esami: RX rachide che documentava la parziale fusione dei corpi vertebrali C2-C3,
ecocardiogramma, valutazione oculistica, ecografia addominale, cariotipo nella
norma. La presenza contemporanea del difetto auricolare e vertebrale confermava la
diagnosi di sindrome di Goldenhar.
Quarto caso clinico
Descriviamo il caso clinico di MG di 17 anni, secondogenito di genitori non
consanguinei nato da gravidanza fisiologica a termine in parto spontaneo. Anamnesi
familiare positiva per diabete di tipo II (madre). Pianto valido. Peso 3, 150.
Il ragazzo presentava un quadro clinico caratterizzato da marcata asimmetria
corporea con iposviluppo del lato destro, idrocefalo triventricolare, deformazione
della porzione posteriore del cranio con sopraelevazione della regione occipitale,
ipogenesia della squama temporale destra e agenesia della mastoide. Era presente
ritardo mentale grave ed epilessia in trattamento. Le anomalie auricolari erano
l’ipoplasia dell’orecchio esterno e medio destro (foto 6) e la sordità trasmissiva
destra. Presentava marcato dismorfismo scheletrico a carico del rachide in
corrispondenza del passaggio cervico-dorsale. L’RX del rachide e dell’arto superiore
evidenziava la presenza di emispondilo dei metameri dorsali prossimali con scoliosi
destra concava, ipoplasia delle falangi e del metacarpo del I° raggio della mano
destra e dello scafoide carpale (foto 7). L’ecografia addominale documentava
l’agenesia del rene destro. All’esame fenotipico: peso 48 Kg, altezza cm 148, CC cm
54, 5. Asimmetria facciale e corporea, angioma in sede nucale, sinofria, sopracciglia
folte, impianto basso dei capelli posteriormente, ptosi palpebrale sx, naso lungo con
punta larga e bulbosa, filtro corto, carie dentarie, ipoplasia orecchio destro che
presentava un impianto basso con padiglione ripiegato, orecchio sinistro a basso
impianto, collo basso, pterigio colli, ipoplasia del I° raggio della mano dx, scoliosi
grave, alluce valgo bilaterale. Abbiamo eseguito cariotipo e analisi genetica aCGH
per evidenziare eventuali alterazioni genomiche risultati negativi. L’ecocardiogramma
era nella norma. Il quadro clinico era indicativo di sindrome che rientra nello spettro
oculo-auricolo-vertebrale con difetti radiali (OMIM 141400).
Foto 6, 7
Sindrome di Goldenhar - vedi tabella
I quattro casi presentati rispecchiano le principali caratteristiche fenotipiche propria
di questa sindrome. In nessun caso era presente ricorrenza familiare e
consanguineità. L’esame del cariotipo è risultato nella norma. Due casi (il primo e
secondo) sono sorelle di gemelle monozigotiche sane. L’anamnesi gravidica non
rilevava l’esposizione ad agenti teratogeni. Un caso clinico era positivo per diabete
materno. In relazione alle anomalie facciali, l’unilateralità è riscontrata in tre pazienti.
Il paziente che presentava coinvolgimento bilaterale presentava sordità trasmissiva
bilaterale e appendici preauricolari bilaterali La sordità era in tutti i casi di tipo
trasmissivo. Nessuno dei pazienti presentava anomalie oculari. Una paziente
presentava difetto interventricolare. Il quarto caso rientra in una variante inserita
nello spettro oculo-auricolo-vertebrale, quella con difetti radiali (OMIM 141400).
Finora sono stati descritti in letteratura circa 40 casi (Vendramini S. et al., 2007) Non
esistono differenze tra le anomalie craniofacciali presenti nei soggetti con OAVS
senza difetti radiali rispetto a quelle con difetti radiali. Le più comuni alterazioni
scheletriche sono l’ipoplasia del pollice o ipoplasia-agenesia del radio; meno
frequentemente si osserva agenesia del pollice, polidattilia preassiale e pollice
trifalangico. Il nostro paziente presentava ipoplasia del pollice. I pazienti affetti da
sindrome di Goldenhar richiedono competenze pluridisciplinari e strategie
terapeutiche e assistenziali molto complesse, sia per il coinvolgimento di diversi
settori corporei (oculistico, motorio, neurologico, uditivo, cardiologico, ) che per la
notevole eterogeneità fenotipica con cui la stessa sindrome si manifesta tra i diversi
soggetti affetti. In linea generale, la strategia assistenziale comprende una accurata
valutazione otorinolaringoiatrica e uditiva, una visita oculistica, una visita ortopedica
comprensiva di un esame radiologico della colonna vertebrale, uno studio accurato
della possibilità di trattamento delle alterazioni craniofacciali da parte di un chirurgo
plastico, un eventuale intervento di tipo ortodontico, una analisi dello sviluppo psicointellettivo, ed altre indagini, da programmare nei singoli casi, in presenza di
sospetto di malformazioni a carico di organi interni.
Bibliografia
1. Digilio M. Cristina, Calzolari Flaminia, Capolino Rossella, Toscano Alessandra,
Sarkozy, Anna, de ZorziAndrea Dallapiccola Bruno, Marino Bruno Congenital Heart
Defects in Patients With Oculo–Auriculo–Vertebral Spectrum (Goldenhar Syndrome)
American Journal of Medical Genetics Part A 146A:1815–1819 (2008)
2. Gorlin R.J, Jue K.L., Jacobson U., Goldschmidt E., Oculoauriculovertebral
dysplasia, J. Pediatr. 63 (1963) 991–999.
3. Greenberg F., Herman G.E., Stahl S., Gruber H. Chromosome abnormalities
associated with facioauriculo-vertebral spectrum, Am. J. Med. Genet. 4A (1988) 170.
4. Josifova, D. J.; Patton, M. A.; Marks, K. : Oculoauriculovertebral spectrum
phenotype caused by an unbalanced t (5;8) (p15.31;p23.1) rearrangement. Clin.
Dysmorph. 13: 151-153, 2004.
5. Kelberman D., Tyson J., Chandler D.C., McInerney A.M., . Slee J, Albert D.,
Aymat A., Botma M., Calvert M., Goldblatt J., Haan E.A., Laing N.G., Lim J., Malcolm
S., Singer S.L., Winter R.M., Bitner-Glindzicz M., Hemifacial microsomia: progress in
understanding the genetic basis of a complex malformationsyndrome, Hum. Genet.
109 (2001) 638–645.
6. Kirke D.K, Goldenhar’s syndrome: Two cases of oculo-auriculo-vertebral
dysplasia occuring in full-blood Australian aboriginal sisters, Australas. Paediatr. J. 6
(1970) 213–214.
7. Kobrynski, L.; Chitayat, D.; Zahed, L.; McGregor, D.; Rochon, L.; Brownstein, S.;
Vekemans, M.; Albert, D. L. : Trisomy 22 and facioauriculovertebral (Goldenhar)
sequence. Am. J. Med. Genet. 46: 68-71, 1993.
8. Leonardo Lima Verona, Nicholas Godoy Canazza Damian, Lucimara P. Pavarina,
2Cristina H. F. Ferreira, Débora Gusmão Melo Monozygotic twins discordant for
Goldenhar syndrome Jornal de Pediatria - Vol. 82, No.1, 2006
9. Regenbogen, L.; Godel, V.; Goya, V.; Goodman, R. M. : Further evidence for an
autosomal dominant form of oculoauriculovertebral dysplasia. Clin. Genet. 21:
161-167, 1982.
10. Ryan, C. A.; Finer, N. N.; Ives, E. : Discordance of signs in monozygotic twins
concordant for the Goldenhar anomaly. Am. J. Med. Genet. 29: 755-761, 1988.
11. Siulan Vendramini, Antonio Richieri-Costa and Maria Leine Guion-Almeida
Oculoauriculovertebral spectrum with radial defects: a new syndrome or an
extension of the oculoauriculovertebral spectrum? Report offourteen Brazilian cases
and review of the literature European Journal of Human Genetics (2007) 15,
411–421
12. Vendramini-Pittoli S, Kokitsu-Nakata NM. Oculoauriculovertebral spectrum:
report of nine familial cases with evidence of autosomal dominant inheritance and
review of the literature. Clinical Dysmorphology: April 2009 - Volume 18 - Issue 2 pp 67-77
13. Wang R., Martinez-Frias M.L., Graham J.M., Infants of diabetic mothers are at
increased risk for the oculo-auriculo-vertebral sequence: a case-based and
case-control approach, J. Pediatr. 141 (2002) 611–617.
Home page
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
◀ Indietro pagina 13 Avanti ►
Scarica l'articolo: "Spettro oculo-auricolo-vertebrale: quattro casi clinici a confronto" - 13.pdf
Sommario completo per navigare nelle 20 pagine
Direttore scientifico
Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009
Carmelo Salpietro - Direttore responsabile
Giuseppe Micali - Segreteria redazione
Basilia Piraino - Piera Vicchio
Direzione-Redazione: UOC Genetica e Immunologia Pediatrica - AOU Policlicnico Messina
