La versione a bassa risoluzione della
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Prefazione degli Autori È con grande piacere che presentiamo la 12a edizione del Vander’s – Human Physiology. La copertina di questa edizione (N.d.T. qui si fa riferimento al volume americano) riflette uno dei temi principali del volume: omeostasi, esercizio, fisiopatologia e meccanismi molecolari e cellulari delle funzioni dell’organismo umano. La ricerca in queste aree continua a un ritmo veloce, e noi abbiamo cercato, nella revisione del testo, di riportare questa tendenza. A questo scopo, abbiamo aggiunto nuovo materiale per la comprensione e il trattamento di molte malattie, con particolare attenzione ai recenti sviluppi in campo molecolare applicati alla fisiologia umana. Abbiamo altresì approfondito quegli aspetti pedagogici che già erano stati introdotti nella precedente edizione, come le “Domande di fisiologia” e i casi clinici del Capitolo 19. Queste due caratteristiche del testo si sono dimostrate indubbiamente un ottimo ausilio all’apprendimento per gli studenti e il messaggio che ne è stato ricavato è che non potevamo che migliorarle. Abbiamo dunque arricchito il testo di nuove Domande di fisiologia pressoché raddoppiandone il numero, non escludendo i capitoli introduttivi per consentire agli studenti di valutare la loro comprensione dei principi chimici e biochimici introdotti agli inizi del testo. I lettori di questo volume potranno anche beneficiare di un’ampia sezione di esercizi di fisiologia, una risorsa alquanto utile per tutti coloro che sono interessati ai risvolti clinici della fisiologia. Il Capitolo 19, “Fisiologia medica: integrazione mediante casi clinici” è risultato di grande interesse sia per i docenti sia per gli studenti. Abbiamo così deciso di aggiungere un ulteriore caso clinico a questo capitolo, che tratta di uno studente di un college a cui viene diagnosticato un tumore al cervello. Il caso è di grande interesse per i numerosi segni e sintomi neurologici considerati e in quanto introduce dettagliatamente all’utilità della risonanza magnetica. In un altro caso del Capitolo 19, gli studenti sono chiamati a “Riflettere ed esaminare” il materiale per ogni singolo caso, così da fornire loro un sistema “step-by-step” di apprendimento interattivo. Questo capitolo è stato apprezzato a tal punto che sono stati riorganizzati gli altri 18 in modo da includere, alla fine di ognuno di questi, un breve caso clinico correlato agli argomenti trattati. Attraverso questo percorso gli studenti, fin dal primo capitolo, imparano ad applicare le nozioni apprese alla vita reale. I casi trattati diventano progressivamente più complessi, di pari passo con il progredire delle conoscenze dello studente che si impadronisce via via dei principi della fisiologia. Saremo molto lieti di ricevere indicazioni da parte sia dei docenti sia degli studenti che useranno questo volume in diversi Paesi, e siamo loro grati dei suggerimenti circa i contenuti che vorranno darci. Siamo grati altresì agli autori delle precedenti edizioni, Arthur Vander, Dorothy Luciano, e James Sherman, nonché allo staff della McGrawHill Higher Education per il supporto e la professionalità. Infine, nessun libro di testo come questo potrebbe essere scritto senza tener conto della revisione critica di molti colleghi, e siamo grati a costoro che hanno sacrificato tempo e impegni per leggere in tutto o in parte uno o più capitoli, fornendoci le loro intuizioni e proposte di miglioramento. Presentazione dell’edizione italiana Per un trattato scientifico arrivare nella versione originale anglosassone alla dodicesima edizione, come è il caso del Vander’s – Human Physiology, è prova evidente di validità scientifica ed efficacia didattica. Questo stesso fatto è anche ragione valida per pensare, come ha fatto la Casa Editrice Ambrosiana, di proporne ora l’edizione italiana pur in un panorama editoriale ricco di testi di varia mole e di varia impostazione didattica per lo studio della Fisiologia da parte degli studenti di discipline biomediche. Quest’opera si distingue infatti per la felice coesistenza di due caratteristiche raramente presenti entrambe in un unico trattato: la sintesi (sempre molto apprezzata dagli studenti) e la completezza (sempre irrinunciabile per i docenti). L’obiettivo del testo è ambizioso. Si vuole infatti che lo studente raggiunga una comprensione integrata della Fisiologia umana, fornendo anche cenni di fisiopatologia, fondati su nozioni di base ben esplicate. L’approccio adottato è graduale, ma integrato. Nei primi tre capitoli, infatti, si presenta una panoramica esaustiva delle basi molecolari della funzionalità cellulare, già comunque coerente con la finalità del testo. Tutti gli argomenti trattati sono inoltre estremamente aggiornati e vengono presentati allo stato dell’arte delle attuali conoscenze della letteratura scientifica. Per facilitare la comprensione e poiché gli argomenti trattati nei singoli capitoli sono molto ampi, ogni capitolo viene suddiviso in sezioni che affrontano ciascuna un aspetto dell’argomento generale. Al termine di ogni sezione è presente un riassunto dei concetti principali appena spiegati in modo che lo studente possa verificare la propria preparazione passo passo. Particolarmente ricco ed assolutamente aggiornato è l’apparato iconografico che viene a facilitare notevolmente l’apprendimento di una materia certamente non intuitiva. Inoltre, sempre per assistere lo studente nel suo percorso e, soprattutto per far sì che, in maniera autonoma, comprenda cosa ci si aspetti dalla sua preparazione, sono state inserite varie tipologie di quesiti. Dopo ogni sezione sono presenti le “Domande di ripasso” sugli argomenti appena affrontati, mentre al termine di ogni capitolo si trovano i “Test di autovalutazione”, entrambi supporti di- dattici che richiamano uno stile di apprendimento anglosassone sempre più in uso anche nelle nostre università italiane. Infine, le “Domande di fisiologia” pongono problemi più strutturati, dove la risposta non sempre risulta immediata e viene richiesta comprensione degli argomenti affrontati nel capitolo e una capacità di integrazione degli stessi. Al termine di ogni capitolo viene presentato un Caso clinico che illustra chiaramente un preciso aspetto dell’argomento affrontato. I Casi clinici riportano di nuovo lo studente ad un approccio di stampo anglosassone, basato sulla comprensione del caso (problem-based learning), che, accanto al più tradizionale stile europeo, basato su un approccio più didattico, dovrebbe aiutarlo ad impostare una conoscenza della Fisiologia applicata e della fisiopatologia. La finalità di questo metodo è quella di enfatizzare l’importanza di una buona conoscenza dei meccanismi fisiologici di base per la comprensione di quelli fisiopatologici. Infine, poiché molti studenti che utilizzeranno questo testo potrebbero avere, a questo punto del loro percorso didattico, poca familiarità con il linguaggio della fisiologia, a fine volume è stato inserito un Glossario che raccoglie i termini che vengono ritenuti importanti e dei quali viene fornita una succinta definizione per permettere allo studente di richiamarne subito il significato. Certamente attraverso l’approccio adottato dal testo ci si augura che lo studente sia stimolato a conoscere in maniera più approfondita i sistemi e le patologie dell’organismo umano. La traduzione italiana dei vari capitoli è stata effettuata da studiosi specialisti dello specifico settore e con ampia esperienza didattica. Questo ha consentito di ottenere un testo assolutamente “fedele” all’originale americano (come è doveroso), ma con uno stile linguistico/espositivo in linea con i migliori standard della didattica universitaria nazionale (come è auspicabile). Auguriamo pertanto a questa prima edizione italiana del Vander, lo stesso successo di cui il volume meritatamente gode nei Paesi anglosassoni. Luca Imeri Vittorio Ricci Ilaria Rivolta Tour guidato attraverso un capitolo CAPITOLO 9 Muscolo Ogni capitolo si apre con uno schema che offre al lettore una visione panoramica di ciò che è contenuto nel capitolo stesso. Microfotografia colorata artificialmente al microscopio elettronico a scansione (SEM) di fibre muscolari sottoposte a freeze-fracture. SEZIONE A SEZIONE B Muscolo scheletrico Muscolo liscio e cardiaco 9A.1 Struttura 9B.1 Struttura del muscolo liscio 9A.2 Meccanismi molecolari della contrazione muscolare scheletrica 9B.2 La contrazione della muscolatura liscia e il suo controllo Meccanismo di scorrimento dei filamenti Ruolo di troponina, tropomiosina e Ca2+ nella contrazione Accoppiamento eccitazionecontrazione Eccitazione della membrana: la giunzione neuromuscolare 9A.3 Meccanica della contrazione di singole fibre Contrazioni muscolari Relazione carico-velocità Relazione frequenza-tensione Relazione lunghezza-tensione 9A.4 Metabolismo energetico del muscolo scheletrico Affaticamento muscolare Attivazione dei ponti trasversi Fonti di Ca2+ citosolico Attivazione della membrana Tipi di muscolo liscio 9B.3 Muscolo cardiaco Struttura cellulare del muscolo cardiaco Accoppiamento eccitazionecontrazione nel muscolo cardiaco Caso clinico L a capacità di utilizzare energia chimica per produrre forza e movimento è presente in Tabelle di sintesi misura limitata nella maggioranza delle cellule, ma nelle cellule muscolari è prevalente. I muscoli generano la forza e i movimenti necessari a regolare l’ambiente interno e provocano anche movimenti del corpo in relazione all’ambiente esterno. Negli esseri umani, anche la capacità di comunicare mediante il linguaggio, la scrittura o l’espressione artistica dipende da contrazioni muscolari. In effetti, è solo grazie al controllo dell’attività muscolare che la mente umana si esprime. È possibile identificare tre tipi di 9A.5 Tipi di fibre muscolari scheletriche tessuto muscolare, sulla base della 9A.6 Contrazione muscolare macroscopica struttura, delle proprietà contrattili e Controllo della tensione muscolare Controllo della velocità di accorciamento Adattamento muscolare all’esercizio Azione di leva di muscoli e ossa 9A.7 Patologie del muscolo scheletrico Crampi muscolari Tetania ipocalcemica Distrofia muscolare Miastenia gravis Vengo usate tabelle riassuntive che riportano una grande quantità di informazioni contenute nelle diverse sezioni del testo o che ricapitolano più piccole unità informative. Le tabelle integrano le figure di accompagnamento per fornire un rapido mezzo di revisione del materiale più importante contenuto nel capitolo. dei meccanismi di controllo: muscolo scheletrico, liscio e cardiaco. La a Tabella 9-3 Caratteristiche dei tre tipi di fibre muscolari scheletriche maggior parte dei muscoli scheletrici, come indicato dal nome, è connessa Fibre ossidative lente (tipo I) Fibre glicolitiche ossidative rapide (tipo IIa) Fibre glicolitiche rapide (tipo IIb)* Fosforilazione ossidativa Fosforilazione ossidativa Glicolisi Molti Molti Pochi Molti Molti Pochi Contenuto di mioglobina Alto (muscolo rosso) Alto (muscolo rosso) Basso (muscolo bianco) Attività enzimatica glicolitica Bassa Intermedia Alta Contenuto di glicogeno Basso Intermedio Alta Velocità di affaticamento Lenta Intermedia Rapida Attività miosina-ATPasica Bassa Alta Alta Velocità di contrazione Lenta Rapida Rapida Diametro delle fibre Piccolo Intermedio Grande Dimensioni dell’unità motoria Piccole Intermedie ISBN 978-8808-18510-5 Grandi Dimensioni della fibra nervosa proveniente dal motoneurone Piccole all’osso e la loro contrazione è responsabile del sostegno e dei movimenti dello scheletro. La Fonte primaria di produzione di ATP contrazione della muscolatura scheletrica è avviata da impulsi Mitocondri neuronali ed è generalmente sotto controllo volontario. Capillari Lamine di muscolatura liscia circondano vari organi cavi e 286 Capitolo 9 Intermedie Grandi CAPITOLO 9 Caso clinico *Le fibre di tipo IIb sono talvolta definite di tipo IIx nella letteratura riguardante la fisiologia del muscolo umano. “Dovrebbero essere inclusi ulteriori casi. L’approccio migliore potrebbe essere quello di inserire uno di questi casi alla fine di ogni capitolo, correlato ai suoi contenuti.” Jesus A. F. Tresguerres, Medical School, University Complutense, Madrid, Spagna “Io faccio uso di numerosi casi clinici nei miei corsi di fisiologia. Agli studenti piace molto la possibilità di utilizzare le informazioni che essi hanno appreso per risolvere problemi clinici.” Ruth Clark, Washington University School of Medicine, Program in Physical Therapy “Io credo certamente che debbano essere aggiunti ulteriori casi clinici.” Elizabeth S. Tomlin, University of North Carolina at Greensboro Un ragazzo di 17 anni si trova sul tavolo operatorio in attesa di essere sottoposto a un intervento per ridurre una frattura mandibolare. Oltre a venirgli somministrata lidocaina, un anestetico locale che blocca i canali per il Na+ voltaggio-dipendenti e quindi la propagazione del potenziale d’azione, gli viene fatto respirare il sevofluorano, un anestetico generale inalatorio che induce incoscienza. Un’ora prima dell’inizio dell’intervento, l’anestesista nota improvvisamente che il volto del paziente è congestionato e che sulla fronte si stanno formando gocce di sudore. Al monitor la frequenza cardiaca risulta quasi raddoppiata rispetto a come era all’inizio della procedura e c’è un aumento significativo dei livelli di anidride carbonica nell’aria espirata. Il chirurgo maxillo-facciale riferisce che i muscoli della mandibola si sono irrigiditi. Il paziente mostra tutti i segni di una condizione rara ma mortale, chiamata ipertermia maligna, ed è necessario un rapido intervento per salvargli la vita. La maggior parte dei pazienti che soffrono di ipertermia maligna eredita una mutazione autosomica dominante di un gene posizionato sul cromosoma 19. Questo gene codifica per i canali ionici implicati nel rilascio di ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico nel muscolo scheletrico – i recettori della rianodina. Sebbene i canali funzionino normalmente nella maggior parte delle situazioni, la loro funzione è alterata quando vengono esposti ad alcuni tipi di anestetici per via inalatoria o a farmaci che depolarizzano e bloccano le giunzioni del muscolo scheletrico (come la succinilcolina). In alcuni casi, il malfunzionamento non avviene durante la prima esposizione agli agenti stimolanti, ma solo alle volte successive. Il meccanismo dell’ipertermia maligna comporta un’eccessiva apertura del canale recettore della rianodina, con massivo rilascio di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico nel citoplasma delle cellule muscolari scheletriche. L’entità del rilascio di Ca2+ è così grande che le pompe Ca2+ -ATPasi del reticolo sarcoplasmatico non sono in grado di lavorare in modo sufficientemente rapido per sequestrarlo nuovamente. Il Ca2+ in eccesso determina una costante attivazione di cicli nei ponti trasversi e della contrazione muscolare, inoltre stimola le proteasi attivate dal Ca2+ che degradano le proteine muscolari. Il metabolismo dell’ATP all’interno delle cellule muscolari aumenta enormemente durante un episodio, con molteplici conseguenze, alcune delle quali verranno descritte nel dettaglio nei punti seguenti: 1.i livelli di ATP vengono depleti, di conseguenza i ponti trasversi entrano in uno stato di rigor a cui segue rigidità muscolare; 2. le cellule muscolari devono ricorrere al metabolismo anaerobico per produrre ATP poiché l’ossigeno non può essere rilasciato ai muscoli in modo sufficientemente rapido per mantenere la produzione aerobica, quindi il paziente sviluppa acidosi lattica (sangue acidificato per l’accumulo di acido lattico); 3. la produzione di CO2 aumenta, generando acido carbonico che contribuisce all’acidosi (vedi Capitolo 13); 4. 5. 6. i muscoli generano una tremenda quantità di calore come conseguenza della scissione e produzione di ATP, inducendo l’ipertermia caratteristica di questa situazione; lo sforzo per mantenere l’omeostasi della temperatura corporea, pH, livelli di ossigeno e ossido di carbonio induce un aumento della frequenza cardiaca per sostenere l’aumento della velocità della circolazione sanguigna (vedi Capitolo 12); l’arrossamento cutaneo e la sudorazione avvengono per aiutare a dissipare il calore in eccesso (vedi Capitolo 16). L’anestesista ferma immediatamente la procedura e sostituisce il sevofluorano con ossigeno al 100% nel tubo collegato alle vie aeree del ragazzo. Fornire un’elevata concentrazione di ossigeno inspiratorio aumenta l’ossigenazione ematica per aiutare i muscoli a ripristinare la produzione di ATP per via aerobica. Il paziente viene quindi iperventilato per favorire l’eliminazione dall’organismo della CO2 in eccesso e gli vengono posizionate delle borse di ghiaccio sul corpo per impedire un ulteriore aumento della temperatura. Gli vengono inoltre praticate diverse iniezioni di dandrolene, fino a quando la sua condizione non inizia a migliorare. Il dandrolene, un farmaco in origine sviluppato per essere un rilassante muscolare, blocca il flusso di Ca2+ attraverso il recettore della rianodina. Da quando è stato introdotto per il trattamento dell’ipertermia maligna, la mortalità si è ridotta da oltre il 70% a circa il 5%. Il ragazzo è stato trasferito nel reparto di terapia intensiva e i suoi parametri valutati attentamente. Gli esami di laboratorio hanno mostrato livelli ematici elevati di H+, K+, Ca2+, creatina chinasi e mioglobina, tutti rilasciati nel corso della rapida degradazione del tessuto muscolare (rabdomiolisi). Tra i pericoli cui vanno incontro questi pazienti ci sono alterazioni delle cellule cardiache e di altre cellule eccitabili, a causa dei valori anomali di pH e degli elettroliti, e insufficienza renale, causata da un eccessivo carico di prodotti di scarto rilasciati dalle cellule muscolari danneggiate. Nei giorni successivi, la condizione del ragazzo è migliorata e i valori ematici sono tornati normali. Dal momento che il riconoscimento e i provvedimenti da parte dello staff medico sono stati rapidi, il paziente ha sofferto solo di dolori muscolari per poche settimane successive ma non ha subito danni permanenti agli organi vitali. L’ipertermia maligna ha un’incidenza relativamente bassa, circa uno su 15 000 bambini e uno su 50 000 adulti. Tuttavia, a causa della sua natura potenzialmente letale, è diventata una pratica di routine valutare il possibile rischio del paziente di sviluppare questa malattia. La diagnosi definitiva di ipertermia maligna può essere posta solo facendo una biopsia muscolare e determinando la risposta agli anestetici ma, questo esame è invasivo e disponibile solo in pochi laboratori, quindi di solito non viene eseguito. Il rischio viene più frequentemente dedotto attraverso un’anamnesi dettagliata che verifichi se il paziente o un suo parente abbiano Casi clinici Gli autori hanno tratto dal loro insegnamento e dalle loro ricerche dei casi clinici, per ogni capitolo, che permettono agli studenti di applicare alla vita reale quanto appreso. “Le domande di fisiologia sono fantastiche.” Jean-Pierre Dujardin, The Ohio State University Domande di fisiologia “Questa caratteristica è assai utile, in quanto lo studente ha l’opportunità di testare la sua comprensione del materiale, applicandolo a un problema.” Elizabeth S. Tomlin, University of North Carolina at Greensboro Nel testo si può trovare un elevato numero di “Domande di ragionamento e calcolo”, basate su diverse figure tratte da ogni capitolo. Esse sono state concepite per aiutare gli studenti nell’apprendimento dei concetti o dei processi descritti. Queste domande portano lo studente ad analizzare i contenuti di una figura e, occasionalmente, a richiamare informazioni dai capitoli precedenti. Molte delle domande richiedono anche competenze quantitative. “Certamente queste esperienze tratte dalla vita reale sono eccellenti per gli studenti, che avranno a che fare con queste applicazioni di fisiologia.” David S. Mallory, Marshall University Figura 9-8 Rappresentazione chimica 1 Il ponte trasverso si lega all’actina La [Ca2+] aumenta Filamento sottile (actina, A) Muscolo a riposo ADP Pi ADP Pi Ponte crociato energizzato Linea Z [A M ADP Pi] ADP + Pi domanda di fisiologia La risposta è in fondo al capitolo. 2 4 L’idrolisi dell’ATP energizza il ponte trasverso df In determinate condizioni sperimentali, è possibile estrarre la proteina troponina da una fibra muscolare scheletrica. Come sarebbe il ciclo dei ponti trasversi in una fibra muscolare scheletrica in assenza di troponina? Filamento spesso (miosina, M) Linea M [A + M ADP Pi] (tra parentesi) e meccanica delle quattro fasi di un ciclo dei ponti trasversi. Questi rimangono in stato di riposo (box rosa a sinistra) quando il Ca2+ rimane basso. Nello stato di rigor mortis (box rosa a destra) i ponti trasversi restano rigidamente legati, quando l’ATP è assente. Il ponte trasverso si muove ATP [A M] [A + M ATP] ATP [A M] 3 L’ATP si lega alla miosina, causando il distacco del ponte trasverso Reticolo sarcoplasmatico Rigor mortis Assenza di ATP (dopo la morte) Miofibrille Citosol Membrana plasmatica Tubuli trasversi Apertura del tubulo trasverso al liquido extracellulare Cisterne laterali Mitocondrio Figura 9-11 Tubuli trasversi e reticolo sarcoplasmatico in una singola fibra muscolare scheletrica. Figure artistiche descrittive Prospettive realistiche tridimensionali sono proprie di molte figure ai fini di una maggiore chiarezza e comprensione dei concetti presentati. Tour guidato attraverso un capitolo Muscolo liscio Muscolo scheletrico Ca2+ citosolico Ca2+ citosolico Diagrammi di flusso Il Ca2+ si lega alla calmodulina nel citosol Un aspetto distintivo di questo libro è l’ampio utilizzo di diagrammi di flusso, caratteristica mantenuta in questa edizione. Essi sono stati aggiornati per aiutare nell’apprendimento. Il Ca2+ si lega alla troponina sui filamenti sottili Il complesso Ca2+-calmodulina si lega alla chinasi della catena leggera della miosina Guida ai diagrammi di flusso Il cambiamento di conformazione della troponina sposta la tropomiosina dalla posizione di blocco La chinasi della catena leggera della miosina usa l’ATP per fosforilare i ponti trasversi della miosina • • • I riquadri iniziali dei diagrammi di flusso sono colorati in verde. Gli altri riquadri sono sempre codificati tramite specifici colori. Le strutture sono sempre mostrate in un aspetto tridimensionale. I ponti trasversi di miosina si legano all’actina I ponti trasversi fosforilati si legano ai filamenti di actina (a) Striature Il ciclo dei ponti trasversi produce tensione e accorciamento Il ciclo dei ponti trasversi produce tensione e accorciamento Nucleo Figura 9-35 Vie che portano dall’aumento della concentrazione citosolica di Ca2+ all’avvio del ciclo dei ponti trasversi nelle fibre muscolari lische e scheletriche. Dischi intercalari Prospettive multilivello (b) Le illustrazioni raffigurano strutture complesse o combinano aspetti micro– e macroscopici per aiutare gli studenti a trovare le relazioni tra i dettagli del disegno. Dischi intercalari Mitocondrio Nucleo Cellula muscolare cardiaca Gap junction Sarcolemma 1 Il potenziale d’azione muscolare si propaga nei tubuli T Desmosoma Membrana plasmatica muscolare Tubulo trasverso Recettore DHP +++ +++ Recettore della rianodina Cisterna terminale Ca2+ +++ +++ Figura 9-39 Muscolo cardiaco. (a) Microfotografia ottica. (b) Cellule muscolari cardiache e dischi intercalari. Reticolo sarcoplasmatico Ca2+ Ca2+ ATP 2 ADP Ca2+ liberato dalla cisterna terminale Il legame del Ca2+ con la troponina annulla l’azione bloccante della tropomiosina 3 Filamento sottile 5 Il Ca2+ viene captato Ca2+ 6 L’uso del colore nelle illustrazioni La rimozione del Ca2+ dalla troponina ripristina l’azione bloccante della tropomiosina L’uso dei colori è studiato per facilitare l’apprendimento. Per esempio, sono stati usati colori specifici per il liquido intracellulare ed extracellulare, le fibre muscolari e le molecole di trasporto. Troponina Tropomiosina 4 I ponti crociati si legano e generano forza ATP Filamento spesso Figura 9-12 Rilascio e ricaptazione di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico durante la contrazione e il rilassamento di una fibra muscolare scheletrica. 276 Capitolo 9 ISBN 978-8808-18510-5 bre soggette a deformazione strutturale ripetuta durante la contrazione sono suscettibili a rottura della membrana e a morte cellulare. Pertanto, la malattia progredisce con l’età e con l’uso dei muscoli. I sintomi di debolezza nei muscoli del cingolo pelvico e del tronco diventano evidenti fra i 2 e i 6 anni d’età, e la maggior parte degli individui affetti non sopravvive oltre i 20 anni (Figura 931b). Si stanno facendo tentativi preliminari di trattamento della malattia inserendo il gene normale nelle cellule muscolari distrofiche. Fine di Sezione Miastenia gravis La miastenia gravis rappresenta un gruppo di patologie neuromuscolari caratterizzate da affaticamento muscolare e debolezza che peggiora progressivamente con l’uso del muscolo. Colpisce un americano su 7500, più spesso di sesso femminile. La causa più comune è la distruzione delle proteine recettoriali nicotiniche per l’ACh della placca motrice, mediata da anticorpi del proprio sistema immunitario (vedi Capitolo 18 per una descrizione delle malattie autoimmuni). Il rilascio di ACh dalle terminazioni assonali è normale, ma l’entità del potenziale della placca motrice è marcatamente inferiore per la ridotta disponibilità di recettori. Anche nel muscolo normale, la quantità di ACh liberata con ogni potenziale d’azione diminuisce con l’attività ripetitiva e, quindi, cala l’ampiezza del potenziale di placca (EPP). Nel muscolo normale, tuttavia, l’EPP rimane ben sopra la soglia necessaria per avviare un potenziale d’azione muscolare. Al contrario, in un paziente affetto da miastenia gravis, dopo alcuni impulsi nervosi motori l’ampiezza dell’EPP scende sotto la soglia. Attualmente si stanno usando diversi approcci terapeutici. Uno di questi è la somministrazione di inibitori dell’acetilcolinesterasi (per esempio, neostigmina), che può compensare in parte la riduzione dei recettori disponibili per l’ACh prolungando il tempo di permanenza dell’acetilcolina nella sinapsi. Altre terapie sono volte ad attenuare la risposta immune. Il trattamento con glucocorticoidi è un metodo per sopprimere la funzione immunitaria (Capitolo 11). La rimozione del timo (timectomia) riduce la produzione di anticorpi e contrasta i sintomi nel 50% circa dei pazienti. La plasmaferesi è un trattamento che comporta la sostituzione della frazione ematica liquida (plasma) che contiene gli anticorpi nocivi. La combinazione di queste terapie ha notevolmente ridotto la mortalità dovuta a miastenia gravis. Alla fine di ogni sezione del volume si trovano il sommario e le domande di ripasso. ■ SEZIONE A SOMMARIO I. Esistono tre tipi di muscolo: scheletrico, liscio e cardiaco. Il muscolo scheletrico è connesso alle ossa e muove e sostiene lo scheletro. La muscolatura liscia circonda organi cavi e condotti. La muscolatura cardiaca costituisce il miocardio. 288 Capitolo 9 Struttura ISBN 978-8808-18510-5 I. I muscoli scheletrici, composti da fibre (cellule) muscolari cilindriche, sono collegati alle ossa da tendini situati a ciascuna estremità del muscolo. II. Le fibre muscolari scheletriche presentano un pattern striato ripetitivo di bande chiare e scure a causa della disposizione dei filamenti spessi e sottili all’interno delle miofibrille. III. I filamenti sottili contenenti actina sono ancorati alle linee Z a ciascuna estremità di un sarcomero. Le loro estremità Test di autovalutazione Risposte nell’Appendice A. b. L’ADP viene rapidamente riconvertito in ATP a opera 1. Quale delle seguenti affermazioni riguardo la struttura mudella creatina fosfato. scolare scheletrica è falsa? c. Il glucosio viene metabolizzato nella glicolisi, producendo grandi quantità di ATP. a. Una miofibrilla è composta da fibre muscolari multiple. b. La maggior parte dei muscoli scheletrici si connette alle d. I mitocondri iniziano immediatamente la fosforilazione ossa grazie a tendini di tessuto connettivo. ossidativa. c. Ogni porzione terminale di un filamento sottile è cire. Gli acidi grassi vengono rapidamente convertiti in ATP condata da sei filamenti sottili. grazie alla glicolisi ossidativa. d. Un ponte trasverso è una porzione della molecola di 7. Quali delle seguenti affermazioni caratterizza correttamenmiosina. te un tipo di fibra muscolare scheletrica ossidativa rapida? e. I filamenti sottili contengono actina, tropomiosina e troa. Pochi mitocondri ed elevato contenuto di glicogeno. b. Bassa velocità di reazione della miosina-ATPasi e pochi ponina. 2. Quale delle seguenti affermazioni riguardo un sarcomero capillari circostanti. c. Bassa attività enzimatica glicolitica e velocità di contramuscolare scheletrico è corretta? a. Le linee M si trovano al centro della banda I. zione intermedia. b. La banda I è lo spazio tra una linea Z e la successiva. d. Elevato contenuto di mioglobina e attività enzimatica c. La zona H è la regione in cui i filamenti spessi e sottili glicolitica intermedia. si sovrappongono. e. Piccolo diametro delle fibre e rapida insorgenza di afd. Le linee Z si trovano al centro della banda A. faticamento. 8. Quale delle seguenti affermazioni riguardo la struttura del e. L’ampiezza della banda A è uguale alla lunghezza di un filamento sottile. muscolo liscio è falsa? 3. Cosa accade quando una fibra muscolare scheletrica va ina. Il filamento sottile non comprende la proteina regolacontro a contrazione isotonica concentrica? trice troponina. a. Le linee M restano alla stessa distanza. b. I filamenti spessi e sottili non sono organizzati in sarb. Le linee Z si avvicinano alla fine delle bande A. comeri. c. La bande A si accorciano. c. I filamenti sottili sono ancorati ai corpi densi al posto d. Le bande I si ampliano. delle linee Z. e. Le linee M si avvicinano alla fine delle bande A. d. Le cellule hanno un singolo nucleo. 4. Cosa accade durante l’accoppiamento eccitazione-contrae. Le singole unità dei muscoli lisci hanno gap junctions zione nelle fibre muscolari scheletriche? Muscolo 289 ISBN 978-8808-18510-5 che connettono le singole cellule. a. La Ca2+ -ATPasi pompa il Ca2+ all’interno del tubulo T. 9. Qual è il ruolo della miosina chinasi delle catene leggere nel muscolo liscio? b. I potenziali di azione si propagano lungo la membrana a. Legare gli ioni calcio per dare inizio all’accoppiamento del reticolo sarcoplasmatico. c. Il Ca2+ affluisce nel citoplasma attraverso i recettori per eccitazione-contrazione. b. Fosforilare i ponti trasversi e indurli quindi a legarsi ai la diidropiridina (DHP). d. I recettori DHP inducono l’apertura dei canali Ca2+ refilamenti sottili. Dieci mesi dopo, il bicipite è in grado di generare l’80% delRisposte nell’Appendice A. cettori per la rianodina della cisterna laterale. c. Scindere l’ATP per fornire energia per il power stroke del la sua forza originaria. Descrivi le variazioni avvenute nel 1. Quale delle seguenti ipotesi corrisponde allo stato della e. L’acetilcolina apre il canale recettore DHP. ciclo dei ponti trasversi. miosina (M) in condizione di riposo e in rigor mortis? (a) muscolo danneggiato permettendone il recupero. 5. Perché il periodo di latenza è più lungo durante una. cond. Defosforilare le catene leggere della miosina dei ponti 8. In laboratorio, se un muscolo scheletrico isolato viene poM ATP (b) M. ADP. Pi (c) A. M. ADP. Pi (d) A. M trazione isotonica piuttosto che durante una contrazione trasversi, inducendo il rilassamento del muscolo. 2. Se i tubuli trasversi del muscolo2+ scheletrico vengono scolsto in una soluzione che non contiene ioni calcio, si cone. Pompare Ca dal citoplasma nuovamente all’interno isometrica di una fibra muscolare scheletrica? legati dalla membrana plasmatica, i potenziali d’azione trarrà quando viene stimolato (a) direttamente depolariza. L’accoppiamento eccitazione-contrazione è più lento del reticolo sarcoplasmatico. saranno in grado di indurre una contrazione? Dai una zando la sua membrana, o (b) stimolandone il nervo? Cosa durante una contrazione isotonica. 10. Perché i muscoli lisci unitari differiscono da quelli multiuspiegazione. accadrebbe se lo stesso esperimento fosse ripetuto su un nitari? b. I potenziali d’azione si propagano più lentamente quan3. Quando un piccolo carico viene attaccato a un muscolo muscolo liscio? a. La velocità di contrazione dei muscoli unitari è lenta e do la fibra è accorciata, quindi è necessario più tempo 9. I seguenti esperimenti sono stati eseguiti su un muscolo lischeletrico successivamente stimolato in modo tetanico, il quella dei muscoli multiunitari è veloce. per attivare l’intera fibra. scio unitario nel tratto gastrointestinale. muscolo solleva il carico in una contrazione isotonica per c. In aggiunta al tempo per l’accoppiamento eccitazioneb. I muscoli unitari hanno i tubuli T mentre i multiunitari a. La stimolazione dei nervi parasimpatici del muscolo una certa distanza, ma poi si ferma accorciandosi ed entra contrazione, è necessario più tempo affinché un numeno. produceva una contrazione. in uno stato di contrazione isometrica. Con un carico più c. I muscoli unitari non sono innervati da nervi autonoro sufficiente di ponti trasversi si attacchino in modo b. L’applicazione di un farmaco che blocca i canali del Na+ pesante, la distanza percorsa prima di entrare in uno stato mici. che la tensione nella fibra muscolare sia maggiore rivoltaggio-dipendenti nella maggior parte della memdi contrazione isometrica è più breve. Spiega questi limiti d. I muscoli unitari si contraggono quando vengono stiraspetto al carico. brana plasmatica portava all’incapacità di contrarsi dodi accorciamento in termini di relazione lunghezza-tensiod. L’affaticamento insorge molto più rapidamente durante ti, mentre i multiunitari no. po la stimolazione dei nervi parasimpatici. ne del muscolo. le contrazioni isotoniche e, quando i muscoli sono affatie. I muscoli unitari non producono potenziali d’azione 4. Quali condizioni produrranno la tensione massima in una c. L’applicazione di un farmaco che lega i recettori muscacati, i ponti trasversi si muovono molto più lentamente. spontaneamente, mentre i multiunitari sì. fibra muscolare scheletrica? rinici (Capitolo 6), e quindi blocca l’azione dell’ACh in e. Il periodo di latenza è più lungo perché le contrazioni 11. Quale delle seguenti affermazioni descrive una somiglianquesti recettori, non impediva al muscolo di contrarsi 5. Un muscolo scheletrico può spesso mantenere un livello isotoniche avvengono solo nelle fibre muscolari lente za tra le cellule muscolari cardiache e lisce? quando veniva stimolato il nervo parasimpatico. moderato di tensione attiva per lunghi periodi di tempo, (tipo I). a. Un potenziale d’azione precede sempre la contrazione. In base a queste osservazioni, cosa si potrebbe concluanche se molte delle sue fibre si affaticano. 2+ Spiega perché. 6. Cosa previene un calo della concentrazione di ATP nelle b. La maggioranza del Ca che attiva la contrazione de6. Se il flusso sanguigno a un muscolo scheletrico fosse marcadere riguardo il meccanismo con cui la stimolazione di fibre muscolari durante i primi secondi di una contrazioriva dal liquido extracellulare. tamente ridotto, quali tipi di unità motrici andrebbero più un nervo parasimpatico induce una contrazione nel mune intensa? c. I potenziali di azione sono generati da potenziali pacerapidamente incontro a una grave riduzione della loro capascolo liscio? a. Poiché i ponti trasversi sono pre-energizzati, l’ATP non maker. cità di produrre ATP per la contrazione muscolare? Perché? 10. Alcuni tumori endocrini secernono un ormone che porta alè necessario finché diversi cicli di ponti trasversi non d. È presente un ampio sistema di tubuli T. 7. In seguito a un incidente automobilistico, il 50% delle fibre l’aumento delle concentrazioni di Ca2+ nel liquido extracellusono stati completati. e. Il rilascio di Ca2+ e la forza di contrazione sono graduali. muscolari del bicipite di un paziente vengono distrutte. lare. Questo come potrebbe influenzare il muscolo cardiaco? Domande di ragionamento e calcolo Capitolo 9 Risposte alle domande di fisiologia Figura 9-4 1 Si osservano solo i filamenti spessi 2 Si osservano solo i filamenti sottili 3 Filamenti spessi connessi tra loro da una rete proteica 4 Filamenti spessi connessi tra loro da una rete proteica Figura 9-5 La variazione nell’ampiezza delle bande I e della zona H sarebbe la stessa, ma i sarcomeri non scorrerebbero verso la linea Z fissata sul lato destro del diagramma. Si accorcerebbero uniformemente e tirerebbero entrambe le linee Z esterne verso quella centrale. Figura 9-8 Finché l’ATP è disponibile, i ponti trasversi continuerebbero il loro ciclo ininterrottamente indipendentemente dalla presenza di Ca2+. df Figura 9-10 La tensione necessita di un tempo superiore per ritornare ai livelli basali perché tutti i ponti trasversi che erano attaccati all’actina quando il Ca2+ era elevato richiedono tempo per completare il loro power stroke e staccarsi dall’actina. Figura 9-15 La corrente di Na+ predomina quando i canali ACh si aprono poiché possiede sia un grande gradiente di diffusione verso l’interno che, al potenziale di membrana di riposo della cellula muscolare, un grande gradiente elettrico verso l’interno. Sebbene il gradiente di diffusione per il K+ verso l’esterno sia grande, il gradiente elettrico si oppone alla sua uscita dalla cellula. Vedi Figura 6-12. Figura 9-16 Il peso nell’esperimento isotonico è approssimativamente 14 mg. Questo può essere stimato determinando il tempo in cui il carico isotonico inizia a muoversi sul grafico inferiore (circa 12 msec), quindi usando il grafico superiore per determinare la quantità di tensione generata dalla fibra in quell’istante. Figura 9-18 La generazione di picchi di potenza da parte delle fibre muscolari avviene per carichi intermedi, di solito circa un terzo del loro carico di massima tensione isometrica. Usando la scala arbitraria di 10 per la velocità massima e il carico in questo grafico, rispetto al punto mostrato in figura per il carico leggero sarebbe approssimativamente 0.5 x 0.75 = 3.75. Per il carico pesante sarebbe 1 x 7 = 7. Per il carico intermedio, la potenza approssimativa sarebbe 3 x 3 = 9. Figura 9-20 Le contrazioni tetaniche non fuse si avranno tra i 6.7 e i 28.6 stimoli al secondo. Affinché avvenga un tetano non fuso, l’intervallo tra gli stimoli deve essere minore di 150 msec e maggiore di 35 msec. (se l’intervallo fosse maggiore di 150 msec, le contrazioni non si sommerebbero, e se fosse minore di 35 msec, si otterrebbe un tetano fuso). Per calcolare le frequenze corrispondenti: 1 stimolo/150 msec x 1000msec/sec = 6.7 stimoli/sec 1 stimolo/35 msec x 1000 msec/sec = 28.6 stimoli/sec libere si sovrappongono parzialmente ai filamenti spessi, contenenti miosina, nella banda A al centro del sarcomero. Meccanismi molecolari della contrazione muscolare scheletrica I. Quando una fibra muscolare scheletrica si accorcia attivamente, i filamenti sottili sono spinti verso il centro del loro sarcomero dai movimenti dei ponti trasversi miosinici che si legano all’actina. a. Le due teste globulari di ciascun ponte trasverso contengono un sito di legame per l’actina e un sito enzimatico che scinde l’ATP. b. I quattro passaggi che si verificano durante ciascun ciclo dei ponti trasversi sono riassunti nella Figura 9-8. Durante una contrazione i ponti trasversi vanno incontro a cicli ripetuti, ciascuno dei quali produce solo un piccolo incremento del movimento. c. Le tre funzioni dell’ATP nella contrazione muscolare sono riassunti nella Tabella 9-1. II. In un muscolo a riposo, le molecole di tropomiosina che sono a contatto con le subunità di actina dei filamenti sottili bloccano la connessione dei ponti trasversi all’actina. III. La contrazione inizia in seguito a un aumento della concentrazione citosolica di Ca2+. Gli ioni calcio si legano alla troponina, provocando un cambiamento di forma che è trasmesso mediante la tropomiosina per scoprire i siti di legame sull’actina, permettendo ai ponti trasversi di legarsi ai filamenti sottili. a. L’aumento della concentrazione citosolica di Ca2+ è innescato da un potenziale d’azione della membrana plasmatica. Il potenziale d’azione è propagato all’interno della fibra lungo i tubuli trasversi fino al reticolo sarcoplasmatico, dove i recettori della diidropiridina avvertono il cambiamento di voltaggio e aprono i recettori della rianodina, rilasciando ioni calcio dal reticolo. b. Il rilassamento di una fibra muscolare, dopo la contrazione, è il risultato del trasporto attivo di ioni calcio dal citosol nuovamente nel reticolo sarcoplasmatico. IV. I rami dell’assone di un motoneurone formano giunzioni neuromuscolari con le fibre muscolari della sua unità motoria. Ciascuna fibra muscolare è innervata da un ramo proveniente da un solo motoneurone. a. L’acetilcolina rilasciata da un potenziale d’azione in un motoneurone si lega ai recettori presenti sulla placca motrice della membrana muscolare, aprendo canali ionici che permettono il passaggio di ioni sodio e potassio, che depolarizzano la membrana della placca. b. Un singolo potenziale d’azione in un motoneurone è sufficiente per produrre un potenziale d’azione in una fibra muscolare scheletrica. c. La Figura 9-15 riassume gli eventi a livello di giunzione neuromuscolare. V. La Tabella 9-2 riassume gli eventi che portano alla contrazione di una fibra muscolare scheletrica. Meccanica della contrazione di singole fibre I. Il termine contrazione si riferisce all’avvio del ciclo dei ponti trasversi. Il fatto che vi sia o no un cambiamento della lunghezza del muscolo dipende dalle forze esterne che agiscono sul muscolo. II. In seguito all’attivazione di una fibra muscolare possono verificarsi tre tipi di contrazione: (1) una contrazione isometrica in cui il muscolo genera tensione ma non cambia lunghezza, (2) una contrazione isotonica in cui il muscolo si accorcia (concentrica), spostando un carico, (3) una contrazione d’allungamento (eccentrica) in cui il carico esterno sul muscolo causa un allungamento durante il periodo di attività contrattile. III. L’aumento di frequenza dei potenziali d’azione in una fibra muscolare incrementa la risposta meccanica (tensione o accorciamento) fino al livello di tensione tetanica massimale. Fine di Capitolo Alla fine di ogni capitolo si trovano • • • Test di autovalutazione che sono stati concepiti per verificare la comprensione degli studenti dei concetti chiave. Domande di ragionamento e calcolo che vogliono portare lo studente ad andare oltre la memorizzazione degli elementi contenuti, per risolvere problemi e incoraggiare il pensiero sul significato più ampio di ciò che è stato appena letto. Risposte alle domande di fisiologia.
