INFORMATIVA
PER L’INDAGINE GENETICA DELLA
SINDROME DELL’X FRAGILE
D/1416/72-16
Ed. 1
Rev. 1
del 12/03/2012
ex M/1416/72-10
SOD Diagnostica Genetica
La Sindrome dell’ X Fragile o di Martin - Bell (FRAX, OMIM #300624) è la forma più frequente di
ritardo mentale ereditario, con una prevalenza stimata di 1:4000 maschi e 1:8000 femmine. La malattia è dovuta
nella maggior parte dei casi alla mutazione completa del gene FMR1 localizzato sul cromosoma X, in Xq27.3,
mentre in un numero molto limitato di casi, l’insorgenza della sindrome è associata a delezioni o mutazioni
puntiformi nella regione codificante del gene. La mutazione completa consiste nell’ espansione di una sequenza
ripetuta CGG localizzata nella porzione 5’ non trascritta del gene; l’espansione si associa generalmente ad una
ipermetilazione della regione e una conseguente regolazione negativa dell'espressione genica con mancanza di
proteina nelle sedi di interesse.
Nei soggetti non affetti la tripletta CGG e’ ripetuta un numero di volte variabile tra 5 e 49, nelle persone malate e’
invece ripetuta più di 200 volte.
I maschi con la mutazione completa presentano un quadro clinico complesso caratterizzato da ritardo
psicomotorio, difficoltà nell’apprendimento del linguaggio, disturbi comportamentali, tratti fisici caratteristici, nelle
femmine con mutazione completa, il quadro clinico e’ generalmente più variabile (da lieve a grave).
Alcune persone possiedono un numero di ripetizioni CGG intermedio all'interno del gene FMR1 (da 59 a 200
repeat) nella maggior parte dei casi senza alcun effetto fenotipico. Questa alterazione intermedia è detta
premutazione, gli individui che la possiedono sono portatori sani della Sindrome dell’X Fragile perché possono
trasmettere il tratto alterato alle generazioni successive.
Attualmente sono descritte due condizioni che possono associarsi allo stato di premutazione: la Sindrome da
tremore e atassia associata all’ X-Fragile (FXTAS), e la Menopausa Precoce associata all’ X-Fragile
(POF/POI).
La FXTAS (MIM#300623) è una patologia neurologica che insorge in età avanzata (oltre i 50 anni di età) nel 2030% dei maschi portatori di premutazione a livello del gene FMR1.
Nelle femmine portatrici della premutazione l'insorgenza di tale patologia è molto rara e finora sono stati riportati in
letteratura soltanto pochi casi, caratterizzati da una sintomatologia più lieve di quella descritta per i maschi.
Il quadro clinico include progressivo tremore intenzionale ed atassia associati ad un ampio spettro di altri problemi
neurologici e neuro degenerazione (morte delle cellule neuronali) in alcune aree del cervello.
La POF/POI (MIM#311360), è un disturbo che colpisce circa il 20% delle donne che presentano una premutazione
e circa l’1% delle donne della popolazione caucasica, ed e’ caratterizzato dalla perdita della funzione ovulatoria
prima del raggiungimento dei 40 anni.
La POF/POI può essere il risultato di rischi ambientali come operazioni chirurgiche, infezioni e chemioterapia ma
senza dubbio c’è una componente genetica trasmissibile che predispone alla menopausa prematura.
Nella definizione di classi associate al numero di triplette, rimane una zona di incerto significato per quanto
riguarda la stabilità durante la formazione dell'ovulo materno (come spiegato in seguito nelle modalità di
trasmissione) nella quale la comunità scientifica ha raggruppato gli alleli costituiti da un numero di ripetizioni della
tripletta nucleotidica che varia da 50 a 58, che hanno una possibile tendenza a diventare alleli premutati nelle
generazioni successive, tale zona viene identificata come gray zone.
La modalità di trasmissione della Sindrome dell’ X Fragile presenta alcune caratteristiche peculiari. Data
l'elevata frequenza della sindrome, si può sospettarne la presenza ogni qualvolta un soggetto presenti ritardo
Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi - sede legale: largo Brambilla, 3 - 50134 FIRENZE
SOD Diagnostica Genetica, padiglione 15 Piastra dei servizi, tel. 0557949363
www.aou-careggi.toscana.it
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psicomotorio e del linguaggio, in particolare se esistono più individui affetti nell'ambito familiare. Maschi e femmine
che portano la premutazione non mostrano alcun sintomo di tale sindrome.
I maschi portatori di premutazione trasmettono il tratto alterato a tutte le figlie femmine senza che avvengano
variazioni (a nessuno dei figli maschi verrà trasmessa la premutazione). Le figlie saranno quindi portatrici della
premutazione senza avere alcun sintomo ma con un rischio di avere figli malati, perché durante la formazione
dell'ovulo materno (meiosi) può avvenire l'espansione delle ripetizioni nel gene FMR1.
Il test genetico è in grado di individuare sia la premutazione che la mutazione completa permettendo
un'identificazione accurata dei soggetti affetti e dei portatori sani.
Tipologia del campione e suo trattamento
Per effettuare la diagnosi molecolare è sufficiente un prelievo di sangue periferico o di altri tessuti. La
consulenza genetica è parte integrante del test e deve essere sempre eseguita per valutare l’anamnesi e la storia
familiare del soggetto in esame.
La diagnosi molecolare della Sindrome dell’ X Fragile si basa sui seguenti metodi:
amplificazione del tratto di interesse mediante PCR (Polymerase Chain Reaction) e separazione
elettroforetica dei frammenti per la corretta identificazione del numero di triplette CGG
(n°CGG+/-3)
Southern Blotting per l’identificazione del pattern di metilazione
MLPA per l’identificazione di delezioni o duplicazioni
La tipologia di analisi molecolare eseguita può essere diversa rispetto a quello sopraindicato a seconda
dei dati emersi dalla consulenza genetica, durante la quale verranno specificati.
Per completamento dell’analisi può essere necessario eseguire l’esame sui genitori o su altri familiari.
In rarissimi casi è possibile dover ripetere il prelievo di sangue o di tessuto a causa di problemi tecnici, assenza o
scarsità di materiale (DNA), necessità di approfondimenti diagnostici.
L’analisi genetica in epoca prenatale e’ disponibile ma deve essere ritenuta necessaria dal medico genetista in
sede di consulenza.
L’esame viene effettuato su DNA estratto da villi coriali prelevati tramite villocentesi (il prelievo deve essere
eseguito dopo la XII settimana di gestazione per essere certi di poter studiare correttamente il pattern di
metilazione) o da DNA da amniociti prelevati tramite amniocentesi.
Nell’ambito delle malattie ereditarie, sia per analisi postnatali che prenatali, si eseguono studi familiari per
valutare la trasmissione della malattia; questo tipo di indagine oltre ad identificare i soggetti affetti, può evidenziare
casi di non paternità. I risultati di un test genetico possono riguardare oltre al soggetto che lo ha eseguito, anche
altri componenti del nucleo biologico, in quanto le anomalie genetiche possono essere ereditabili e/o trasmissibili,
molto spesso e’ quindi necessario eseguire una consulenza genetica post test.
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